Список сокращений

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ИМТ — индекс массы тела

КТ — компьютерная томография

МНО — международное нормализованное отношение (лабораторный тест при изучении коагулограммы)

МРТ — магнитно-резонансная томография

СЗП — свежезамороженная плазма

ТМО — твердая мозговая оболочка

ТЭГ — тромбоэластография

ЦНС — центральная нервная система

Нарушения в системе гемостаза всегда представляют собой серьезный риск для нейрохирургических больных, в особенности с интракраниальной патологией [1—3]. Эти нарушения могут существовать до операции, либо развиться во время операции или в послеоперационном периоде. Существующие до операции, но уже диагностированные нарушения гемостаза, видимо, являются наиболее благоприятной ситуацией, так как перед плановым нейрохирургическим вмешательством есть возможность приготовить и ввести при необходимости недостающие факторы гемостаза [4]. Существенно худшей представляется ситуация, когда имеющееся до операции нарушение гемостаза носит субклинический характер, а первой манифестацией его становятся геморрагические осложнения хирургического вмешательства. Именно с такой клинической ситуацией мы столкнулись недавно в своей практике.

Пациент П., 51 года, масса тела 111 кг, рост 186 см, ИМТ 31 кг/м², поступил в нашу клинику в плановом порядке для хирургического лечения с диагнозом: гигантская менингиома крыльев основной кости слева. Жалобы при поступлении на головную боль, тошноту, рвоту, снижение зрения и слуха. Указанные жалобы появились достаточно остро, всего за месяц до госпитализации, сопровождались повышением АД до 180/100 мм рт.ст. Они были расценены как гипертонический криз и купированы гипотензивной терапией. Однако произведенная через 2 дня МРТ головного мозга все расставила по местам: у больного была обнаружена больших размеров опухоль, наиболее вероятно менингиома крыльев основной кости слева с гиперостозом и умеренным перитуморальным отеком (рис. 1).

Состояние больного при поступлении было относительно удовлетворительным. Гиперстеник с избыточной массой тела. Из сопутствующей соматической патологии обращала на себя внимание только гипертоническая болезнь: рабочее АД 140—150/90 мм рт.ст., но с периодическими подъемами до более высоких цифр. Постоянно принимал периндоприл (75 мг) и амлодипин (5 мг). В анализах показатели без каких-либо отклонений от нормы, за исключением умеренного снижения уровня тромбоцитов до 106 000/мкл (при нижней границе нормы 150 000) и незначительного повышения креатинина (121 мкмоль/л при верхней границе нормы 115). Анамнез жизни «геморрагической» настороженности не вызывал. Исследование состояния системы гемостаза стандартным набором тестов не выявило каких-либо существенных отклонений от нормы, за исключением несущественного удлинения АЧТВ до 37,1 с (норма 25—35 с), протромбиновый индекс 105% (норма 80—120%), МНО 0,98, концентрация фибриногена 2,8 г/л (норма 1,7—4,4 г/л). Каких-либо хирургических вмешательств у больного ранее не было.

Учитывая наличие умеренной тромбоцитопении в нескольких последовательных анализах крови, пациенту было выполнено тромбоэластографическое исследование (ТЭГ), которое выявило состояние пограничной нормокоагуляции: значение коагуляционного индекса (CI) — 3,0 (нижняя граница нормы) и латентное время до появления первых нитей фибрина ® 29,9 мин (верхняя граница нормы27 мин) (рис. 2).

После стандартной предоперационной подготовки пациент был взят в операционную, где ему была произведена операция: удаление менингиомы крыльев основной кости слева. Операция проводилась в условиях общей анестезии (пропофол в/в инфузионно + фентанил и рокуроний в/в болюсно), ИВЛ кислородно-воздушной смесью в режиме IPPV, нормовентиляции (значения EtCO₂ = 37—41 мм рт.ст.) и FiO₂=0,35.

