Список сокращений

МРТ — магнитно-резонансная томография

ЦНС — центральная нервная система

Проблема лечения больных с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) становится все более актуальной для нейрохирургов. Это связано не только с тем, что распространенность метастазов солидных злокачественных опухолей превосходит распространенность первичных опухолей ЦНС, но и с успехами таргетной терапии, иммунотерапии, прецизионной лучевой терапии и других высокотехнологичных методик, внедрение которых в клиническую практику привело к увеличению продолжительности жизни больных и, соответственно, к увеличению частоты органного метастатического поражения, в частности, головного мозга. Рост числа больных с метастатическим поражением ЦНС наблюдается не только при часто метастазирующих в ЦНС опухолях (раке легкого, молочной железы, меланоме), но и при новообразованиях, реже метастазирующих в головной мозг, в том числе при раке яичников, раке тела матки и раке шейки матки [1, 2]. Вместе с ростом числа больных растут и знания о структурной организации метастазов, особенностях их прогрессирования в пределах ЦНС, вероятности развития рецидивов, что позволяет надежнее осуществлять локальный контроль с использованием нейрохирургического этапа лечения. При высокой частоте опухолей органов женской половой сферы и развития их гематогенных метастазов поражение ЦНС встречается редко [3, 4]. Имеются сообщения о единичных клинических случаях или небольших группах пациенток [5, 6]. Самая крупная группа наблюдений метастазов в ЦНС рака яичников (74 (1,7%) из 4077 пациенток за период с 1981 по 2008 г.) представлена в работе Z. Cohen и соавт. [7]. Все выявленные в результате проведенного поиска работы подтверждают факт наличия церебральных метастазов опухолей органов женской половой сферы и подчеркивают редкую частоту выявления подобных поражений, что ограничивает научный интерес к проблеме. Специально возможности нейрохирургического лечения в этих работах не рассматриваются. Развернутые данные, посвященные анализу хирургического лечения больных с церебральными метастазами опухолей различных органов женской половой сферы, представлены в работе А.М. Зайцева и соавт. [8], однако они основаны на ограниченном числе наблюдений и не содержат детализации оперативных приемов. В настоящей статье представлен опыт лечения 78 пациенток с метастазами в ЦНС при всех опухолях женских половых органов с подробным анализом церебральной хирургии у 37 из них за период 2004—2019 гг. Лечение пациенток с онкологическими заболеваниями органов репродуктивной системы проводится по стандартным клиническим рекомендациям и не вызывает споров. Однако тактика ведения больных с метастазами разработана недостаточно.

На разных этапах становления нейроонкологии использовались различные методики лечения метастатических опухолей ЦНС. Еще в середине прошлого столетия лечение ограничивалось проведением симптоматической терапии. Так, G. Cormio и соавт. [9] сообщают, что в период с 1982 по 1994 г. у 14 (1,18%) из 1184 пациенток, зарегистрированных в онкологическом центре с инвазивной карциномой шейки матки, развились метастазы в ЦНС. Симптоматическую терапию (стероиды, антиконвульсанты) получали 11 пациенток, а 3 пациентки — лучевую терапию. Медиана выживаемости после диагностики метастазов в головном мозге для всей серии составила 4 мес (1—21 мес). В более поздних публикациях встречаются сообщения о проведении комбинированных методов лечения, включавших операцию с последующим облучением всего головного мозга или химиотерапией, при этом медиана выживаемости составила 20 и 17,5 мес соответственно [10, 11]. В последние десятилетия опубликовано много сообщений о результатах локальной лучевой терапии на область удаленного метастатического очага, а иногда и вовсе последний метод заменяет хирургическое лечение.

