Список сокращений
5-АЛК — 5 аминолевулиновая кислота
МРТ — магнитно-резонансная томография
ПЭТ/КТ — позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография
РФП — радиофармпрепарат
ФКР — флюоресцентно-контролируемая резекция
Тотальное удаление глиальных опухолей головного мозга остается актуальной проблемой для нейрохирургии. При этом крайне важна максимально возможная безопасная резекция, поскольку она увеличивает межрецидивный интервал, повышает общую выживаемость и эффективность проводимой адъювантной терапии. Однако способность к инвазии и отсутствие четких границ глиальной опухоли с нормальной мозговой тканью затрудняют достижение полной резекции в ходе операции. В последние годы разработка новых методик для визуализации глиальных опухолей головного мозга позволила выйти на новый уровень в хирургии глиом. Одной из таких методик является флюоресцентная хирургия с использованием флюоресцентов различных групп, которая широко используется в хирургии глиом во всем мире [1—3].
Наиболее распространенным препаратом, используемым при флюоресцентной навигации, является производное 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК), реже применяют флуоресцеин натрий, индоцианин зеленый и крайне редко — хлорины [4—6]. Хлорины, являясь производными порфирина (циклические тетрапирролы), флюоресцируют при поглощении соответствующего света возбуждения. Фактически есть лишь несколько исследований in vitro и in vivo, описывающих использование флюоресценции хлоринов в хирургии глиом [6—8].
Хлорин Е6, проникая в опухолевые клетки путем эндоцитоза и пассивной диффузии, накапливается в лизосомах, эндосомах, эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи [7, 8]. Важными особенностями хлоринов Е6 второго поколения являются практическое отсутствие темновой цитотоксичности, быстрое (в течение 24—28 ч) выведение из организма, прежде всего, из кожи и слизистых оболочек, высокая тропность (т.е. отношение концентраций препарата в опухоли и нормальной ткани), достигающая в зависимости от типа опухолей максимальных значений [8].
В исследовании T. Tsurubuchi и соавт. проведен сравнительный анализ интенсивности флюоресценции в глиальной опухоли in vivo с 5-АЛК и хлорином Е6 (талапорфин натрия) с целью дифференцировки вазогенного отека и опухолевой ткани. Исследование талапорфина натрия in vivo показало высокую интенсивность флюоресценции и его задержку в опухоли головного мозга, а также более четкую дифференцировку от вазогенного отека в сравнении с 5-АЛК [7].
Данные K. Shimizu и соавт. также демонстрируют, что опухолевая ткань хорошо различается по интенсивности флюоресценции при использовании хлоринов в сравнении с неизмененной тканью мозга (специфичность 0,80; чувствительность 0,71). Проведенный ими гистопатологический анализ подтвердил тенденцию увеличения интенсивности флюоресценции при увеличении опухолевой клеточности [8].
В этом исследовании мы приводим наш опыт использования хлорина Е6 (препарат Фотодитазин) при различных глиомах, с акцентом на характере флюоресценции в зависимости от гистологической характеристики флюоресцирующей ткани глиальной опухоли, и его влиянии на степень резекции. Данный препарат разрешен к применению в общей онкологии, в основном при опухолях кожи и легких. Для выполнения данного исследования авторы получили разрешение локального этического комитета.
Для Фотодитазина характерен широкий терапевтический интервал (различие между терапевтической и минимальной токсической дозами).
После внутривенного введения максимальная концентрация хлорина Е6 в опухоли достигается через 1,5—2 ч, через 4—5 ч его концентрация постепенно снижается. Период полуэлиминации препарата 12 ч. Через 28 ч после внутривенного введения в крови выявляются следовые количества препарата. Максимальный коэффициент контрастности накопления препарата (опухоль/нормальная ткань) зависит от нозологического типа новообразования и может колебаться от 3 до 24.
Цель исследования — оценить эффективность и возможность применения флюоресцентной навигации с хлорином Е6 в хирургии глиом разной степени злокачественности.
Материал и методы
В исследование включены 30 пациентов с морфологически установленным диагнозом глиальной опухоли, оперированных в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им. проф. А.Л. Поленова с 2014 по 2018 г. Женщин 11, мужчин 19. Медиана возраста пациентов составила 51,8 года. Все опухоли располагались супратенториально. Распределение пациентов в зависимости от степени злокачественности опухоли по классификации Grade (ВОЗ 2016 г.) было следующим: глиомы Grade II (5 пациентов): 2 — фибриллярно-протоплазматические астроцитомы, 2 — олигоастроцитомы, 1 — олигодендроглиома; глиомы Grade III (10 пациентов): 7 — анапластические астроцитомы, 1 — анапластическая олигодендроглиома, 2 — анапластические олигоастроцитомы; глиомы Grade IV (15 пациентов): 14 — глиобластомы, 1 — глиосаркома.
Все больные обследованы в рамках нейрохирургического диагностического комплекса. Перед операцией всем пациентам выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастом. Некоторым больным проводены позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с метионином, магнитно-резонансная трактография и спектроскопия.
На операционном столе после вводного наркоза за 1,5—2 ч до предполагаемого удаления новообразования больному внутривенно вводили Фотодитазин с действующим веществом хлорин Е6, разведенный в 200 мл физиологического раствора из расчета 1 мг препарата на 1 кг массы тела пациента. Фотодитазин селективно аккумулируется в ткани глиомы, при этом его концентрация в нормальной мозговой ткани остается минимальной, что позволяет определить опухолевые очаги по характерной для хлоринов красной флюоресценции.
Для проведения флюоресценции к операционному микроскопу OHS-1 («LEICA», Германия) подключали установку D-Light AF System («Karl Storz», Германия) и флюоресцентную приставку (АО «ЛОМО», Россия, разработка Г.В. Папаяна). Подключали телевизионно-компьютерную систему, включающую высокочувствительную цифровую телевизионную камеру (разрешение 752×582, максимальная частота кадров 25 Гц) и специальное программное обеспечение RSS Cam — Endo 1.4.313, при помощи которого производилось управление камерой, оценивалась интенсивность флюоресценции в выбранном месте объекта и выполнялась высококачественная фото- и видеофиксация. Светящуюся красным цветом ткань поэтапно удаляли с учетом физиологической дозволенности.
Эффективность флюоресцентной навигации оценивали по результатам сопоставления данных визуальной оценки флюоресценции и морфологического исследования флюоресцирующей и нефлюоресцирующей тканей. Для визуальной оценки интенсивности флюоресцентного эффекта использовали 4-балльную шкалу: 0 — отсутствие видимой флюоресценции, 1 — слабое розовое свечение, 2 — красное свечение, 3 — ярко-красное свечение.
Во время операции производили забор биопсийного материала из участков опухолевой ткани, имеющих разную степень интенсивности флюоресценции. Анализ проводили слепым методом для расчета чувствительности и специфичности метода.
У 3 (10%) из 30 пациентов операция проведена повторно вследствие рецидива опухоли после адъювантной терапии (2 пациента с глиобластомой и 1 — с анапластической астроцитомой).
Результаты
В раннем послеоперационном периоде побочных эффектов, связанных с применением препарата Фотодитазин, у пациентов не отмечалось. У 90% пациентов с разной степенью анаплазии опухоли во время операции выявлена флюоресценция патологической глиальной опухолевой ткани различной интенсивности (табл. 1).
Таблица 1. Оценка интенсивности флюоресценции в зависимости от степени злокачественности опухоли
| Grade опухоли | Число пациентов, n | Интенсивность флюоресценции | |||
| 0 баллов | 1 балл | 2 балла | 3 балла | ||
| Grade II, n (%) | 5 | 1 (20) | 1 (20) | 2 (40) | 1 (20) |
| Grade III, n (%) | 10 | 1 (10) | 1 (10) | 2 (20) | 6 (60) |
| Grade IV, n (%) | 15 | 1 (6,7) | — | 2 (13,3) | 12 (80) |
| Всего, n (%) | 30 | 3 (10) | 2 (6,7) | 6 (20) | 19 (63,3) |
Установлено, что в процессе интраоперационной флюоресцентной диагностики с использованием хлорина Е6 можно идентифицировать участки мозга, инфильтрированные глиальными опухолевыми клетками, на основании различий в интенсивности флюоресценции (рис. 1).
Рис. 1. Интраоперационная флюоресцентная картина.
а — олигоастроцитома; б — олигодендроглиома; в — астроцитома; г — глиобластома; д — анапластическая астроцитома; е — глиосаркома.
Отмечена положительная зависимость между степенью гистологической злокачественности глиомы и наличием, а также интенсивностью флюоресценции.
При исследовании связи между степенью злокачественности глиомы по Grade и интенсивностью видимой флюоресценции выявлена статистически значимая корреляция ( p<0,05). Видимая флюоресценция чаще выявлялась в группе опухолей Grade III—IV по сравнению с астроцитомами Grade II.
Видимая флюоресценция (2 балла и более) наблюдалась у 3 (60%) из 5 пациентов с астроцитомой Grade II, у 7 (70%) из 10 — с глиомой Grade III, у 13 (86,7%) из 15 — с глиомой Grade IV.
У 27 пациентов с разной степенью анаплазии глиом проведена оценка характера структуры свечения опухолей. В большинстве глиом наблюдался гомогенный характер свечения (табл. 2). Корреляционной связи между характером свечения и степенью анаплазии опухоли не было (p<0,05).
Таблица 2. Структурный анализ характера свечения опухоли
| Характер свечения | Grade опухоли (число пациентов) | ||
| Grade II (4) | Grade III (9) | Grade IV (14) | |
| Гомогенное, n (%) | 2 (50) | 6 (66,7) | 9 (64,3) |
| Очаговое, n (%) | 2 (50) | 2 (22,2) | 3 (21,4) |
| Стенка опухоли, n (%) | 0 (0) | 1 (11,1) | 2 (14,3) |
Результаты иммуногистохимического исследования (ИГХ) биоптатов флюоресцентно негативных и флюоресцентно позитивных глиальных опухолей разной степени злокачественности (Grade II—Grade IV) напрямую коррелировали с количественным содержанием белковых маркеров Ki-67 (MIB-1) и Р53 (TP53), а также фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
У 28 пациентов проведена оценка контрастирования опухоли на предоперационных снимках МРТ в T1-режиме по 4-балльной шкале: 0 — отсутствие контрастирования отмечено у 2 (7,2%) пациентов, 1 — очаговое контрастирование — у 9 (32,1%), 2 — равномерное контрастирование — у 6 (21,4%), 3 — кольцевидное накопление контраста с гиподенсным содержимым в центре опухоли — у 11 (39,3%). При сравнительном анализе видимой флюоресценции с данными предоперационной МРТ получена прямая корреляционная связь (p<0,05) между накоплением контраста на МРТ и степенью анаплазии глиомы. Зоне некроза опухоли соответствовали отсутствие накопления контраста на МРТ и отсутствие флюоресценции Фотодитазина. Зоне компактной части опухоли соответствовали максимальный уровень накопления контраста на МРТ и максимальная флюоресценция Фотодитазина (3 балла). Зоне клеточной инфильтрации соответствовали неинтенсивное, неравномерное накопление контраста на МРТ и менее интенсивная (2 и 1 балл) флюоресценция. Для доброкачественных глиом характерны более равномерное и неинтенсивное накопление контраста на МРТ, более близкая к нормальной структуре извилин картина МРТ, гомогенная умеренная (2 балла) или слабая (1 балл) флюоресценция.
При сравнительном анализе результатов ПЭТ/КТ с метионином и флюоресценции с хлорином Е6 у 3 пациентов с глиобластомой, 2 — с анапластической астроцитомой и 1 — с фибриллярно-протоплазматической астроцитомой получена прямая корреляционная связь между индексом накопления, интенсивностью флюоресценции Фотодитазина и степенью анаплазии опухоли (p<0,05). Более высокий индекс накопления (1,7—3,9) и более яркая флюоресценция Фотодитазина (3 балла) отмечены при глиобластомах (Grade IV). Низкий индекс накопления (0,7) и очень слабая флюоресценция (1 балл) отмечены при опухолях Grade II.
Чувствительность метода флюоресцентной диагностики с хлорином Е6 для глиом Grade II составила 72,2%, для глиом Grade III — 83,8%, для опухолей Grade IV — 87,7%. Специфичность метода для глиом Grade II составила 60%, для глиом Grade III — 66,7%, для опухолей Grade IV — 85,2% (табл. 3).
Таблица 3. Чувствительность и специфичность методов флюресцентной навигации в хирургии Grade III—IV глиом, по данным морфологических исследований
| Видимая флюоресценция (число пациентов) | Чувствительность (биоптат с опухолью) | Специфичность (биоптат с интактной тканью) |
| Grade II (5) | 13/18 (72,2%) | 8/16 (60%) |
| Grade III (10) | 31/37 (83,8%) | 13/39 (66,7%) |
| Grade IV (15) | 43/49 (87,7%) | 9/61 (85,2%) |
Примечание. Чувствительность метода — отношение количества флюоресцентно положительных биоптатов с опухолевой тканью к общему количеству биоптатов с опухолевой тканью, умноженное на 100%. Специфичность метода — отношение количества флюоресцентно положительных биоптатов с интактной тканью (без признаков опухоли) к общему количеству биоптатов с интактной тканью, умноженное на 100%.
Клинический пример 1
Мужчина, 58 лет, с диагнозом объемного образования правой теменной доли. Из анамнеза известно, что в течение последних 2 мес появились слабость в левой ноге, головная боль, раздражительность. При МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлено объемное образование правой теменной доли с кольцевидным накоплением контраста с гиподенсным содержимым в центре опухоли и выраженным перифокальным отеком. По данным ПЭТ/КТ головного мозга с метионином индекс накопления радиофармпрепарата (РФП) составил 3,6.
Во время операции под нейрофизиологическим контролем отмечено ярко-красное свечение солидной части опухоли (3 балла) и практически полное отсутствие флюоресценции в зоне некроза опухоли (0 баллов) (рис. 2). Анализ гистологического материала верифицировал глиобластому (Grade IV) с высокой пролиферативной активностью по данным ИГХ.
Рис. 2. Клинический пример 1. Глиобластома правой теменной доли.
а — магнитно-резонансная томограмма головного мозга с контрастом (Т2-режим); б — позитронно-эмиссионная/компьютерная томограмма с метионином (индекс накопления РФП 3,6); в — интраоперационная картина без флюоресцентного режима; г — интраоперационная картина, полученная с микроскопа во флюоресцентном режиме с хлорином Е6; д — послеоперационная магнитно-резонансная томограмма; е — гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином (ув. ×400); ж — Ki-67 (индекс пролиферативной активности 28) (ув. ×200), з — P53 (+++) (ув. ×200); и — CD 133 (ув. ×200); к — VEGF (+++) (ув. ×400).
По данным контрольной МРТ, выполненной в первые 12 ч после операции, отмечено тотальное удаление опухоли. Нарастания неврологического дефицита в послеоперационном периоде у пациента не отмечено.
Клинический пример 2
Женщина, 55 лет, с диагнозом опухоли правой височной доли. Из анамнеза известно, что заболевание манифестировало генерализованным судорожным приступом на фоне психоэмоционального перенапряжения. При МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлено объемное образование правой височной доли размером 4×5×4 см с неоднородным накоплением контраста и умеренным перифокальным отеком. По результатам ПЭТ/КТ с метионином индекс накопления РФП составил 1,5.
Во время операции с использованием нейрофизиологического и ультразвукового контроля отмечена разнородная флюоресценция патологической ткани от ярко-красного (3 балла) до слабо-розового (1 балл) свечения. Комплексный морфологический анализ удаленной ткани с ИГХ-исследованием выявил анапластическую астроцитому (рис. 3).
Рис. 3. Клинический пример 2. Анапластическая астроцитома правой височной доли.
а — магнитно-резонансная томограмма головного мозга с контрастом (Т2-режим); б — позитронно-эмиссионная/компьютерная томограмма с метионином (индекс накопления РФП 1,5); в — интраоперационная картина без флюоресцентного режима; г — интраоперационная картина, полученная с микроскопа во флюоресцентном режиме с хлорином Е6; д — послеоперационная магнитно-резонансная томограмма; е — гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином (ув. ×200); ж — Ki-67 (индекс пролиферативной активности 15) (ув. ×400); з — P53 (++) (ув. ×400); и — MGMT (ув. ×400); к — VEGF (+++) (ув. × 200).
При послеоперационной МРТ головного мозга отмечено тотальное удаление опухоли. Эпилептических приступов в раннем послеоперационном периоде у пациентки не было.
Обсуждение
Известно, что в хирургии глиальных опухолей, для которых характерен инвазивный рост, важна концепция «максимально безопасной резекции». Имеются многочисленные доказательства улучшения прогноза заболевания при увеличении степени хирургической резекции глиом [1, 3, 5, 9—13]. Репрезентативным исследованием является рандомизированное контролируемое исследование флюоресцентно-контролируемой резекции (ФКР) с 5-АЛК, проведенное W. Stummer и соавт., в котором продемонстрировано, что ФКР повышает степень удаления опухоли, это приводит к значительному удлинению межрецидивного интервала у пациентов [13].
Хлорин Е6, использованный в нашей работе, представляет собой фотосенсибилизатор, который можно применять двумя способами — не только для фотодинамической терапии, но и для фотодиагностики. Данное исследование показало, что использование ФКР с хлорином Е6 (Фотодитазином) является высокоэффективным у больных с глиальными опухолями головного мозга разной степени анаплазии.
В частности, при глиомах Grade III—IV сильная флюоресценция наблюдалась в более 90% вновь диагностированных и в 60% повторных случаев, при этом не зарегистрированы случаи без флюоресценции. При рецидивирующих глиомах интенсивность флюоресценции, как правило, слабее, чем при первично диагностированных случаях. Причина этого, скорее всего, связана с предшествующим использованием лучевой терапии у пациентов с рецидивами. Этот факт находит подтверждение и у других авторов [1, 14, 15].
Обнаружение зависимости интенсивности свечения от степени гистологической злокачественности клеток глиомы позволяет предположить, что интенсивность флюоресценции хлорина Е6 отражает плотность опухолевых клеток, пролиферативную активность или развитость сосудистого компонента опухоли. Поэтому представлялось важным изучить взаимосвязь интенсивности флюоресценции хлорина Е6 с гистопатологическими данными.
Положительную оценку эффективности ФКР глиом головного мозга с учетом гистоморфологических результатов дают многие авторы [1, 4, 6, 8, 14—17]. Рядом авторов выявлена положительная корреляционная связь между индексом накопления флюоресцента в ткани и индикаторами пролиферативной активности (Ki-67 (MIB-1), CD 31, VEGF) [3, 13, 16]. При этом корреляционная связь с Ki-67 оказалась наиболее высокой [13, 16].
Некоторыми авторами описан флюоресцирующий эффект при доброкачественных астроцитомах [1, 17]. В нашем исследовании мы также получили положительную флюоресценцию доброкачественных глиом.
При олигодендроглиомах с большим объемом сосудистого русла опухоли наблюдаемая хлорин Е6-обусловленная флюоресценция получена из-за наличия хлорина Е6 в опухолевых кровеносных сосудах.
В областях, которые оценены как не имеющие флюоресценции, обнаружен хлорин Е6, который не присутствует в нормальной ткани мозга, хотя его концентрация была низкой. Возможно, его обнаружение обусловлено следами препарата, рассеянного вне опухолевых клеток или циркулирующего в нормальных церебральных кровеносных сосудах.
Некоторые авторы указывают на то, что объем опухоли, удаленный при ФКР глиом с высокой степенью анаплазии, повышается на 10 мм и более от края опухоли по сравнению с данными предоперационной МРТ [3, 11, 12, 16]. При анализе границ распространения злокачественных астроцитом по результатам интраоперационной МРТ и флюоресцентной диагностики выявлено, что границы флюоресценции опухоли превышают зону ее контрастирования [16].
Выводы
Результаты нашего исследования свидетельствуют об эффективности и высокой селективности хлоринов Е6 (Фотодитазина) в хирургии глиальных опухолей разной степени анаплазии. Это подтверждает анализ полученного биопсийного материала во время операции, данные пред- и послеоперационной магнитно-резонансной томографии головного мозга, предоперационной позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии. В последующем необходимо накапливать результаты использования хлоринов в хирургии глиом с применением интраоперационной лазерной спектроскопии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М., Тастанбеков М.М.
Сбор и обработка материала — Рында А.Ю., Ростовцев Д.М., Забродская Ю.М., Папаян Г.В.
Статистический анализ данных — Рында А.Ю., Забродская Ю.М., Папаян Г.В.
Написание текста — Рында А.Ю., Олюшин В.Е., Тастанбеков М.М.
Редактирование — Олюшин В.Е., Тастанбеков М.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Метаболическая навигация является одним из основных методов интраоперационной визуализации в хирургии опухолей головного мозга различной гистологической природы (А.А. Потапов и соавт., 2015; W. Stummer и соавт., 2015; P. Valdés и соавт., 2016).
Первое применение метаболической навигации в нейрохирургии с флуоресцеином натрия выполнено в 1947 г. 46 пациентам в США (G. Moore, 1947; 1948). В работе описан эффект накопления флуоресцеина в опухолевой ткани, что до появления методов нейровизуализации способствовало более точному определению локализации опухоли во время оперативного вмешательства. Накопление флуоресцеина связано с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, и при его введении могла окрашиваться как опухолевая ткань, так и прилегающие структуры.
В конце 90-х годов прошлого века появились первые данные о возможности применения 5-АЛК в нейрохирургии, которые посвящены в основном злокачественным глиомам (W. Stummer и соавт., 2000, 2006).
Авторами данной работы в серии, включающей 30 пациентов с глиомами головного мозга различной степени злокачественности, для интраоперационной флюоресцентной диагностики использован препарат хлорина Е6 (Фотодитазин). Данный препарат разрешен к применению в общей онкологии, в основном при опухолях кожи и легких. Для выполнения данного исследования авторы получили разрешение локального этического комитета.
Механизм действия хлорина Е6 отличен от препарата 5-АЛК и основан на пассивной диффузии в клетки опухоли. В то же время флюоресценция с 5-АЛК основана на селективном накоплении протопорфиринов в клетках опухоли, при этом в клетках здорового мозга протопорфирин IX накапливается в незначительных количествах или не накапливается совсем (K. Hebeda и соавт., 1998; A. Novotny, W. Stummer и соавт., 2000). Ранее рядом авторов показана высокая чувствительность флюоресценции с 5-АЛК в хирургии глиом головного мозга высокой степени злокачественности, интракраниальных менингиом и метастазов (W. Stummer и соавт., 2006, 2011; G. Widhalm и соавт., 2013; S. Goryaynov и соавт., 2019).
Несмотря на иной механизм действия хлорина Е6, основанный на пассивной диффузии флюорофора в клетки опухоли, флюоресценция с этим препаратом, согласно данным авторов работы, показала высокую чувствительность при глиомах различных типов, в том числе доброкачественных. Авторы демонстрируют интересные клинические примеры применения флюоресценции с хлорином Е6. Здесь возникает вопрос — почему при сохранном гематоэнцефалическом барьере при глиомах низкой степени злокачественности хлорин Е6 проникал в опухоль с высокой (72,2%) частотой?
Работа актуальна, полезна и интересна для практических нейрохирургов и расширяет представления о метаболической нейронавигации в нейроонкологии. В будущем хочется пожелать авторам увеличить серию наблюдений и провести сравнительный анализ эффективности применения флюоресценции в нейроонкологии с 2 препаратами — 5-АЛК и хлорином Е6.
С.А. Горяйнов (Москва)
Литература/References
1. Потапов А.А., Горяйнов С.А., Охлопков В.А., Пицхелаури Д.И., Кобяков Г.Л., Жуков В.Ю., Гольбин Д.А., Свистов Д.В., Мартынов Б.В., Кривошапкин А.Л., Гайтан А.С., Анохина Ю.Е., Варюхина М.Д., Гольдберг М.Ф., Кондрашов А.В., Чумакова А.П. Клинические рекомендации по использованию интраоперационной флуоресцентной диагностики в хирургии опухолей головного мозга. Вопросы нейрохирургии» им. Н.Н. Бурденко. 2015;79(5):91-101.
Potapov AA, Goryajnov SA, Ohlopkov VA, Pickhelauri DI, Kobyakov GL, Zhukov VYu, Gol’bin DA, Svistov DV, Martynov BV, Krivoshapkin AL, Gajtan AS, Anohina YuE, Varyuhina MD, Gol’dberg MF, Kondrashov AV, Chumakova AP. Clinical recommendations for the use of intraoperative fluorescence diagnostics in the surgery of brain tumors. Voprosy nejrohirurgii im. N.N. