БРВ — безрецидивная выживаемость

ВПЧ — вирус папилломы человека

ОВ — общая выживаемость

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

ТМО — твердая мозговая оболочка

EGFR — эпидермальный рецептор фактора роста опухолевых клеток

SNUС — синоназальная недифференцированная карцинома

TNM (аббревиатура от tumor, nodus, metastasis) — международная классификация стадий злокачественных новообразований

Краниофациальные (синоназальные) злокачественные новообразования, распространяющиеся в структуры основания черепа, являются редкими заболеваниями, на которые приходится от 3 до 5% злокачественных новообразований головы и шеи и от 0,2 до 0,8% всех опухолей [1]. Злокачественные опухоли этой локализации чаще всего имеют эпителиальное происхождение и, соответственно, неблагоприятный прогноз. К ним относятся плоскоклеточный рак, аденокарцинома, недифференцированный рак, нейроэндокринный рак, синоназальная недифференцированная карцинома (SNUC), аденокистозный рак и другие [2, 3].

Большинство публикаций [4—6] о лечении злокачественных новообразований основания черепа часто сочетают описание различных гистологических типов опухолей и различных схем лечения, что обусловливает отсутствие единых принятых протоколов лечения этой сложной категории пациентов, затрудняет принятие решения об оптимальной тактике их ведения.

Для прогнозирования исходов заболевания у пациентов с краниофациальными первичными злокачественными новообразованиями используется международная классификация стадий злокачественных новообразований TNM (аббревиатура от tumor, nodus, metastasis) [7]. Вовлечение в опухоль таких окружающих структур, как твердая мозговая оболочка (ТМО), черепные нервы, орбита и основная кость являются предикторами худших результатов. По данным H. Ziai и соавт. [8, 9], более чем в 50% случаев распространения опухоли в область основания черепа имеется прорастание ТМО, даже если по данным нейровизуализации этого не отмечается. На основании классификации TNM выстраиваются хирургическая тактика и последовательность применения хирургического, химиотерапевтического и лучевого лечения, но четких стандартов и рекомендаций в настоящее время нет. Несмотря на использование всех современных методов лечения первичного очага, частота метастазирования в локальные лимфоузлы составляет до 20% [10], при этом местные или отдаленные метастазы могут проявиться спустя несколько лет после лечения [11].

В ряде исследований [12, 13] показан лучший прогноз в исходах лечения плоскоклеточного рака основания черепа при выявлении вируса папилломы человека (ВПЧ), к сожалению, в настоящее время факт его наличия не учитывается при выборе тактики лечения пациентов с подобной патологией.

В нашем обзоре приведен анализ литературы, посвященной наиболее часто встречающимся краниофациальным злокачественным опухолям: это плоскоклеточный рак, аденокарцинома, синоназальная недифференцированная карцинома, эстезионейробластома, аденокистозный рак, синоназальная аденокарцинома.

Плоскоклеточный рак встречается чаще других первичных краниофациальных злокачественных опухолей и составляет 89% от всех типов рака этой локализации [14, 15]. Он может возникать либо de novo из эпителия околоносовых пазух и полости носа, либо, примерно в 10%, в сочетании с инвертированными папилломами, т. е. трансформироваться из них [16], что не влияет на исход лечения [17, 18].

Синоназальный плоскоклеточный рак, поражающий структуры основания черепа, традиционно оперировали, используя открытые доступы (комбинированные трансфациальные и/или транскраниальные доступы для en bloc резекции) [19, 20]. При использовании открытых доступов в сочетании с адъювантной терапией 5-летняя общая выживаемость (ОВ) пациентов с плоскоклеточным раком колеблется от 43 до 59% [9, 19, 21—24].

