Нейробластома (НБ) - самая частая экстракраниальная солидная опухоль у детей. Практически все случаи выявляются у больных до 7 лет, а медиана возраста на момент установки диагноза составляет 16 мес [1]. Новообразование развивается из клеток-предшественников симпатической нервной системы и может выявляться везде по ходу симпатической нервной цепочки. В 65% случаев НБ располагается забрюшинно в 40% в области надпочечников, в 15% - в средостении, в 11% - в области шеи, в 3% - в малом тазу [2].

НБ относится к группе эмбриональных опухолей. При гистологическом исследовании выделяют собственно НБ, ганглионейробластому (гистологически более доброкачественный вариант опухоли) и ганглионеврому (доброкачественный вариант новообразования) [2].

Опухоль часто метастазирует в костный мозг, кости (в том числе кости черепа), кожу, печень, лимфатические узлы, в мягкие ткани орбиты [3].

Жалобы и симптомы, с которыми родители ребенка обращаются к врачу, многообразны и зависят от локализации, размеров и степени распространенности первичной опухоли, а также наличия и локализации метастазов. Это могут быть боль в животе и костях, потеря массы тела, параорбитальные экхимозы, гепатомегалия, подкожные узелки. Нередко обследование начинается с того, что в брюшной полости педиатром или родителями пальпируется опухолевый узел [2].

Обследование детей с подозрением на НБ комплексное и проводится строго в рамках лечебного протокола. Цель его заключается в определении стадии заболевания, группы риска и получении образца опухолевой ткани для гистологического и молекулярно-генетического исследования. В обязательный диагностический комплекс входит определение уровня онкомаркеров (метаболиты катехоламинов в моче, уровень нейрон-специфической энолазы (NSE) и ферритина в крови), УЗИ-органов брюшной полости и почек, КТ-органов брюшной и грудной полости, костномозговая пункция, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (производное норадреналина, специфически захватывающееся клетками НБ), МРТ-головного мозга (по показаниям), МРТ-пораженной области при паравертебральном расположении опухоли. Обязательным является проведение гистологического исследования биоптата опухоли и цитогенетического исследования для оценки статуса гена MYCN и делеции 1р [1, 2].

Решение о схеме лечения принимается после определения стадии заболевания и группы риска, в которую попадает пациент. В настоящее время на основе сочетания ряда прогностических факторов выделяют три группы риска: группа наблюдения (низкого риска), группа промежуточного риска и группа высокого риска. Пациенты групп промежуточного и высокого риска во всех случаях требуют проведения химиотерапии, при этом, как правило, сначала проводится несколько курсов химиотерапии, затем следует хирургический этап, затем снова химиотерапия, иногда с лучевой терапией. Напротив, у пациентов, стратифицированных в группу наблюдения (низкого риска), хирургическое лечение является основой терапии. Химиотерапия зарезервирована только для пациентов, у которых имеют место угрожающие жизни симптомы, не купированные после хирургического вмешательства. У части пациентов возможно только динамическое наблюдение без терапии, например, у пациентов с IVS стадией и высокой вероятностью спонтанного регресса опухоли. Последний феномен может быть объяснен процессом дозревания симпатических нейронов и включением механизмов апоптоза (запрограммированной клеточной смерти). Хирургическое лечение является методом выбора при доброкачественном варианте опухоли - ганглионевроме [2-4].

Прогноз при НБ определяется в первую очередь возрастом пациента и стадией болезни, причем ранний возраст является благоприятным фактором. Выживаемость больных с локализованной НБ (I и II стадии) составляет более 90%, при III стадии выживаемость снижается до 50-60%, а при IV стадии - до 5-10%. Применение высокодозной полихимиотерапии в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга улучшает 2-5-летнюю безрецидивную выживаемость детей с IV стадией НБ до 30%. Следует отметить благоприятный прогноз при IVS стадии у детей до года. В этих случаях помимо первичной опухоли, локализованной, как правило, в надпочечнике, могут обнаруживаться метастазы в печени и костном мозге, но без поражения скелета [2-4].

Таким образом, диагностика и лечение больных с НБ комплексное и может быть полноценно проведено только в условиях детского онкологического отделения.

Инстраспинальное распространение нейробластомы

В ряде случаев НБ дебютирует с развития неврологической симптоматики и первыми врачами, к которым обращаются больные, становятся нейрохирурги.

