Баланс жидкости в организме зависит от ее поступления и выделения под контролем антидиуретического гормона (АДГ). Этот пептидный гормон синтезируется нейросекреторными нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и транспортируется в гранулах по аксонам этих нейронов, расположенных в стебле гипофиза, в его заднюю долю (нейрогипофиз) (рис. 1). Гранулы АДГ накапливаются в окончаниях нейронов, контактирующих с капиллярами, высвобождаются в системный кровоток из нейрогипофиза и взаимодействуют с V2-рецепторами клеток собирательных канальцев почек. АДГ стимулирует выработку белка водных каналов — аквапорина-2 и в результате этого способствует образованию водных каналов на поверхности клеток. Вода пассивно реабсорбируется из собирательных канальцев через водные каналы, соответственно моча становится концентрированной, а плазма крови — более разведенной. В отсутствие АДГ число водных каналов невелико, и из организма выводится большое количество неконцентрированной мочи. Главным физиологическим стимулом для секреции АДГ служит повышение осмолярности плазмы; менее значимые стимулы — артериальная гипотензия, надпочечниковая недостаточность.

Центральный несахарный диабет (ЦНД) вызывается недостаточностью АДГ, клинически проявляется избыточным выделением неконцентрированной мочи (полиурией) и компенсаторным потреблением большого количества жидкости (полидипсией). Суточное выделение мочи обычно превышает 3 л и может достигать 15—20 л с относительной плотностью мочи менее 1003—1005 г/л. Осмолярность мочи становится ниже 300 мОсм/кг. При недостаточном потреблении жидкости выявляется гиперосмолярность плазмы (>300 мОсм/кг) и гипернатриемия (>155 ммоль/л) [1—6, 10].

У нейрохирургических пациентов основной причиной несахарного диабета является нарушение секреции и/или транспорта АДГ. Это может происходить в результате сдавления или повреждения гипоталамуса, стебля гипофиза и/или нейрогипофиза различными опухолями хиазмально-селлярной области (ХСО), аневризмой внутренней сонной артерии, в результате нейротравмы (преимущественно с переломами основания черепа), при воспалительных процессах (менингит, энцефалит), а также после нейрохирургических операций. Так, ЦНД, который может иметь транзиторный характер, наблюдается у 30% пациентов после удаления опухолей ХСО, прежде всего краниофарингиом (рис. 2 и 3) и аденом гипофиза. Однако в 70—90% случаев оперированных стебельных краниофарингиом и 3—5% аденом гипофиза транзиторная форма переходит в постоянную. Симптоматика ЦНД развивается непосредственно после операции, что диктует необходимость раннего применения препаратов АДГ, основным действующим веществом которых является синтетический аналог АДГ — десмопрессин.

В России применяют таблетированные и интраназальные формы препаратов десмопрессина. К последней группе относится препарат вазомирин — спрей назальный дозированный по 10 мкг в одной дозе, выпускается во флаконах по 5 мл (50 доз) с дозирующим устройством фирмы «Genfa Medica C.A.» («Генфа Медика С.А..»). Препарат зарекомендовал себя как эффективное средство в лечении больных с ЦНД различной этиологии [2, 6, 7].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности и безопасности препарата вазомирин у пациентов после удаления опухолей хиазмально-селлярной области (ХСО).

Оценка эффективности и безопасности препарата вазомирин проводилась в раннем послеоперационном периоде во время госпитализации пациентов в ФГАУ «ННПЦН им. акад. Н.Н. Бурденко» в течение 7—14 дней после операции (медиана 12 дней) и в отдаленном периоде после выписки больных из стационара от 25 дней до 3 мес (медиана 30 дней).

Критерии включения в исследование:

— оперированные пациенты с опухолями ХСО старше 18 лет;

— полиурия более 3,5 л в сутки;

— удельный вес в утренней порции мочи менее 1010.

Критерии исключения:

— оперированные пациенты с осложненным послеоперационным периодом, требующие пребывания в реанимационном отделении;

— сахар крови натощак более 7,0 ммоль/л;

— уровень натрия в крови менее 135 ммоль/л.