За последнее десятилетие в нескольких центрах изучали роль эндоскопического эндоназального доступа при удалении злокачественных опухолей этой локализации [25—28]. Несмотря на то что традиционный принцип en bloc резекции в эндоскопической хирургии недостижим, исследования показали, что частичное удаление может давать сопоставимые онкологические результаты [20]. Однако следует отметить, что использование эндоскопических технологий не подразумевает ограничений в объеме удаления опухоли, и, помимо этого, позволяет проводить симптоматическое лечение и выполнять циторедуцирующие операции в качестве подготовки к химиолучевой терапии [29]. В настоящее время общепринятой тактикой лечения при плоскоклеточном раке основания черепа и полости носа является именно эндоскопическое удаление опухоли с возможной комбинацией с открытыми доступами (при распространении опухоли в орбиту, подвисочную ямку, переднюю черепную ямку) с последующей радио- и химиотерапией [14, 17, 30].

Так, исследователи из Питтсбургского университета представили свой опыт лечения 34 пациентов с использованием эндоскопической техники. Когорта состояла в основном (85%) из опухолей стадии Т3—Т4. У 25 пациентов использован исключительно эндоскопический эндоназальный доступ, а у 9 — комбинированный транскраниальный/трансфациальный и эндоскопический эндоназальный доступ. У 27 пациентов опухоль удалена тотально, а у 7 проведена циторедуктивная операция. Безрецидивная выживаемость (БРВ) и ОВ составили 62 и 78% соответственно [17]. Анализируя свою серию пациентов, J. De Almeida и соавт. [17] отметили, что осложнение, которое чаще встречается при использовании эндоскопического эндоназального доступа в хирургии плоскоклеточного рака, распространяющегося на основании черепа, как и при других типах рака этой локализации, это ликворея (21%) и соответственно менингит (9%). Кроме того, в различных сериях выявлен и неблагоприятный для долгосрочной выживаемости таких пациентов фактор — инвазия опухолью ТМО [5, 31].

В последнее время активно развивается направление таргетной терапии в лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи. Широкое использование таргетных препаратов основано на их высокой селективной активности в отношении опухолевых клеток по сравнению с клетками нормальных тканей, прицельном действии в отношении факторов канцерогенеза, меньшем профиле токсичности лечения в целом [32, 33]. К таким препаратам относятся блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста клетки, ингибиторы факторов роста, блокаторы сигнальных путей, препараты, контролирующие клеточный рост, подавляющие синтез белков и ангиогенез [34]. В настоящее время проведено большое количество исследований и отмечена высокая эффективность блокаторов факторов роста клеток опухоли.

Одним из наиболее перспективных препаратов для лечения злокачественных новообразований, в частности плоскоклеточного рака органов головы и шеи, является цетуксимаб — химерное моноклональное антитело, специфически направленное против эпидермального рецептора фактора роста опухолевых клеток (EGFR), уровень которого патологически повышен в опухолях эпителиального происхождения, в том числе и при плоскоклеточном раке головы и шеи [35, 36]. В настоящее время цетуксимаб уже одобрен для лечения платинорезистентного метастатического или местно-распространенного плоскоклеточного рака области головы и шеи [37]. Одобрен также таргентый препарат ниволумаб, который является антителом к PD-1 (Programmed cell death protein 1) [38].

Адъювантная химиолучевая терапия на основе платины, как правило, используется только в случаях положительного края (опухолевые клетки обнаруживаются в краях иссеченных тканей) после операции и при доказательстве инвазии опухоли в лимфоваскулярные и нервные структуры [1]. При лечении низкодифференцированного плоскоклеточного рака на поздних стадиях (Т3—Т4) многообещающие результаты показали схемы индукционной химиотерапии. Это начальный курс лечения, который применяется при высокой либо умеренной чувствительности опухолевого образования к химиопрепаратам и невозможности иных видов лечения. Методы включают в основном комбинацию таксанов (противоопухолевых средств растительного происхождения) и препаратов платины с последующим хирургическим вмешательством и адъювантным химиолучевым лечением (частичный или полный ответ на этот протокол наблюдался у 67% пациентов) [39].

Облучение шеи следует рассматривать как метод лечения при местно-распространенном поражении (Т3—Т4) из-за достаточно частого (23%) метастазирования в шейные лимфатические узлы [1].