Сегодня стереотаксическая радиохирургия является методом выбора при глубинно расположенных или множественных метастазах, а также при очагах в функционально значимых зонах мозга [12, 13]. При применении локальной лучевой терапии отмечены более высокие показатели двухлетней выживаемости по сравнению с лучевой терапией на весь объем головного мозга (60 и 15% соответственно) [14, 15]. Как правило, показанием к хирургическому лечению метастатических опухолей ЦНС является солитарное поражение головного мозга. При наличии экстракраниальных метастазов, множественных метастазов в ЦНС проводится системное лечение: лекарственная противоопухолевая терапия в сочетании с лучевой терапией [2, 16]. Проблема выбора хирургической тактики и особенностей ее реализации при метастатических поражениях мозга разработана недостаточно.

Цель исследования — показать целесообразность и роль нейрохирургического этапа в комплексном лечении пациенток с метастазами опухолей органов женской репродуктивной системы в ЦНС.

Материал и методы

За период 2004—2019 гг. в нейрохирургическом отделении ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» Минздрава России проходили лечение 78 пациенток с церебральными метастазами опухолей органов женской половой сферы: 43 с метастазами рака яичников (из них 36 с метастазами серозной аденокарциномы, 4 — низкодифференцированной аденокарциномы, по 1 пациентке — с метастазами светлоклеточной, эндометриоидной аденокарцином и мукоидной фиброэпителиомы); 14 пациенток с метастазами рака шейки матки (плоскоклеточный рак), 19 пациенток с метастазами рака тела матки (12 с метастазами эндометриоидной аденокарциномы, 3 светлоклеточной аденокарциномы, 2 серозной аденокарциномы, по 1 пациентке с метастазом мелкоклеточного рака и аденосквамозного рака), 1 пациентка с метастазом рака влагалища (плоскоклеточный рак) и 1 пациентка с метастазом рака вульвы (плоскоклеточный рак). Всем больным выполнены магнитно-резонансная томография (МРТ) головы с контрастным усилением, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, у 14 больных — позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография всего тела для оценки общей картины заболевания на момент диагностики метастазов (возможность локального рецидива в области первичной опухоли, а также лимфогенного и гематогенного метастазирования). В план комплексного обследования включены анализы крови на онкомаркеры СА125 (белок, используемый в качестве онкомаркера рака яичников и его метастазов, кодируется геном muc16), НЕ4 (белок, вырабатываемый организмом в качестве защитного механизма при наличии злокачественной опухоли), SCC (специфический гликопротеид, который вырабатывается клетками плоского эпителия) в зависимости от локализации и морфологии первичного очага. Больные получали различные комбинации комплексного лечения, включающего хирургическое вмешательство, химио- и лучевую терапию. Хирургическое лечение проведено 37 (47,5%) из 78 пациенток (табл. 1). Радиохирургические методы лечения применялись при множественном поражении ЦНС и малых размерах метастатических очагов.

Таблица 1. Распределение больных с церебральными метастазами опухолей органов женской половой сферы, оперированных в 2004—2019 гг. в отделении нейрохирургии ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» Минздрава России, n=37

Примечание. * — катамнез неизвестен.

Для оценки роли хирургического этапа в лечении церебральных метастазов проведен сопоставительный анализ показателей общей выживаемости и выживаемости среди оперированных больных.

Результаты

Хирургическая тактика ориентирована как на ключевой нейрохирургический принцип — обеспечение надежной интракраниальной декомпрессии, так и на онкологические принципы оперирования. Это стремление к удалению опухоли единым блоком (en bloc) с ореолом перифокальной мозговой ткани для предотвращения раннего локального рецидива, извлечение олигометастатических очагов за одну операционную сессию и др. Блоковое удаление метастазов вблизи функционально значимых зон подразумевало минимальное удаление перифокальной мозговой ткани с целью предотвращения нарастания неврологического дефицита в послеоперационном периоде. Выбор хирургической техники основывался на оценке макроструктуры метастатического очага (рис. 1). Топографически церебральные метастазы опухолей органов женской половой сферы часто (в 41% случаев) локализовались в области мозжечка и затылочных долей (рис. 2), что свидетельствует в пользу гипотезы о ретроградном метастазировании в головной мозг опухолей малого таза через венозные сплетения Батсона.