Все пациенты с пангипопитуитаризмом получали глюкокортикоидные и тиреоидные препараты.

На фоне терапии в раннем послеоперационном периоде проводили: суточный учет количества выпитой и выделенной жидкости, измерение уровней натрия, калия и глюкозы в сыворотке крови 2 раза в сутки (в 08:00 и 17:00), исследование плотности мочи в утренней порции (в 08:00).

После выписки больных из стационара проводили: учет количества выпитой и выделенной жидкости в сутки; через 30 дней после выписки — измерение уровня натрия, калия и глюкозы в сыворотке крови однократно (в 08:00) и анализ мочи по Зимницкому. Для оценки водно-электролитного обмена и целесообразности продолжения терапии пробно отменяли препарат на 24 ч. При появлении жажды и полиурии лечение возобновляли.

Для субъективной оценки чувства жажды применялась полуколичественная шкала: 1 балл — жажды нет, 2 балла — периоды сухости во рту, 3 балла — постоянная сухость во рту в течение дня, периоды жажды в течение дня, 4 балла — постоянная жажда.

Обследованы 23 больных (12 женщин и 11 мужчин в возрасте 19—64 лет (медиана 48 лет) с опухолями ХСО (11 краниофарингиом, 10 аденом гипофиза, 1 хордома основания черепа, 1 менингиома) с ЦНД после нейрохирургического лечения. 17 больных были оперированы трансназальным, 6 — транскраниальным доступом.

До операции у 4 больных с краниофарингиомой был диагностирован ЦНД, эти пациенты при поступ-лении в ННПЦН получали таблетированную форму десмопрессина. У 21 больного симптоматика ЦНД в виде жажды и полиурии от 4200 до 9300 мл/сут (медиана 5850 мл) отмечена непосредственно после операции (табл. 1). У 13 пациентов наблюдалась гипернатриемия (147—161 ммоль/л), у 10 больных уровень натрия был в пределах нормальных значений (138—145 ммоль/л).

Все пациенты получали терапию вазомирином, начиная с 1-й дозы, интраназально. При суточной полиурии более 3000 мл и/или темпе диуреза более 300 мл/ч дозу вазомирина увеличивали. В большинстве (12) случаев в раннем послеоперационном периоде для купирования симптомов ЦНД применяли 2 дозы интраназально. В 8 случаях доза вазомирина была увеличена до 4 доз (в 2 приема), в одном — до 5 доз (в 3 приема). В 2 случаях достаточно было одной дозы (табл. 3). Все пациенты после эндоназальных операций получали сосудосуживающие капли для уменьшения отека слизистой оболочки носа, поэтому в большинстве случаев препарат применялся интраназально. Однако в 4 случаях при выраженном отеке слизистой оболочки носа в первые сутки после операции использовалось сублингвальное введение.

На фоне лечения суточный диурез составил 2400—3800 мл (медиана 2750) (рис. 4). Учитывая возможный спонтанный регресс ЦНД, вазомирин назначался ситуационно в зависимости от темпов диуреза. На фоне приема препарата и адекватного питьевого режима (не менее 2 л/сут) у всех больных отмечена нормализация уровня натрия. Ни у одного из них не было зафиксировано эпизодов гипонатриемии. Препарат хорошо переносился всеми пациентами, значимых побочных эффектов не отмечено. 12 пациентов (с аденомой гипофиза, хордомой основания черепа и менингиомой) с транзиторной формой ЦНД лечение вазомирином прекратили при регрессе симптоматики через 7—30 дней после операции.

Все 11 пациентов с краниофарингиомой, с постоянной формой ЦНД продолжали получать препарат после выписки из стационара от 1 до 4 доз в сутки (табл. 2).

Три пациента с краниофарингиомой, получавших до операции таблетированную форму десмопрессина, после выписки из стационара отдали предпочтение вазомирину, аргументируя свой выбор более удобной формой препарата и способом приема, не связанным с приемом пищи. Кроме того, у всех этих пациентов был пангипопитуитаризм, который требовал постоянного приема таблетированных форм глюкокортикоидных препаратов и левотироксина. Поэтому предпочтение было отдано интраназальной форме вазомирина вместо таблетированной по мотиву «уменьшения количества принимаемых таблеток».

