Обсуждение

Проведенное одноцентровое ретроспективное исследование подтверждает данные, показывающие эффективность применения радиохирургии в самостоятельном варианте для лечения пациентов с МГМ [18].

Медиана выживаемости в целом по исследуемой группе составила 8,6 мес после РХ-лечения и превосходит медиану выживаемости пациентов с хорошим функциональным статусом, одиночным метастазом в головном мозге после проведения ОВГМ в самостоятельном варианте и приближается по величине к медиане выживаемости пациентов после современных хирургических методов лечения и ОВГМ при одиночных метастазах [15, 21].

Имеющиеся серии исследований показывают преимущество РХ-лечения в отношении продления выживаемости, если у пациента исходно хороший функциональный статус (ИК≥80). Проведенное исследование показывает более высокую медиану общей выживаемости у больных с хорошим функциональным статусом в сравнении с пациентами, имеющими ИК≤70.

Многие потенциальные прогностические факторы и прогностические системы общей выживаемости пациентов с МГМ были достаточно хорошо исследованы. Тем не менее в отношении факторов прогноза остаются спорные мнения, особенно в случае проведения различных методов лечения: операции, ОВГМ, радиохирургического или комбинированного лечения [10, 21-24].

Набор прогностических факторов значительно варьирует в различных исследованиях. Основные факторы прогноза лучшей выживаемости включают в себя возраст, хороший функциональный статус (ИК≥80), контроль первичного очага, отсутствие экстракраниальных метастазов. В противоположность этому количество и/или суммарный объем МГМ, возможно, имеют меньшее значение для общей выживаемости.

Результаты представленного исследования согласуются с данными об отсутствии влияния возраста на результаты РХ-лечения [25, 26]. Однако отдельные авторы нашли различие выживаемости между группами пациентов разного возраста [10, 27].

Кроме того, данные проведенного исследования не подтверждают лучшую общую выживаемость женщин после РХ-лечения, показанные в исследовании T. Serizawa и соавт. [18], полностью согласуются с данными F. Lagerwaard и соавт. [13] об отсутствии влияния пола на общую выживаемость [28]. Следует учесть, что пациентки с гиперэкспрессией c-erbb2 при РМЖ с МГМ имеют лучшую выживаемость и, следовательно, преобладание в исследовании пациенток с РМЖ может неоправданно привести к выводу о более длительной выживаемости пациентов в целом по группе.

Результаты проведенного исследования полностью согласуются с данными о лучшей выживаемости пациентов с ограниченным (≤3 очагов) метастатическим поражением головного мозга [21, 27]. Многие сообщения показывают, что множественное (≥3 очагов) метастатическое поражение, как правило, ассоциируется с более короткой общей выживаемостью [10, 29]. Вследствие этого большинство радиохирургических центров ограничивают показания к проведению радиохирургии у больных с наличием не более 4–5 МГМ с дальнейшим проведением ОВГМ. Однако применение ОВГМ в этой ситуации является весьма спорным, поскольку данные проведенного исследования показали лучшую выживаемость в случае применения повторной радиохирургии при развитии интракраниальных рецидивов.

Ретроспективный мультицентровой анализ, проведенный T. Serizawa и соавт. [18], показали, что медиана общей выживаемости больных с 3-4 и с 4-10 МГМ одинакова. Следует отметить, что в приведенных исследованиях доля пациентов с низким функциональным статусом (ИК≤70) и прогрессией системного заболевания была минимальна, что, вероятно, отражает влияние множественного метастатического поражения на общую выживаемость.

Аналогично, в исследовании B. Karlsson и соавт. [27] не обнаружили существенных различий в общей выживаемости после РХ-лечения между пациентами с 2, 3–4, 5–8 и более 8 МГМ. Многие исследователи подчеркивают, что контроль системного заболевания гораздо важнее для выживания пациента, чем количество МГМ.

В отношении морфологии первичной опухоли как прогностического фактора общей выживаемости существуют различные мнения [10, 24]. В представленном исследовании морфология МГМ является важным фактором прогноза общей выживаемости. Больные с МГМ радиочувствительных опухолей (РМЖ и НМРЛ) имеют лучшую выживаемость, чем пациенты с радиорезистентной морфологией МГМ (меланома, РП, КРР). В отдельных исследованиях не найдено влияния морфологии МГМ на выживаемость после исключения пациенток с РМЖ, поскольку эта категория имеет лучшую общую выживаемость. В представленном исследовании исключение из анализа пациенток с РМЖ сохраняет статистическое различие (р=0,0046) общей выживаемости у больных с различной морфологией МГМ - худшая медиана общей выживаемости (5,2 мес) при меланоме и лучшая медиана общей выживаемости (9,9 мес) при НМРЛ.

В отдельных работах показано, что суммарный объем МГМ, объем максимального очага и краевая доза могут коррелировать с общей выживаемостью и локальным контролем облученного очага [30]. По результатам проведенного исследования в однофакторном анализе суммарный объем МГМ менее 5 см³ ассоциирован с более длительной медианой выживаемости, однако этот факт не подтвержден данными многофакторного анализа (см. табл. 2).

Результаты проведенного регрессионного анализа (Cox) в настоящем исследовании подтверждают, что хороший функциональный статус (ИК≥80), ограниченное (≤3 очагов) метастатическое поражение головного мозга и радиочувствительная гистология первичного очага (НМРЛ, РМЖ) являются значимыми прогностическими факторами лучшей общей выживаемости пациентов с МГМ (см. табл. 2). В табл. 3 представлены результаты основных серий исследований РХ-лечения пациентов с МГМ.

Практически все исследования проведены у пациентов с ограниченным (≤3) метастатическим поражением головного мозга. В этой группе больных результаты радиохирургического лечения представленного исследования практически идентичны результатам, представленным H. Aoyama и соавт. [31] и T. Serizawa и соавт. [18].