Из подковообразного разреза в левой лобно-височной области была произведена костно-пластическая трепанация. После вскрытия ТМО обнаружен опухолевый узел плотной консистенции с обильным кровоснабжением. Сначала был удален базальный фрагмент опухоли, что сопровождалось значительным кровотечением. Затем с помощью бора был резецирован гиперостоз, что тоже сопровождалось существенным кровотечением. Далее была удалена передняя, а затем и медиальная часть опухоли. После удаления всей опухоли место ее роста было коагулировано монотоком и закрыто пластиной тахокомба. Адекватный хирургический гемостаз был достигнут. Общая продолжительность операции составила 5,5 ч, кровопотеря — около 3 л и она была компенсирована инфузионной терапией (растворы кристаллоидов), трансфузией ауто-СЗП + 340 мл донорской СЗП + аутоэритроциты, полученные после обработки раневой крови на селл-сейвере Еxtra в объеме 1600 мл. Показатели системной гемодинамики в ходе операции оставались стабильными; значения гемоглобина и гематокрита в конце операции составили 12,9 г/дл и 38,6% соответственно; тромбоциты 95 000/мкл. Опухоль (гистологически менингиома) была удалена полностью. По окончании гемостаза признаков продолжающегося кровотечения в ложе удаленной опухоли не отмечено. По окончании операции больной был переведен в отделение интенсивной терапии для динамического наблюдения.

На основании клинического наблюдения и данных контрольной компьютерной томографии (КТ) у больного в раннем послеоперационном периоде (через 1 ч после окончания первой операции) была выявлена гематома в ложе удаленной опухоли с внутримозговым компонентом в левой височной доле (рис. 3).

Утром следующих суток, несмотря на стабильный неврологический статус больного и стабильную гемодинамику, решено было произвести контрольную КТ головного мозга, которая выявила две небольшие по объему гематомы в передних и задних отделах межполушарной щели (рис. 4).

Однако с 8-х суток после операции ситуация изменилась — было отмечено медленно прогрессирующее ухудшение состояния больного в виде снижения спонтанной активности, нарастания речевых нарушений, появления дизартрии и поперхивания при глотании. Контрольная К.Т. не выявила новых интракраниальных геморрагий. В связи с неадекватным самостоятельным дыханием пациент был интубирован и переведен на ИВЛ, а на следующие сутки трахеостомирован. Через сутки было отмечено кровотечение из трахеостомы, что послужило основанием для повторной консультации гематолога. Лабораторные исследования, включая ТЭГ, вновь не выявили существенных отклонений от нормы. Было высказано предположение о возможной активации системы фибринолиза, в связи с чем рекомендовано использование ингибиторов фибринолиза (транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг) в комбинации с пневмокомпрессией нижних конечностей для профилактики тромбоза глубоких вен голени.

В течение последующих 6 дней состояние больного было стабильным: уровень сознания — глубокое оглушение; глубокий правосторонний гемипарез, при отсутствии отрицательной динамики на КТ.

На 13-й день после операции, учитывая геморрагический синдром, кровь больного была направлена на исследование в экспресс-лабораторию отделения реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Гематологический научный центр» (ГНЦ), где при исследовании хронометрических показателей было обращено внимание на удлинение АЧТВ до 50 с, остальные скрининговые показатели были в пределах нормы (фибриноген 2,1 г/л, протромбин по Квику 63%, тромбиновое время 15 с). Нормальное тромбиновое время позволило исключить присутствие гепарина в пробах крови. Поскольку в этих условиях удлинение АЧТВ могло быть вызвано дефицитом факторов внутреннего пути свертывания, была исследована плазменная активность факторов VIII (FVIII) и FIX, которая составила соответственно 28 и 80%. Снижение активности FVIII до 28% не укладывалось в диагноз гемофилии, в связи с чем плазма больного была исследована на активность фактора фон Виллебранда (FvW), снижение которого часто ассоциируется с умеренным снижением фактора VIII. Ристоцетин-кофакторная активность FvW составила 0%, антиген FvW 29%. Определение количества антигена vWF позволяет дифференцировать количественный дефицит (при котором FvW: Ag уменьшается) от качественных нарушений (при которых его уровень не снижается, а отношение FvW: RCo/FvW:Ag составляет <0,7). Таким образом, у больного была диагностирована болезнь (синдром?) Виллебранда. Рекомендовано проведение гемостатической терапии концентратом FVIII, обогащенным фактором Виллебранда (Вилате) в дозе 4000 МЕ, что и было сделано. После введения концентрата FVIII с фактором Виллебранда АЧТВ составило 49 с, плазменная активность FVIII — 56%, ристоцетин-кофакторная активность FvW — 2,9%, антиген FvW — 25%. Больной был повторно консультирован гематологом и при развернутом лабораторном исследовании системы гемостаза, выполненном в условиях специализированной гемостазиологической лаборатории в ГНЦ, была диагностирована болезнь Виллебранда III типа (фактор VIII — 27,6, фактор — Виллебранда 0 (!), антиген фактора — 20%). Однако утром следующего дня состояние больного резко ухудшилось. Развилась артериальная гипотония (АД 65/50 мм рт. ст), тахикардия (ЧСС 120 в мин) и двусторонний мидриаз. Экстренно выполненная контрольная КТ выявила формирование большой внутримозговой гематомы в левой лобно-височной области (размеры остальных гематом без динамики), диффузный отек мозга, выраженную дислокацию срединных структур, охватывающая цистерна не прослеживается (рис. 6).