Рис. 1. Структура церебральных метастазов опухолей органов женской половой сферы.

Магнитно-резонансные томограммы головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением. а — метастаз рака тела матки в правой затылочной доле солидной структуры; б — метастаз рака шейки матки в правой лобной доле кистозной структуры; в — метастаз рака яичников в правой лобной доле солидно-кистозной структуры; г — метастаз рака тела матки в левой теменной доле солидно-некротической структуры.

Рис. 2. Топография различных нозологических форм метастатических опухолей органов женской половой сферы (преимущественное поражение задних отделов головного мозга).

Магнитно-резонансные томограммы головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением. а — метастаз рака шейки матки в правой гемисфере мозжечка солидно-кистозной структуры; б — метастаз рака влагалища в левой затылочной доле солидно-некротической структуры; в — метастаз рака яичников солидно-кистозной структуры в правой гемисфере мозжечка; г — метастаз рака яичников солидно-кистозной структуры в левой гемисфере мозжечка.

Принципиальных различий в хирургической технике при метастазах опухолей органов женской репродуктивной системы и опухолей других органов нет. Хирургические методы зависят от структурной организации метастатической опухоли. При церебральных метастазах опухолей органов женской репродуктивной системы представлен весь спектр возможного анатомического строения вторичных опухолей ЦНС. При солидных метастатических очагах производилось блоковое удаление с резекцией перифокальной мозговой ткани с целью предотвращения локального рецидива (рис. 3, 4). Важным нюансом хирургии является постепенная деваскуляризация опухоли во избежание ее ранней деструкции и перехода к циторедуктивному удалению. Блоковое удаление обычно достигается вне зависимости от размеров очага и даже при причудливой сливной двуузловой солидно-некротической структуре за счет тщательной микропрепаровки и последовательной деваскуляризации структурного массива (см. рис.4). При удалении солидно-кистозных очагов с преобладанием солидного компонента на первом этапе по вскрытии твердой мозговой оболочки производилось пункционное извлечение кистозного содержимого, микропрепаровка стенки кисты и далее солидного компонента с удалением единого конгломерата (рис. 5). При кистозных или солидно-кистозных метастазах с преобладанием кистозного компонента использовалась техника имплантации резервуара Оммайя в полость кистозного очага (рис. 6), что обеспечивало как регресс неврологического дефицита за счет эвакуации кистозного содержимого и уменьшения объема метастатического очага, так и возможность проведения следующего этапа лечения — химиолучевой терапии. После эвакуации кистозной жидкости выполнялось цитологическое исследование. При наличии активных опухолевых клеток проводилось иммуноцитохимическое исследование с определением специфических маркеров, характерных для той или иной опухоли, для выбора оптимальной схемы лекарственной противоопухолевой терапии. При солидных метастатических очагах локальный хирургический контроль обеспечивался за счет блокового удаления метастаза с ореолом перифокальной мозговой ткани. При кистозных очагах локальный хирургический контроль обеспечивался за счет повторных пункционных дренирований скапливающегося кистозного содержимого через помпу резервуара. При кистозно-солидных очагах локальный контроль обеспечивался за счет удаления разноструктурных и разноплотностных компонентов единым блоком также с ореолом перифокального мозгового вещества. Локальный контроль при блоковом удалении солидных метастатических очагов сохранялся в сроки до 96 мес, в среднем 14,24 мес. У больных после имплантации резервуара Оммайя локальный контроль сохранялся в сроки от 3 до 6 мес. Хирургические осложнения после проведенных оперативных вмешательств не отмечены, у всех пациенток наблюдался регресс неврологического дефицита в послеоперационном периоде. После хирургического лечения всем больным назначали лучевую терапию и противоопухолевую лекарственную терапию.

Рис. 3. Удаление солидных метастазов рака тела матки (олигометастатическое поражение головного мозга) с изменением позиционирования больной за одну операционную сессию.