Следует отметить относительно высокую частоту развития новых (дистантных) метастазов в представленном исследовании, особенно в сравнении с данными M. Yamamoto и соавт. [30]. Этот факт объясняется проспективным характером исследования, проведенного Yamamoto, и ограничением включения в исследование пациентов с низким функциональным статусом и прогрессирующим системным заболеванием, что, вероятно, снижает прогностическое значение числа МГМ в отношении общей выживаемости и развития дистантных метастазов. По своей структуре представленное исследование является ретроспективным и включает пациентов с низким функциональным статусом и распространенным экстракраниальным поражением. В этих условиях число МГМ является важным прогностическим фактором как общей выживаемости, так и развития дистантных метастазов в исследуемой популяции больных. Однако это положение требует проверки в дальнейших проспективных исследованиях.

Достаточна ли радиохирургия в самостоятельном варианте лечения?

В статье A. Muacevic и соавт. [9] приводятся результаты рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования, в котором оценивается эффективность РХ-лечения в самостоятельном варианте и эффективность операции в комбинации с ОВГМ для пациентов с одиночными резектабельными МГМ. Обе группы были идентичны по локальному контролю и общей выживаемости. Однако частота дистантного метастазирования оказалась значительно выше у больных в группе РХ-лечения в самостоятельном варианте. В отдельных исследованиях отмечается повышенный риск развития новых (дистантных) метастазов у больных, получивших РХ-лечение в самостоятельном варианте [31, 32]. Данные проведенного исследования подтверждают, что пациенты с тремя и более МГМ имеют более высокий риск развития дистантных МГМ.

Эти выводы формируют по крайней мере два вопроса.

1. Является ли РХ-лечение в самостоятельном варианте эффективным и оптимальным методом для больных метастатическим поражением головного мозга?

2. Позволяет ли комбинированная терапия (РХ-лечение с одновременным или отсроченным ОВГМ в случае развития интракраниальных рецидивов) улучшить локальный контроль МГМ, избежать дистантных метастазов и увеличить общую выживаемость?

Дизайн ранних исследований был нацелен на сравнение ОВГМ с комбинированным лечением (РХ+ОВГМ). В работе D. Kondziolka [28] в 1999 г. показано, что сочетание ОВГМ и радиохирургии значительно улучшает локальный контроль метастазов в головном мозге в сравнении с ОВГМ в самостоятельном варианте лечения. Исследование досрочно остановлено в связи с 100% локальными рецидивами в группе ОВГМ и с 8% частотой локальных рецидивов в группе комбинированного лечения. Однако общая выживаемость в обеих группах больных была идентичной.

Эти данные в целом подтверждены в многоцентровом рандомизированном исследовании RTOG 95−08, где не найдено статистического различия общей выживаемости в группе комбинированного лечения (6,7 мес) и в группе ОВГМ (5,7 мес). Однако при анализе подгрупп найдено незначительное преимущество общей выживаемости больных с одиночным метастазом в группе комбинированного лечения (6,5 мес) в сравнении с группой ОВГМ (4,9 мес; р=0,04). Результаты этого исследования также подвергаются сомнению в связи с тем, что 19% пациентов, рандомизированных в группу комбинированного лечения, не получили радиохирургию, а в группе ОВГМ 15% пациентов в конечном итоге получили радиохирургию [33].

Для поиска ответов на поставленные выше вопросы дизайн исследований изменился, переместив акцент на сравнение радиохирургии с комбинированным лечением (РХ+ОВГМ). Во многом изменение дизайна исследований связано с высокой частотой когнитивных расстройств в группе проведения ОВГМ.

Данные проведенного H. Aoyama и соавт. [31] рандомизированного контролируемого исследования показали, что ОВГМ и радиохирургия снижают частоту интракраниальных рецидивов, но это не сопровождается увеличением общей выживаемости пациентов.

На основе полученных результатов Chirato в 2010 г. показал, что общее состояние пациентов и локальный контроль МГМ были лучше в группе комбинированного лечения, но добавление ОВГМ не сопровождалось увеличением общей выживаемости.

Проведенное рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование III фазы EORTC 22952−26001 подтвердило данные более высокой частоты интракраниальных рецидивов после радиохирургического лечения без ОВГМ у больных с ограниченным (≤3 очагов) метастатическим поражением головного мозга. Несмотря на то что риск интракраниального рецидива был значительно снижен в случае проведения ОВГМ, общую выживаемость и длительность сохранения хорошего функционального статуса увеличить не удалось [35, 36].

Очевидно, что достижение контроля МГМ после проведенного РХ-лечения и ОВГМ не ассоциируется с лучшей общей выживаемостью [10, 27, 35]. Этот факт, вероятно, обусловлен низкой эффективностью ОВГМ с точки зрения профилактики дистантных метастазов и/или кратковременностью этого эффекта, чтобы увеличить выживаемость. Кроме того, ОВГМ проводится только однократно, что вызывает вопрос о варианте лечения интракраниальных рецидивов после ОВГМ.

Радиохирургия не имеет ограничений, присущих ОВГМ: в случае развития интракраниальных рецидивов проведение повторного РХ-лечения позволяет достичь высокого локального контроля с меньшей токсичностью и лучшей общей выживаемостью [25, 27].

Результаты проведенного исследования подтвердили тот факт, что пациенты, которые получили повторное РХ-лечение по поводу интракраниального рецидива, имеют лучшие показатели выживаемости, чем те, у которых РХ-лечение не проводили. Поэтому тщательное наблюдение после РХ-лечения и регулярные МРТ с целью раннего выявления интракраниального рецидива с последующим проведением радиохирургии являются оптимальным диагностическим алгоритмом [37].