Все эти протоколы в настоящее время изучаются в ходе ECOGACRIN protocol 3163 (EA3163) — это рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивают протоколы, включающие неоадъювантную химиотерапию + хирургическое + лучевое лечение и хирургическое + лучевое лечение в плане сохранения орбиты.

Аденокарциномы, преимущественно образующиеся в слизистой лабиринтов решетчатой кости (85%) и ольфакторной области (13%), в 4 раза чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, что обусловлено профессиональной деятельностью определенной группы специальностей, связанной с воздействием древесной пыли [40]. Эти особенности обусловливают и возможную мультифокальность опухолей, из-за чего рекомендуется производить двустороннее удаление решетчатого лабиринта [40, 41].

Хирургическое лечение является основным методом лечения на ранних (T1—T2) стадиях заболевания. При стадиях Т3—Т4 общепринятым является использование адъювантной интенсивно-модулированной лучевой терапии (высокотехнологичной методики трехмерной лучевой терапии, позволяющей ионизирующему излучению более точно приспосабливаться к опухоли). При этом создается очень точное распределение дозы ионизирующего излучения вокруг мишени (опухоли) сложной формы [42]. Эндоскопическое эндоназальное удаление краниофациальных аденокарцином, как показано еще в начале XXI века, эффективно в плане онкологических исходов и более безопасно относительно осложнений [27, 29]. В более поздних сериях сообщено об уровне ОВ 72,7% при использовании эндоскопического трансназального удаления с последующим адъювантным облучением [41]. Наиболее крупная серия, включающая 169 пациентов с синоназальными аденокарциномами, описана P. Nicolai и соавт. [3], в ней ОВ и БРВ составили 68,9 и 63,6% соответственно. Сопоставимые данные 5-летней ОВ представлены M. Camp (68% в серии из 123 больных) и S. Vergez (62% в серии из 159 больных) в 2014 г. Эти данные способствовали сдвигу в сторону протокола лечения синоназальных аденокарцином, включающего эндоскопическое трансназальное удаление с адъювантной лучевой терапией или без нее вместо открытых доступов, которые используются только в случае распространения опухолей в переднюю черепную ямку и лобную пазуху. На поздних стадиях заболевания при подозрении на распространение опухоли на оболочки головного мозга может быть также рассмотрен вопрос о профилактическом облучении всего головного мозга [3]. Шейные лимфоузлы поражаются лишь в 7% случаев, в связи с чем рутинно их облучение не проводится [1]. Для опухолей стадии Т3—Т4 с функционально активным протеином р53 эффективным и многообещающим показал себя протокол, включающий индукционную химиотерапию на базе цисплатина, фторурацила и лейковорина с последующими хирургическим и радиологическим этапами [43].

Эта высокоагрессивная карцинома неопределенного гистогенеза с нейроэндокринной дифференцировкой или без нее обычно манифестирует в виде обширно распространенной опухоли и отличается большей частотой метастазирования по сравнению с обычной плоскоклеточной карциномой [44]. Даже в поздних стадиях заболевания неоадъювантная химиотерапия с последующим либо химиолучевым, либо хирургическим лечением и дальнейшим послеоперационным облучением дает довольно неплохие результаты [45, 46].

С патогистологической точки зрения, недифференцированная карцинома околоносовых пазух трудно отличима от ольфакторной нейробластомы и нейроэндокринной карциномы [44]. Нюансы дифференциации этих новообразований не являются чисто методологическими, поскольку существуют значительные различия в прогнозах и стратегии лечения, но ни одна из них не принята окончательно. Так, А. Al-Mamgani и соавт. [47] опубликовали серию из наблюдений 21 пациента, подразделенных на группы в зависимости от применяемого протокола лечения (химиолучевая терапия, неоадъювантная химиотерапия или хирургия в качестве основных методов лечения). Проведено сравнение данных локального контроля заболевания на основании многофакторного анализа, включающего степень инвазии опухоли и примененный метод лечения. В этой серии получены лучшие результаты выживаемости из всех опубликованных на сегодняшний день (ОВ — 74%), это подтверждает, что индивидуальный подход к лечению лучше, чем любая общепринятая стратегия.

Синоназальная аденокарцинома — это опухоль с высокой склонностью к периневральному распространению (например, по ветви тройничного нерва) и костной инвазии, что может привести к значительному вовлечению костных структур основания черепа и внутричерепному распространению, включая кавернозный синус и среднюю черепную ямку. Как и остальные опухоли этой группы, она исходит из слизистой околоносовых пазух. Хирургическое вмешательство в сочетании с послеоперационным облучением обеспечивает более высокий уровень ОВ у таких пациентов [48].

По данным Y. Lee и соавт. [49], которые провели исследование, включающее 47 пациентов с распространенными аденокистозными карциномами, достигнут достаточно высокий уровень ОВ (61,7%). При проведении исследования авторы отметили, что наилучшие результаты получены у пациентов, которым на первом этапе проводилось хирургическое лечение с последующей адъювантной радиотерапией. При этом роль химиотерапии на основе цисплатина в лечении этой патологии остается не до конца определенной.

Послеоперационное облучение может осуществляться с помощью обычной фотонной лучевой терапии или с использованием недавно введенной в практику протонной терапии, которая продемонстрировала перспективные показатели локального контроля заболевания не только в послеоперационном периоде, но и в неоперабельных случаях [50]. У таких пациентов целесообразно использовать позитронно-эмиссионую томографию (ПЭТ) с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ) в качестве прогнозирования эффективности терапии тяжелыми частицами [51].

Несмотря на то что рецидивирование при синоназальных аденокарциномах наблюдается практически у 65% пациентов, уровень 5-летней ОВ (77,3%) превышает таковой при других типах краниофациальных карцином [48, 52].

Ольфакторная нейробластома (она же эстезионейробластома) — редкая злокачественная опухоль, происходящая из обонятельного нейроэпителия, составляет 3—5% от всех злокачественных новообразований полости носа [53—55]. Из-за редкого выявления этой патологии в настоящее время нет общепринятых схем лечения эстезионейробластом. Основным методом является хирургический с последующей лучевой терапией и с химиотерапией или без нее [56—58]. Равно, как и при других злокачественных синоназальных новообразованиях, распространяющихся на основание черепа, показаны сопоставимые результаты использования эндоскопической техники и краниофациальной резекции [56].

По разным данным, 5- и 10-летняя ОВ пациентов с нейробластомами составляет 85—93 и 57—75% соответственно независимо от метода хирургического лечения [59, 60]. Анализ, проведенный X. Peng и соавт. [61], показал, что ОВ пациентов мужского пола значительно выше, нежели женского.

Метастазы в шейных лимфатических узлах обнаруживаются в 5—12% случаев при первичном обследовании пациентов, однако в связи с более высокой частотой метастазирования в катамнезе (до 39% в течение 40 мес) [62] целесообразным является рассмотрение вопроса о проведении облучения шеи при лечении первичного очага [63, 64].

Пациенты с опухолями основания черепа — достаточно сложная группа больных. Лечение их требует комплексного подхода для определения характера опухолевого процесса, его распространенности и стадийности заболевания. Выбор хирургического доступа, методика оперативного вмешательства зависят от распространенности опухоли. Использование интраоперационного мониторинга при удалении опухолей основания черепа должно быть необходимой опцией, так как улучшает результаты хирургического лечения, что особенно важно при распространенных процессах в области орбиты и подвисочной ямки. Радикальность удаления часто ограничивается вовлечением в процесс функционально важных структур основания черепа. В целом лечение нерезектабельных форм плоскоклеточного рака органов головы и шеи остается открытым вопросом. Поскольку критерии нерезектабельности в большинстве своем являются субъективными и зависят от профессионализма специалистов-хирургов, технической оснащенности разных клиник, то сравнительная оценка результатов существующих методик крайне затруднена. Имеющиеся химиопрепараты с доказанной эффективностью не позволяют гарантировать излечение и предотвратить метастазирование. Методики химиолучевой терапии являются более эффективными по сравнению с лучевым лечением в качестве монометода, однако применение их ограничено возрастными критериями, наличием у больных сопутствующих заболеваний, общим соматическим статусом. В схемах комбинированного лечения практически не используются средства, способные усиливать эффект лучевой терапии за счет изменения радиобиологических свойств клеток (так называемые радиосенсибилизаторы). Использование таргетных препаратов на сегодняшний день дает небольшое улучшение результатов лечения. Однако дороговизна такой терапии делает ее практически недоступной для подавляющего большинства больных. Физические средства радиомодификации в настоящий момент незаслуженно забыты, несмотря на то что они доказанно повышают эффективность лечения как такового за счет снижения толерантности опухоли к воздействию цитотоксических агентов. Это позволяет снизить суммарную лучевую нагрузку на организм и токсичость лечения в целом, так как уменьшение суммарной дозы компенсируется или дополняется вкладом радиосенсибилизаторов. При использовании радиопротекторов можно повысить непосредственно очаговую дозу, так как защищенность нормальных тканей отодвигает планку предельно допустимых границ доз. Улучшается также качество жизни за счет сохранения функциональной активности нормальных органов и тканей. Кроме того, необходимо определить, имеет ли вирус папилломы человека отношение к возникновению рака, выяснить прогностическое значение выявления указанного типа вируса, а также обосновать выбор схемы химиотерапии с учетом наличия этого маркера.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Д.С.

Сбор и обработка материала — Д.С., И.Ч., И.М.

Написание текста — Д.С., И.Ч., В.Н.

Редактирование — Д.С., В.Ч., К.П., О.А., Г. К., Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Спирин Д.С. — https://orcid.org/0000-0002-8056-3190; e-mail: dspirin@nsi.ru

Чернов И.В. — https://orcid.org/0000-0002-9789-3452

Черекаев В.А. — https://orcid.org/0000-0001-6881-7082

Калинин П.Л. — https://orcid.org/0000-0001-9333-9473

Назаров В.В. — https://orcid.org/0000-0002-5938-6548

Музышев И.А. — https://orcid.org/0000-0001-8671-0246

Абсалямова О.В. — https://orcid.org/0000-0002-9062-6212

Кобяков Г.Л. — https://orcid.org/0000-0002-7651-4214

Ветлова Е.Р. — https://orcid.org/0000-0002-4904-0324

Автор, ответственный за переписку: Спирин Д.С. — e-mail: dspirin@nsi.ru

Распространенные опухоли в области головы всегда представляли трудности для хирургов-онкологов, нейрохирургов в связи с ограниченностью анатомической зоны, близким соседством жизненно важных структур, трудностью соблюдения радикальности при удалении опухолей, локализованных в центральных отделах черепа, обширностью тканевых дефектов, которые сопровождаются выраженными косметическими и функциональными нарушениями.

Старания энтузиастов и пионеров освоения хирургии основания черепа, в числе которых выдающиеся хирурги Х. Кушинг, У. Денди, П. Тесье, Г. Язаргил, У. Фиш, И. Равех и др., привели к появлению отдельного направления в хирургии, занимающегося разработкой и выполнением сложных комбинированных вмешательств в области черепа при опухолевом поражении его основания, которое получило название краниофациальная хирургия.

Опухоли основания черепа — группа новообразований различного гистогенеза, объединенных поражением одной анатомо-топографической области, которые исходят из тканей, расположенных вокруг основания черепа. Все это требует использования эффективных и в то же время органосохраняющих методов лечения. В обзорной статье приведены современные представления о тактике лечения опухолей этой локализации в зависимости от множества факторов, таких как гистологическая форма, степень дифференцировки и распространенности опухолевого процесса, вариант хирургического доступа и объем вмешательства, возможности реконструктивного этапа, чувствительность опухоли к химиолучевой терапии, терапевтический прогноз, возможности профилактики развития интра- и послеоперационных осложнений.

В обзоре литературы отражен накопившийся к настоящему времени клинический опыт, который позволяет провести комплексную оценку эффективности существующих методов диагностики и лечения больных с опухолевой патологией основания черепа.

Д.С. Святославов (Москва)