В нейрохирургии, наверно, как ни в одной другой области хирургии (может быть, за исключением еще офтальмохирургии), нарушения в системе гемостаза могут вести к крайне тяжелым последствиям для больного, в особенности при интракраниальных вмешательствах [2]. В конце 2015 г. вышла в свет книга, выпущенная уважаемым и дорогим издательством Thieme, посвященная нарушениям гемостаза у нейрохирургических больных, и это, на наш взгляд, серьезный показатель актуальности темы [3]. Цифры же, полученные в нескольких ретроспективных исследованиях по послеоперационным гематомам у нейрохирургических больных, весьма настораживают. Так, J. Palmer и соавт. [5], проанализировав более чем 6500 нейрохирургических вмешательств, установили частоту возникновения послеоперационных гематом 1,1%, хотя в случае менингиом частота возрастала до 6,6%. Летальность от этого осложнения составила 32%! В 75% осложнений ретроспективно удалось установить факторы риска. I. Kalfas и J. Little [6] при анализе более 4500 нейрохирургических вмешательств нашли частоту осложнения близкой — 0,8% (при менингиомах — выше), но главное — им удалось идентифицировать два ключевых фактора развития этого тяжелого осложнения.

Вот эти два фактора: 1) нарушения в системе гемостаза в виде гипокоагуляции; 2) острое повышение АД в раннем послеоперационном периоде. И более поздние исследования это подтвердили [7, 8]. Таким образом, именно нарушения в системе гемостаза в виде гипокоагуляции являются ведущей причиной формирования послеоперационной гематомы после интракраниальных вмешательств. В связи с этим крайне важным моментом представляется лабораторный скрининг состояния системы гемостаза у нейрохирургических больных до операции. Но это особая тема для обсуждения, и мы к ней еще вернемся.

Понятно, что нарушения гемостаза могут быть врожденными и приобретенными. Приобретенные нарушения гемостаза — это прежде всего лекарственно индуцированные. Многочисленные антикоагулянты и дезагреганты, назначаемые по показаниям и без них, в настоящее время наводнили наш фармацевтический рынок, и терапевты, кардиологи, кардиохирурги назначают их исключительно широко [2, 3, 9—11]. С рассматриваемых позиций это возможно наиболее благоприятная ситуация, так как мы здесь хотя бы предупреждены о возможных проблемах самим фактом приема препарата (если, конечно, больной не скрыл этого). Сейчас для длительно действующих антикоагулянтов в плановой нейрохирургии эта проблема решена. Разработана схема перехода на короткодействующие антикоагулянты с последующей их отменой непосредственно перед операцией и вновь их применением в относительно безопасном периоде (2—3-и сутки после интракраниальной операции). Схема получила название «мостиковой» и доказала свои эффективность и безопасность [3]. Ситуация с дезагрегантами сложнее, но и там есть определенные обнадеживающие идеи в виде мостиковой терапии коротко действующими дезагрегантами [9, 10].