Фармакоэкономический анализ проводился исходя из средней стоимости лекарственных препаратов (вазомирин, минирин и минирин таблетки подъязычные) на 25.04.17 с учетом цен на жизненно необходимые и лекарственные препараты, региональной московской наценки и налога на добавленную стоимость (табл. 4).

Средняя терапевтическая доза вазомирина рассчитывалась для пациентов, входящих в исследование. Сравнительный анализ проведен в группе ранее оперированных пациентов, получавших после операции таблетированные формы (минирин и минирин таблетки подъязычные). Группы были сопоставимы по нозологическим формам опухолей, возрасту и полу пациентов.

Приводим клинические примеры исследования.

Больная А., 35 лет, поступила в ФГАУ «ННПЦН им. акад. Н.Н. Бурденко» с жалобами на ухудшение зрения, головную боль, отсутствие менструального цикла.

Из анамнеза: аменорея с 32 лет, в течение 6 мес ухудшение зрения, головная боль. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена краниофарингиома супраселлярной локализации с распространением в III желудочек мозга. При нейроофтальмологическом осмот-ре выявлено снижение остроты зрения: OD=0,4, OS=0,6 и битемпоральная гемианопсия.

Пациентке проведена операция: транскраниальное удаление стебельной краниофарингиомы. Интраоперационно обнаружен источник роста опухоли — стебель гипофиза. Краниофарингиома удалена с его пересечением. После операции отмечено улучшение остроты зрения до 0,8 на оба глаза и восстановление полей зрения. На серии контрольных компьютерных томографий (КТ) данных за остатки опухоли не выявлено.

В 1-е сутки после операции развилась симптоматика несахарного диабета: появление жажды и полиурии. Объем суточной мочи составил 5600 мл. Na — 154 ммоль/л (135—145), К — 3,7 ммоль/л (3,5—5,0), плотность мочи — 1001 г/л. Кроме того, у больной диагностирован пангипопитуитаризм, назначена терапия глюкокортикоидными и тиреоидными препаратами.

Вазомирин в форме назального спрея вводился при превышении темпов диуреза более 300 мл/ч. Максимальная суточная доза составила 4 дозы интраназально в 2 приема (в 09:00 и 21:00). На этом фоне отмечен регресс симптоматики ЦНД. Темп диуреза стал менее 150 мл /ч, а объем суточной мочи составил 2780 мл. Больная была выписана на 7-е сутки после операции в удовлетворительном состоянии.

При контрольном осмотре в ФГАУ ННПЦН через 1 мес после операции отмечено снижение потребности в вазомирине до 2 доз интраназально, на этом фоне пациентка периодически отмечала сухость во рту, суточный диурез не превышал 2300 мл. Na — 138 ммоль/л (135—145), К — 3,8 ммоль/л (3,5—5,0), глюкоза — 5,8 ммоль/л (4,1—5,9), плотность мочи — 1013—1020 г/л.

На фоне пробной отмены препарата в течение суток у пациентки вновь отмечено появление постоянной жажды, суточный диурез увеличился до 4300 мл. Na — 142 ммоль/л (135—145), К — 3,9 ммоль/л (3,5—5,0), плотность мочи — 1005 г/л. Возобновлена терапия вазомирином в прежней дозе.

Таким образом, удаление краниофарингиомы с пересечением стебля гипофиза привело к появлению стойких симптомов ЦНД и гипопитуитаризма, вероятно, за счет нарушения транспорта гипоталамических гормонов, в том числе АДГ в гипофиз. Назначение вазомирина привело к восстановлению водно-электролитного баланса, обеспечению стабильного состояния пациентки и значительному повышению качества жизни.

Больной И., 30 лет, поступил в ФГАУ «ННПЦН им. акад. Н.Н. Бурденко» с жалобами на головную боль, ухудшение зрения.