а, б — магнитно-резонансные томограммы головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением в аксиальной проекции: метастаз в левой гемисфере мозжечка и в правой лобной доле; в, г — блоковое удаление метастаза рака тела матки из левой гемисферы мозжечка; д, е — магнитно-резонансные томограммы головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением в аксиальной проекции: состояние после удаления метастазов рака тела матки из левой гемисферы мозжечка и правой лобной доли. Ремиссия заболевания в течение 6 мес после операции.

Рис. 4. Блоковое удаление сдвоенного солидно-некротического метастаза рака тела матки.

а — магнитно-резонансная томограмма головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением в сагиттальной проекции; б — макропрепарат. Ремиссия заболевания в течение 12 мес после операции.

Рис. 5. Блоковое удаление солидно-кистозного метастаза рака яичников из правой гемисферы мозжечка с включением узлового компонента и всех стенок кистозного слагаемого.

а — магнитно-резонансная томограмма головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением в сагиттальной проекции: метастаз в правой гемисфере мозжечка солидно-кистозной структуры; б — ложе удаленного метастаза; в — макропрепарат: солидный компонент метастаза рака яичников и кистозная жидкость после пункции кистозного компонента; г — компьютерная томограмма головного мозга в аксиальной проекции: состояние после удаления метастаза рака яичников из правой гемисферы мозжечка (1-е сутки после операции).

Рис. 6. Хирургия кистозных метастатических очагов.

а — магнитно-резонансная томограмма головного мозга в режиме T1 с контрастным усилением в аксиальной проекции: преимущественно кистозный метастаз рака шейки матки в правой лобной доле; б, в — этапы оперативного лечения кистозного метастаза рака шейки матки с установкой фракционно-дренажной системы (резервуар Оммайя); г — компьютерная томограмма головного мозга после имплантации резервуара Оммайя (3-и сутки после операции).

У 29 (37,17%) пациенток причины смерти связаны с экстракраниальным прогрессированием болезни, у 23 (29,48%) пациенток — с интракраниальным прогрессированием болезни, обусловленным появлением новых очагов в головном мозге, без локальных рецидивов в зоне оперативного вмешательства. Причина смерти 9 (11,53%) пациенток неизвестна (катамнез не отслеживался), 17 (21,79%) пациенток живы по настоящее время.

Обсуждение

Использование методического приема сопоставительного анализа общей выживаемости всех зарегистрированных пациенток с церебральными метастазами опухолей органов женской половой сферы и выживаемости оперированных позволяет точнее оценить роль и место хирургического этапа в комплексном лечении этих больных (табл. 2, 3).

Таблица 2. Частота выявления и распределение церебральных метастазов при опухолях органов женской половой сферы [5, 7, 9, 17—20]

Примечание. * — статистические данные ранних лет статистически незначимы, поэтому общее число пациенток и частота метастазирования в ЦНС не приведены; ** — показатель средней продолжительности жизни не является оптимальным, но использован для сопоставления с приведенными в литературе данными; ЦНС — центральная нервная система.

Таблица 3. Результаты хирургического лечения церебральных метастазов опухолей органов женской половой сферы

В табл. 2 приведена общая выживаемость пациенток при комплексном лечении как оперированных по поводу метастатического поражения ЦНС, так и неоперированных [5, 7, 9, 17—20]. Общая выживаемость наших пациенток составила 17,7 (от 1 до 120) мес при раке яичников, 13 (от 2 до 98) мес при раке тела матки, 8,1 (от 1 до 60) мес при раке шейки матки. Среди оперированных по поводу метастатического поражения ЦНС пациенток (см. табл. 3) продолжительность жизни в нашем исследовании составила: при раке яичников 16,3 (от 2 до 96) мес, при раке тела матки 15,6 (от 3 до 98) мес, при раке шейки матки 10,25 (от 1 до 60) мес. Оценка влияния на продолжительность жизни исследуемых хирургического этапа в комплексном лечении представлена в табл. 4.

Таблица 4. Продолжительность жизни пациенток с церебральными метастазами опухолей органов женской репродуктивной системы с проведением и без проведения нейрохирургического этапа лечения

На результаты лечения, помимо нейрохирургического этапа, влияют и другие факторы, в первую очередь — чувствительность опухоли к химиотерапии. Большинству пациенток с раком яичников проводилось химиотерапевтическое лечение с последующей лучевой терапией, что обеспечивало наилучший эффект. Меньшая выживаемость при этой патологии в хирургической группе связана с тем, что операции проводились только по жизненным показаниям, при наличии выраженной внутричерепной гипертензии и дислокации мозга, не дававших возможности начать комплексное лечение без разрешения внутричерепной гипертензии.

В большинстве случаев на продолжительность жизни влияло экстрацеребральное метастазирование. Причиной смерти в 37,2% случаев (29 пациенток, 13 из которых получали хирургическое лечение в комбинации с химиолучевой терапией, 26 — только химиолучевое лечение) послужило экстракраниальное прогрессирование болезни. В 29,5% случаев (23 пациентки, 11 из которых проведено хирургическое лечение в комбинации с химиолучевой терапией, 12 — только химиолучевое лечение) причиной смерти стало интракраниальное прогрессирование болезни — появление новых очагов в головном мозге в отсутствие локального рецидива в зоне оперативного вмешательства. Причина смерти в 11,5% случаев (9 пациенток, 5 из которых проведено хирургическое лечение в комбинации с химиолучевой терапией, 4 — химиолучевое лечение) неизвестна. Еще 21,8% (17 пациенток, 6 из которых проведено хирургическое лечение в комбинации с химиолучевой терапией, 11 — только химиолучевое лечение) живы по настоящее время.

Таким образом, наши данные, приведенные в табл. 2, 3, в сопоставлении с результатами других авторов, являются крупнейшей на сегодня серией наблюдений. Мы видим, что церебральные метастазы встречаются при опухолях всех органов женской половой системы. При включении в комплекс лечения хирургического этапа с использованием онкологических принципов оперирования продолжительность жизни пациенток существенно повышается при всех органных поражениях, кроме рака яичника. Последнее связано с высокой эффективностью современной лекарственной терапии, особенно при серозной аденокарциноме яичников, обеспечивающей быстрое уменьшение опухолевой массы с длительной ремиссией. Показания к операции целесообразно формировать по двум аспектам: нейрохирургическому — необходимости и возможности обеспечения надежной внутричерепной декомпрессии, и онкологическому — созданию условий для длительного локального контроля зоны удаленного метастаза. Успех хирургии обеспечивает совместное применение этих принципов.

Роль макроструктуры очага. Основным показанием к хирургическому лечению являются солитарные метастатические опухоли солидной структуры. При этом обеспечивается максимальный безрецидивный период, достигающий иногда 60 мес и более [8, 18], собственные данные это подтверждают. При локализации опухоли вне функционально значимых зон необходимо стремиться к блоковому удалению очага с ореолом перифокальной мозговой ткани. Наш опыт показывает, что размеры узла не являются препятствием для целостного извлечения опухоли в большинстве случаев, даже при сложной ее конфигурации (см. рис. 4). Для этого необходимо исключить раннюю полную ее деваскуляризацию с наступающей деструкцией. К блоковому удалению нужно стремиться и при солидно-кистозных очагах с использованием соответствующих методических приемов (см. рис. 5). При кистозных очагах установка резервуара Оммайя предусматривает длительную декомпрессию после операции (см. рис. 6).

Топография и количество очагов. Установлено частое поражение задних отделов мозга (см. рис 2), что согласуется с известной теорией O. Batson о ретроградном церебральном метастазировании из органов малого таза по паравертебральным венам. При олигометастатическом поражении необходимо стремиться к удалению доступных очагов (см. рис. 3), при невозможности следует удалять наиболее крупный очаг с большим перифокальным отеком.

Гистологическая принадлежность. Приоритетом в плане формирования показаний к нейрохирургическому лечению являются метастазы опухолей, малочувствительных к химиотерапии: эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциномы. В то же время при серозной аденокарциноме яичников оптимальный эффект дает консервативное ведение больных.

Эффект от включения в комплекс лечения хирургического этапа обусловлен тремя факторами: 1) нейрохирургическое вмешательство обеспечивает нормализацию внутричерепного давления, регресс или предотвращение развития неврологических нарушений, что приводит к быстрому улучшению состояния больных; 2) вследствие этого появляется возможность раннего подключения лучевой и химиотерапии; 3) операция обеспечивает снижение смертности от церебральных причин за счет увеличения сроков локального контроля роста метастаза.

Одногодичная выживаемость среди оперированных больных достигнута в 40,5% случаев при общей одногодичной выживаемости 35,9%. Несмотря на незначительное различие в величинах одногодичной выживаемости в группах с хирургическим и только химиолучевым лечением, можно предположить более значимое положительное влияние включения в комплекс лечения нейрохирургического этапа, поскольку в большинстве случаев больным из этой группы невозможно провести химио- или лучевую терапию из-за выраженной внутричерепной гипертензии, а также по причине грубого неврологического дефицита.

Заключение

Церебральные метастазы опухолей органов женской половой сферы, несмотря на увеличение продолжительности жизни больных онкологического профиля, относятся к категории редких, но закономерно регистрируемых метастатических опухолей центральной нервной системы. Характерным является поражение задних отделов мозга (затылочных долей, полушарий мозжечка). Это подтверждает теорию ретроградного метастазирования опухолевых клеток через венозные позвоночные сплетения в центральную нервную систему. Отсюда и меньшая встречаемость органных, прежде всего легочных, метастазов. После удаления церебральных очагов в подобных ситуациях отмечается более длительный безрецидивный период и выше эффективность системной терапии. При рассмотрении стратегии лечения метастазов в центральную нервную систему следует учитывать, что это лишь часть диссеминированного процесса. Оперативное удаление доступных внутричерепных метастазов с учетом онкологических принципов хирургии позволяет удлинить локальный контроль и снизить летальность от церебральных причин с повышением качества и продолжительности жизни пациенток.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Севян Н.В., Прозоренко Е.В.

Сбор и обработка материала — Севян Н.В., Карахан В.Б., Прозоренко Е.В., Бекяшев А.Х., Митрофанов А.А.

Статистический анализ данных — Севян Н.В., Прозоренко Е.В.

Написание текста — Севян Н.В., Карахан В.Б., Прозоренко Е.В.

Редактирование — Карахан В.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена актуальной медицинской проблеме — нейрохирургическому лечению пациентов с метастазами рака женских половых органов в головной мозг. В структуре метастатического поражения головного мозга метастазы рака органов женской репродуктивной системы не превышают 2%, однако имеется отчетливый тренд увеличения этой когорты пациентов. В статье авторы представили результаты хирургического лечения 37 пациенток с метастазами рака органов женской репродуктивной системы в головной мозг. Представлены показатели выживаемости, указаны особенности операции в зависимости от числа очагов, их локализации и макроструктуры очагов. Авторы отмечают принципиальную возможность увеличения общей выживаемости пациенток при проведении нейрохирургического лечения, которое включает в себя «обеспечение интракраниальной декомпрессии» и сохранение онкологических принципов выполнения оперативного лечения. Однако несомненно, что удаление перитуморозной ткани мозга возможно только на отдалении от функционально значимых зон, и рекомендовать соблюдение правил онкологической абластики во всех без исключения случаях церебральных метастазов нельзя.

В целом статья производит благоприятное впечатление, авторы, бесспорно, затронули необходимый и интересный вопрос — оценку результатов лечения пациентов с метастазами рака женских половых органов в головной мозг. Опыт отделения нейрохирургии ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» Минздрава России как одного из старейших онкологических учреждений страны является крайне важным для формирования мотивации в увеличении нейрохирургической активности, улучшении собственных результатов лечения в различных нейрохирургических и онкологических отделениях.

А.В. Голанов, С.М. Банов (Москва)