Вернемся к врожденным нарушениям гемостаза, и прежде всего к болезни Виллебранда, которая имела место в нашем случае. Это заболевание было описано Эриком фон Виллебрандом в 1926 г. у жителей Аландских островов как аутосомно наследуемое геморрагическое заболевание. Основными проявлениями его являются кровоизлияния на слизистых и коже (экхимозис, эпистаксис, желудочно-кишечные кровотечения и меноррагии) [12, 13]. Последующие исследования показали, что частота встречаемости этой патологии достаточно высока: 1—2% в популяции (!) [13, 14]. Конечно, мы живем не на Аландских островах, но если принять эту частоту встречаемости заболевания в популяции и количество нейрохирургических операций, выполняемых в год в НМИЦ нейрохирургии (более 7000), то, по логике, мы должны сталкиваться в год с 70—140 такими больными. Есть о чем задуматься. Ситуация еще более осложняется тем, что в настоящее время описаны несколько типов болезни Виллебранда: тип 1, тип 2А, тип 2Б, тип 2Н, тип 2 М, тип 3, тромбоцитарный тип псевдоболезни Виллебранда и синдром Виллебранда, характеризуемый приобретенным дефицитом этого фактора гемостаза [1, 7]. У нашего больного был диагностирован 3-й тип болезни, наиболее опасный геморрагическими осложнениями, и коварство его, как в нашем наблюдении, заключается в том, что он часто протекает скрыто, лишь иногда манифестируя спонтанными геморрагиями в ЦНС, желудочно-кишечном тракте и кожно-слизистыми геморрагиями [1, 7]. Это редкий вариант патологии с частотой 1 случай на 300 000—500 000 индивидуумов [13]. Но у пациентов с 3-м типом и точечными мутациями клинических манифестаций может вообще не быть [1, 7], как, в общем-то, и произошло у нашего больного.

Однако ситуация теоретически, хотя и мало вероятно, но может быть еще более сложной. Действительно, наш пациент дожил до 51 года, и при этом ему ни разу не выполнялись хирургические вмешательства, но экстракция зубов производилась, и каких-либо указаний на серьезные геморрагические осложнения при этом не было. Поэтому можно предполагать, что в данном случае мы имели дело не с болезнью Виллебранада, а с приобретенным паранеопластическим синдром Виллебранда. В отличие от болезни Виллебранда, приобретенный синдром Виллебранда возникает в течение жизни при самых различных заболеваниях: лимфопролиферативных (множественная миелома, болезнь Ходжкина и др.), миелопролиферативных (полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, хронический миелолейкоз), аутоиммунных (системная красная волчанка), наследственных (болезнь Гоше) заболеваниях, а также при опухолях, он может быть индуцирован лекарствами (вальпроевой кислотой, левофлоксацином, гидроксиэтилкрахмалами и др.) [15, 16]. В литературе [15] имеются лишь единичные описания развития приобретенного синдрома Виллебранда при опухолях. Чаще всего это нефробластомы, карциномы, нейроректодеромальные опухоли. Поздние развитие и манифестация геморрагического синдрома в нашем наблюдении также не позволяют исключить возникновения этого синдрома в ответ на опухоль. Причиной его развития могут быть селекция высокомолекулярных мультимеров фактора Виллебранда опухолевыми клетками или аберрантная экспрессия GPIb либо GPIIb/IIIa рецепторов опухолью [17]. Следует отметить, что приобретенные геморрагические синдромы, обусловленные выработкой антител к факторам свертывания крови, не являются такой уж большой редкостью и встречаются при многих опухолях, в том числе при опухолях ЦНС. Описана приобретенная гемофилия с выработкой антител к фактору VIII при глиобластоме [18]. В то же время описано, что антитела к факторам свертывания, в частности к фактору VIII, могут появиться и в ответ на само оперативное вмешательство [19, 20]. Возможно, выброс в кровь антигенов, подобных факторам свертывания при нейрохирургическом вмешательстве, может способствовать выработке антител, направленных против них. Этим можно объяснить и отсутствие значимых изменений и геморрагического синдрома при первой операции.

Еще одной возможной причиной возникновения синдрома Виллебранда у нашего больного мог быть прием периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ. В крупном европейском плацебо-контролируемом исследовании по изучению эффективности периндоприла показано, что его прием в течение года достоверно снижает уровень фактора Виллебранда [21], однако это снижение не было клинически значимым и не могло повлиять на гемостаз.