В 10-15% случаев опухоль по типу песочных часов распространяется в межпозвонковые отверстия или в спинномозговой канал на одном или нескольких уровнях. По отношению к спинному мозгу опухолевый узел всегда располагается экстрадурально. У 5-7% больных выявляется симптоматика сдавления спинного мозга разной степени выраженности - боль в спине, парапарез или параплегия, нарушение функции тазовых органов и расстройство чувствительности. Симптомы могут возникнуть остро, но чаще развиваются постепенно в течение многих недель и даже месяцев [5, 6]. Иногда спинальная симптоматика выявляется уже при рождении ребенка [7].

Клинические проявления сдавления спинного мозга требуют немедленного реагирования со стороны врачей, потому что возможность восстановления неврологических функций тем выше, чем быстрее проводится декомпрессия спинного мозга. Однако опухолевый узел можно устранить как в ходе нейрохирургической операции, так и путем химиотерапии, при которой он может сократиться и даже исчезнуть. Оптимальная тактика лечения активно обсуждается в литературе.

Мы представляем описание клинических случаев развития эпидуральной компрессии спинного мозга у пациентов с НБ, получавших лечение в «ФНКЦ гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева».

Клиническое наблюдение 1

Ребенок Е., мальчик, 11 мес. Анамнез жизни без особенностей. Ребенок наблюдался в поликлинике по месту жительства у невролога в связи с отставанием в развитии (не садился и не вставал на ноги). В возрасте 8 мес при УЗИ и КТ было выявлено объемное образование брюшной полости с распространением в спинномозговой канал. Выполнена биопсия забрюшинного узла опухоли. Установлен диагноз: Н.Б. Затем пациент был госпитализирован в ФНКЦ гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева для дополнительного обследования и лечения. При поступлении в неврологическом статусе - отставание в психомоторном развитии, нижний вялый парапарез до 3 баллов, без существенной динамики за последние месяцы. По данным МРТ, опухоль забрюшинного пространства справа с распространением в паравертебральные мягкие ткани и спинномозговой канал на уровне Th9-S2 (рис. 1, а). Установлен диагноз: НБ забрюшинного пространства с распространением в спинномозговой канал на уровне Th9-S2, III стадия, MYCN - отрицательная. С учетом стабильной неврологической ситуации, несмотря на гигантские размеры опухоли в спинномозговом канале, от нейрохирургического вмешательства решено воздержаться.

После проведения трех курсов химиотерапии по протоколу NB-2004 произошло незначительное сокращение размеров опухоли (см. рис. 1, б). На этом фоне отмечено увеличение силы в ногах до 3,5-4,0 балла, мальчик начал ходить, держась за руку. Ребенок выписан по месту жительства для динамического наблюдения. Период наблюдения составил 9 мес.

Клиническое наблюдение 2

Девочка М., 1 года 2 мес. До возраста 1 год и 1 мес была здорова. Затем ребенок начал хромать, появился субфебрилитет. В течение недели активные движения в ногах полностью исчезли. Осматривалась педиатром, неврологом, предполагалась вирусная инфекция. Госпитализирована в неврологическое отделение по месту жительства с клиникой нижней вялой параплегии. При обследовании (УЗИ, КТ брюшной полости) выявлена опухоль левой половины забрюшинного пространства с прорастанием в спинномозговой канал. Для дальнейшего обследования и лечения госпитализирована в «ФНКЦ гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева». При поступлении - нижний вялый парапарез до 0,5 балла. Тазовые функции контролируются. На МРТ выявляется опухоль забрюшинного пространства с распространением в спинномозговой канал на уровне Th10–L2 слева, с компрессией спинного мозга (рис. 2, а, б).

С учетом быстрого и драматического нарастания неврологической симптоматики в экстренном порядке была выполнена операция «Костно-пластическая ламинотомия, удаление экстрадуральной опухоли спинного мозга Th10-L2». В послеоперационном периоде отмечено нарастание силы в нижних конечностях (см. рис. 2, в).

По результатам дополнительного обследования диагностирована НБ забрюшинного пространства слева с интраспинальным распространением на уровне Th10-L2 с компрессией спинного мозга, IV стадия. Девочка получала комплексную терапию по протоколу NB-2004. Через 1,5 года в неврологическом статусе - снижение силы в ногах до 4 баллов, больше слева, тазовые функции сохранны. Ходит с поддержкой.

Клиническое наблюдение 3

Девочка К., 1 мес. На 4-й день после рождения отмечено отсутствие движений в ножках. По данным УЗИ-органов брюшной полости диагностировано объемное образование забрюшинной области, расположенное между позвоночным столбом и левой почкой. По данным МРТ выявлена экстрадуральная опухоль в спинномозговом канале на уровне Th10-L4 слева с паравертебральным распространением (рис. 3, а).

Произведена биопсия опухоли. Гистологический диагноз: Н.Б. Для дальнейшего обследования и лечения госпитализирована в «ФНКЦ гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева».

При поступлении в неврологическом статусе определяется нижняя параплегия. Сухожильные рефлексы с ног не вызываются. Зияние ануса, подтекание мочи.

После комплексного обследования поставлен диагноз: НБ забрюшинного пространства слева, III стадия. С учетом неврологических нарушений с момента рождения, их длительности и тяжести, от нейрохирургического вмешательства решено было воздержаться. Проведена химиотерапия по протоколу NB-2004. При контрольной МРТ отмечено сокращение размеров опухоли: интраспинального компонента - на 35%, паравертебрального компонента - на 31% (см. рис. 3, б). Сила в ногах осталась на уровне параплегии, но у ребенка появилось регулярное мочеиспускание и анальный рефлекс. На момент последнего обследования отмечается стабилизация заболевания. Период наблюдения - 17 мес.

Мы привели три наблюдения, в которых опухоль c выраженным интравертебральным распространением и компрессией спинного мозга имела разные клинические проявления - от мягкого парапареза (в первом наблюдении) до врожденной параплегии (в третьем наблюдении). При стабильной неврологической картине (стабильно удовлетворительной либо стабильно плохой) проводилась химиотерапия. В случае прогрессирования неврологического дефицита (во втором наблюдении) выполнена быстрая хирургическая декомпрессия спинного мозга с положительным эффектом.

Обсуждение

Несмотря на кажущиеся выгоды первичной хирургической декомпресии спинного мозга, современный опыт лечения детей с интраспинальным распространением опухоли не выявляет ее преимуществ перед химиотерапией. В литературе [5, 8-12] приводятся несколько серий наблюдений, опубликованных после 2000 г., в которых сравниваются результаты и осложнения хирургической и химиотерапевтической декомпрессии (лучевая терапия на первых этапах лечения в настоящее время не применяется) (см. таблицу).

Из таблицы видно, что число больных, включенных в исследование, у всех авторов невелико: самый представительный обзор из Германии - 99 пациентов за 20 лет [10]. Ни в одной работе не показано преимуществ первичной хирургической декомпрессии перед химиотерапией, как и наоборот, - оба метода дают приблизительно схожие функциональные результаты. Неврологические нарушения различного характера и разной степени выраженности в отдаленном периоде остаются у большинства больных (до 60-70%) независимо от метода первичного лечения. Нет также различий в показателях выживаемости у больных, исходно перенесших операцию или химиотерапию.

С другой стороны, в ряде серий отмечен более высокий уровень развития деформаций позвоночника после удаления опухоли [5, 8, 9, 11]. Возможно, современная техника операций (костно-пластическая ламинотомия и нейрофизиологический мониторинг) позволит снизить уровень этих осложнений.

Необходимость операции в исследуемых случаях до сих пор обсуждается в литературе [13]. Само по себе наличие опухоли в спинномозговом канале, верифицированное по МРТ как бессимптомное, так и с признаками компрессии спинного мозга, еще не является безусловным показанием к ее удалению. Если неврологический статус больного стабилен (причем без существенной разницы - стабильно хороший или стабильно плохой), нет смысла предпринимать удаление интраспинального компонента опухоли [5, 11, 12]. Вопрос этот должен решаться совместно с детским онкологом, и чаще всего методом выбора может стать химиотерапия. Операция, безусловно, показана, если происходит быстрое (в течение нескольких дней, недель) нарастание неврологического дефицита. В этом случае фактор скорости декомпрессии играет важную роль. Операция также показана, если известно, что данный вариант опухоли не требует химиотерапии и по протоколу лечение такого больного только хирургическое [12]. Операция может рассматриваться как первая опция, когда для определения гистологического типа опухоли необходим образец ткани, а хирургическое вмешательство все равно должно быть выполнено как альтернатива лапаротомии или торакотомии. Мы также сталкивались с ситуацией, когда в ходе химиотерапии из-за отека ткани опухоли нарастал неврологический дефицит, и улучшения неврологического статуса удавалось достичь только после удаления узла НБ из спинномозгового канала.

Интракраниальные метастазы нейробластомы

НБ часто метастазирует в кости черепа и орбиту (рис. 4, собственное наблюдение). При метастазах в орбиту у больных наблюдаются такие симптомы, как периорбитальные экхимозы и проптоз. Специфического хирургического лечения при этом не требуется, проводится стандартная комплексная терапия в соответствии с группой риска [1, 2, 14, 15].

Первичные метастазы НБ в ЦНС на момент установки диагноза практически никогда не встречаются. У 5-7% больных выявляются узлы опухоли в головном мозге и спинном мозге или по менингеальным оболочкам в ходе или после завершения основного курса лечения (рис. 5). Прогноз у большинства таких пациентов неблагоприятен, несмотря на интенсивную терапию, включающую операцию, химио- и лучевую терапию [14-16].

Синдром опсоклонус-миоклонус

Опсоклонус-миоклонус (ОМС) у детей с НБ относится к паранеопластическим синдромам и, строго говоря, не имеет отношения к нейрохирургии. Он проявляется характерной триадой: опсоклонус (схожие с горизонтальным нистагмом подергивания глазных яблок), миоклонус (подергивание конечностей, туловища и лицевой мускулатуры) и атаксия. Синдром опсоклонус-миоклонус встречается у 2-4% больных с НБ. С другой стороны, почти у половины больных с ОМС выявляется НБ. ОМС никак не связан с распространением опухоли в головной и спинной мозг. Его генез имеет аутоиммунный характер. Помнить о нем необходимо, поскольку опсоклонус-миоклонус может имитировать симптоматику опухолевого поражения задней черепной ямки (нистагм, туловищная и динамическая атаксия), что требует комплексного обследования для постановки точного диагноза [17].

Таким образом, НБ, самая частая экстракраниальная солидная опухоль детского возраста, в ряде случаев может распространяться в спинномозговой канал, либо метастазировать в различные отделы ЦНС. Обследование и лечение больных с НБ должно быть комплексным, в рамках протоколов, принятых в онкологических клиниках. Нейрохирургические вмешательства не играют решающей роли в декомпрессии спинного мозга. Показания к ним вырабатываются совместно нейрохирургом и детским онкологом. Они должны быть зарезервированы как опция спасения при ургентных состояниях. Успех лечения больных с НБ обеспечивается мультидисциплинарной командой специалистов (онкологи, хирурги, нейрохирурги, неврологи, специалисты визуализации и др.).

Конфликт интересов отсутствует.

Комментарий

Представленная работа - описание клинических наблюдений пациентов детского возраста с нейробластомой и признаками вовлечения в процесс ЦНС - головного и спинного мозга. Основываясь на приведенных примерах, авторы проводят анализ современного состояния проблемы с точки зрения целесообразности нейрохирургических вмешательств.

Современный подход к лечению нейробластомы (высокозлокачественной эмбриональной опухоли) отражает общие тенденции онкологии: получение гистологического диагноза, молекулярно-генетическое типирование, клиническое стадирование и «стандартное» комбинированное лечение. В большинстве случаев вопрос хирургического лечения - это вопрос второго-третьего этапа. Исторически пациенты с нейробластомой и признаками сдавления спинного мозга лечились первым этапом у нейрохирурга - срочная декомпрессия спинного мозга путем удаления опухоли из спинномозгового канала. Наиболее значимым отрицательным событием такой тактики является относительно высокая частота спинальных деформаций в отдаленном периоде. В современных сериях пациентов показано, что в ряде случаев химиотерапия в виде «неоадъювантного» лечения также достигает хорошего результата в плане декомпрессии спинного мозга за счет быстрого уменьшения объема опухоли. Именно эту идею авторы убедительно иллюстрируют своими клиническими примерами.

На мой взгляд, работа ценна по двум причинам. Первая: авторы впервые в российской нейрохирургической литературе поднимают вопрос о нецелесообразности обязательного удаления первичной нейробластомы из спинномозгового канала. Вторая, возможно, более важная: авторы показывают, что любая «стандартная тактика» лечения в реальных клинических условиях не абсолютна и, несмотря на успехи онкологии, пациенты с быстро нарастающим обратимым неврологическим дефицитом остаются кандидатами для срочных нейрохирургических вмешательств.

Ю.В. Кушель (Москва)