Из анамнеза известно, что с 27 лет наблюдается симптоматика несахарного диабета (жажда, учащенное мочеиспускание до 7 л в сутки) и гипопитуитарных нарушений (слабость, снижение либидо, эректильная дисфункция, тенденция к артериальной гипотензии до 90—100/60 мм рт.ст., ухудшение аппетита, тошнота, снижение массы тела на 7 кг). При обследовании подтвержден диагноз ЦНД и пангипопитуитаризма (вторичного гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипогонадизма и СТГ-дефицита). При проведении МРТ головного мозга выявлена краниофарингиома эндосупраселлярной локализации. От предложенной в то время операции больной отказался. Пациенту была назначена пероральная терапия глюкокортикоидными, тиреоидными препаратами и таблетированным препаратом десмопрессина в дозе 0,4 мг/сут. На этом фоне состояние больного значительно улучшилось (уменьшилась жажда, снизился диурез до 3500—4500 мл, увеличилась масса тела на 5 кг, нормализовался уровень АД, улучшился аппетит, повысилась работоспособность), однако в течение последнего года усилилась головная боль, отмечено ухудшение полей и остроты зрения.

При осмотре нейроофтальмологом выявлено снижение остроты зрения: OD=0,5, OS=0,09, битемпоральная гемианопсия. При МРТ отмечено увеличение размеров краниофарингиомы с появлением крупного кистозного компонента.

Больному проведена операция: эндоназальное эндоскопическое удаление стебельной краниофарингиомы. На серии контрольных КТ данных за остатки опухоли не выявлено.

После операции при контрольном осмотре нейроофтальмологом отмечено расширение полей и улучшение остроты зрения: OD до 0,6, OS до 0,2.

Учитывая отсутствие явного отека слизистой оболочки носа, на фоне сосудосуживающих капель в 1-е сутки после операции в отделении больному назначен вазомирин интраназально при темпах диуреза более 300 мл/ч, а также продолжена терапия глюкокортикоидными и тиреоидными препаратами. Максимальная суточная доза вазомирина составила 2 дозы интраназально в 2 приема (в 09:00 и 21:00). На этом фоне состояние пациента оставалось удовлетворительным. Объем суточной мочи был 2600—3200 мл. Na — 143 ммоль/л (135—145), К — 3,9 ммоль/л (3,5—5,0), глюкоза — 4,8 ммоль/л (4,1—5,9), плотность мочи — 1012 г/л.

Учитывая длительный (пожизненный) прием препаратов глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов, при выписке пациент предпочел продолжить терапию вазомирином интраназально, аргументируя свой выбор «уменьшением количества таблеток, а также более удобным способом применения, независимо от приема пищи».

Пациент К., 46 лет, поступил в ФГАУ «ННПЦН им. акад. Н.Н. Бурденко» с жалобами на ухудшение зрения, головную боль.

Из анамнеза: указанные жалобы беспокоят в течение 10 мес. При проведении МРТ и гормонального анализа крови выявлена гормонально-неактивная аденома гипофиза эндо-супраселлярной локализации. Гипопитуитарных нарушений и симптомов несахарного диабета не наблюдалось.

При осмотре нейроофтальмологом отмечены снижение остроты зрения: OD=0,7, OS=0,5, битемпоральная гемианопсия.

Больному проведена операция «удаление аденомы гипофиза эндоскопическим эндоназальным доступом». Интраоперационно была выявлена аденома гипофиза с плотной структурой, инфильтрирующей гипофиз. На серии контрольных КТ не выявлено интракраниальных осложнений и явных остатков опухоли.

В послеоперационном периоде отмечено появление жалоб на жажду, учащенное мочеиспускание до 5800 мл/сут и повышение темпа диуреза более 300 мл/ч. В связи с выраженным отеком слизистой оболочки носа после эндоназальной операции назначен вазомирин сублингвально 4 дозы в сутки. С 3-х суток после операции на фоне сосудосуживающих капель препарат применялся интраназально, максимальная суточная потребность составила 2 дозы (в 09:00 и 22:30), на этом фоне суточный диурез снизился до 2600 мл.

Через 7 дней ввиду снижения темпов диуреза препарат был отменен. Пациент выписан на 8-е сутки в удовлетворительном состоянии с регрессом симптоматики несахарного диабета (суточный диурез при выписке не превышал 3000 мл), с отменой вазомирина.

При контрольном осмотре в ФГАУННПЦН через 1 мес после операции пациент жалоб не предъявлял. Суточный диурез был 1500—1700 мл, плотность мочи — 1020 г/л.

Таким образом, у пациента отмечался транзиторный несахарный диабет, генез которого, вероятно, связан с отеком в области операционной раны и/или незначительным интраоперационным повреждением гипофиза, что привело к временному дефициту АДГ с последующим полным восстановлением его секреции.

Наблюдения показали благоприятные свойства вазомирина при применении у пациентов с ЦНД после удаления опухолей хиазмально-селлярной области различной гистологической природы (краниофарингиом, аденом гипофиза, менингиом и хордом): эффективность и безопасность;

— возможность применения в раннем послеоперационном периоде, в том числе у пациентов с нарушением функции глотания;

— возможность ситуационного применения в раннем послеоперационном периоде;

— при нарушенном носовом дыхании после трансназальных операций интраназально с предварительным закапыванием сосудосуживающих капель в нос;

— у пациентов с выраженным нарушением носового дыхания после трансназальных операций препарат может применяться сублингвально;

— у пациентов в отдаленном послеоперационном периоде с постоянной формой несахарного диабета применяется планово;

— прием препарата не связан с приемом пищи и таблетированных препаратов;

— не вызывает значимых побочных эффектов;

— положительный психологический эффект «уменьшения количества принимаемых таблеток» у пациентов, нуждающихся в постоянной терапии глюкокортикоидными и тиреоидными таблетированными препаратами;

— затраты на применение спрея вазомирина в сравнении с таблетированной формой меньше на 45—48% у пациентов после удаления опухолей хиазмально-селлярной области.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Статья Л.И. Астафьевой посвящена одному из частых осложнений нейрохирургического вмешательства на головном мозге — центральному несахарному диабету (ЦНД). В начале статьи подробно и на уровне современного знания указаны механизмы патогенеза ЦНД. Далее представлено исследование эффективности и безопасности вазомирина у пациентов после удаления опухолей хиазмально-селлярной области, проведенное автором. Обследованы 23 больных с ЦНД после нейрохирургического вмешательства с транзиторной и постоянной его формой. При этом исследование проведено как в раннем послеоперационном, так и в отдаленном периоде — после выписки больных из стационара. Пациентов обследовали до и после назначения вазомирина. Показана эффективность и безопасность назначенного лечения, в том числе в отдаленном периоде. Также автором проведен фармакоэкономический анализ нескольких вариантов терапии ЦНД.

Данная работа имеет высокую практическую значимость. Известно, что ЦНД часто встречается после нейрохирургических вмешательств на гипоталамо-гипофизарной области, что требует лечения. В работе показана эффективность и безопасность лечения этого состояния интраназальной формой десмопрессина. Продление исследования на амбулаторном этапе (после выписки больного из стационара) расширяет круг специалистов, которым будет полезна эта работа, поскольку специалисты амбулаторного звена встречаются с выписанными из стационара пациентами, имеющими различные формы ЦНД. Автором также приведены клинические примеры обследования и лечения пациентов с заболеваниями хиазмально-селлярной области, что поможет практическим врачам в их работе.

Дизайн исследования полностью соответствует поставленной автором цели исследования, современным требованиям, предъявляемым к научным работам, получены достоверные результаты, сделаны обоснованные выводы.

Использованы современные публикации ведущих исследователей, работающих в данном направлении.

Материал изложен логично, исследование выполнено на высоком уровне, полученные результаты можно рекомендовать к применению в клинической практике. Работа представляет интерес для практикующих врачей различных специальностей (нейрохирургов, эндокринологов, реаниматологов, терапевтов).

И.В. Комердус (Москва)