В литературе есть описания наблюдений манифестации болезни Виллебранда при ЛОР- и нейрохирургических вмешательствах, причем не всегда с благоприятным исходом [22, 23]. Благополучные исходы имели место при 2-м типе и в особенности, когда диагноз был установлен до операции и оперативное вмешательство проходило на фоне использования концентрата фактора.

Данные по скринингу болезни Виллебранда, увы, так же малоутешительны. Ориентироваться предлагается прежде всего на клинические проявления патологической кровоточивости, которых может и не быть, или патологическую кровоточивость в ситуации хирургического вмешательства [1, 7, 24], что и имело место в нашем случае. Скрининговые лабораторные показатели системы гемостаза при этом малоинформативны, в чем мы тоже смогли убедиться в нашем наблюдении. Только показатель АЧТВ был незначительно увеличен (до 37,1 с при норме 25—35 с). Но как к этому увеличению относиться, если тест не стандартизирован, реагенты разных производителей отличаются по составу фосфолипидов и типу активатора, и, как следствие, имеют разные референсные интервалы? Определение же фактора Виллебранда в крови и антител к нему — пока что удел только исключительных лабораторий, специализирующихся на тонком исследовании показателей системы гемостаза. Увы, но ситуация пока представляется неразрешимой. И в этом отношении достаточно показательна работа наших немецких коллег, посвященная именно предоперационной диагностике проблем гемостаза, применяющаяся ко всем хирургическим больным, включая и нейрохирургических [25—28]. Интересно, что эти вполне глубоко разбирающиеся в теме гемостаза специалисты также высказывают простую и понятную мысль: полная предоперационная лабораторная диагностика состояния системы гемостаза у хирургических больных фактически невозможна из-за трудностей этой диагностики и многочисленности факторов гемостаза, нуждающихся в проверке. Выход из этой, казалось бы, неразрешимой проблемы они видят, прежде всего, в тщательно собранном анамнезе. Для этой цели, по мнению авторов работы, возможно использование различных опросников. На основании же оценки результатов этого опросника предлагается уже дальнейший алгоритм диагностики состояния системы гемостаза, предусматривающий уже более сложные и дорогие тесты [25—28]. Теоретически даже в обычной лаборатории скриниговые тесты могут быть дополнены коррекционными пробами, где используются фактор-дефицитные плазмы. Следующий шаг — исследование крови в специализированной гематологической лаборатории, которая и сможет дать заключение о существующем дефиците фактора. Видимо, для повышения надежности диагностики болезни Виллебранда было бы неплохо, чтобы в специализированной лаборатории выполняли и ристоцетин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Далее — ТЭГ, агрегометрия и тесты определения активности отдельных факторов. Однако роль ТЭГ в этой диагностике второго эшелона пока представляется нам не вполне очевидной, например на основании динамики показателей ТЭГ у нашего больного.

Наличие у нейрохирургических больных нарушений в системе гемостаза, в особенности клинически не проявляющихся, представляет, как это свидетельствует приведенное нами клиническое наблюдение, реальную угрозу для их жизни. Скрининг состояния системы гемостаза с помощью стандартно применяемых в клинической практике тестов в такой ситуации иногда оказывается малоинформативным.

Из всех предложенных на настоящее время в мире, по-видимому, наиболее разумным и действенным является следующий подход.

1. Тщательный сбор анамнеза у нейрохирургических больных, идущих на плановое вмешательство. Наиболее просто это можно сделать с помощью специальных опросников, акцентирующих внимание больного на микропроявлениях возможных скрытых нарушений гемостаза.

2. В случае возникновения подозрения на наличие нарушений в системе гемостаза на любом этапе лечения необходимо проведение стандартных, а затем и расширенных лабораторных тестов.

Возможно, такой подход позволит повысить частоту выявления скрытых нарушений в системе гемостаза еще до операции, разработать тактику их коррекции и тем самым избежать тяжелых осложнений послеоперационного периода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Lubnin@nsi.ru; https://orcid.org/0000-0003-2595-5877

В работе представлен анализ клинического случая лечения больного с гигантской менингеомой крыльев основной кости. Несмотря на то что пациент был тщательно обследован при подготовке к плановому хирургическому вмешательству, в послеоперационном периоде были отмечены геморрагические осложнения. Проблема предоперационной подготовки и периоперационного ведения больных с повреждением головного мозга остается актуальной, несмотря на совершенствование современной медицины. Возникновение рецидивирующих внутричерепных гематом после нейрохирургического вмешательства может значительно ухудшить клинико-неврологические исходы заболевания. Быстрое образование дополнительного внутричерепного объема зачастую приводит к развитию дислокационного синдрома, сопровождающегося угнетением уровня бодрствования, прогрессированию очаговой симптоматики, для устранения которого требуется повторное хирургическое вмешательство. Повторные операции, несмотря на положительный эффект и регресс неврологических симптомов, повышают риск инфекционных осложнений. Ухудшение состояния больного, кроме непосредственной угрозы жизни, приводит к необходимости проведения продленной респираторной поддержки, увеличивает длительность нахождения пациента в отделении интенсивной терапии и в стационаре.

Следует отметить, что уже на этапе подготовки к операции клиницисты обратили внимание на косвенные признаки нарушений в системе гемостаза и применили нестандартный подход в диагностическом поиске. Однако даже использование дополнительных методов исследования (например, тромбоэластографии) и консультация гематологов не позволили выявить нарушений в свертывающей системе крови. Повышенная кровоточивость во время планового оперативного вмешательства, рецидив внутричерепной гематомы даже после повторной операции заставили специалистов продолжить лабораторные исследования гемостаза, которые не показали серьезных отклонений от нормальных значений. Состояние больного оставалось тяжелым, что потребовало проведения респираторной поддержки, применения методов интенсивной терапии. Учитывая развитие системного геморрагического синдрома, проба крови пациента была направлена для исследования в экспресс-лабораторию Гематологического научного центра, где в ходе поэтапного анализа полученных результатов специалистами было выявлено снижение плазменной активности VIII фактора свертывающей системы, установлен 3-й тип болезни Виллебранда. Применение специфической заместительной терапии позволило скорректировать показатели гемостаза в сторону нормализации, однако практически в эти же сутки у больного произошел рецидив внутричерепного кровоизлияния. Несмотря на произведенное оперативное вмешательство, состояние пациента было крайне тяжелым и нестабильным. На следующий день больной скончался.

Статья написана в интересном формате научного труда, подробно описывающего основные этапы диагностики и лечения пациента, соединенного с неформальным анализом причин возникновения осложнений в данном клиническом случае. При обсуждении клинического случая авторы использовали большое количество научных трудов по интересующей проблеме. Приведенный обзор литературы помогает предположить возможные причины возникновения синдрома нарушений гемостаза у обследованного больного. Несмотря на то что вышеописанный синдром является редким вариантом патологии, концентрация больных с опухолями головного мозга, у которых могут быть подобные нарушения гемостаза, в специализированном центре может быть значительно увеличена. В настоящее время рецидивирующие внутричерепные гематомы не являются редкостью. В большинстве случаев не удается тщательно обследовать таких больных с подробным анализом компонентов свертывающей системы крови. В результате причинами повторных внутричерепных кровоизлияний считают нарушение хирургической техники, неправильное периоперационное ведение пациентов, колебания артериального давления и многое другое. А.Ю. Лубнин и соавт. закономерно указывают на большие сложности в рутинной диагностике подобных синдромов. Авторы задаются вопросом, как можно предотвратить развитие геморрагических осложнений, связанных с редкими формами нарушений гемостаза? Для выявления скрытых нарушений свертывающей системы крови предлагаются тщательный сбор анамнеза перед оперативным вмешательством и применение расширенных лабораторных тестов при возникновении подозрений на наличие нарушений в системе гемостаза.

В работе затрагивается крайне актуальный вопрос предупреждения развития геморрагических осложнений у нейрохирургических больных. При описании клинического примера лечения одного пациента исследователи подробно освещают состояние проблемы нарушений гемостаза у больных с опухолями головного мозга. С позиции значительного опыта и знаний, в свойственной авторам искусной манере они заставляют читателя задуматься и с новой стороны посмотреть на клинические ситуации, возникающие в рутинной практике. Статья может быть полезна не только анестезиологам, реаниматологам и нейрохирургам, но и всем специалистам, принимающим участие в лечении больных с поражением головного мозга.

А.А. Солодов (Москва)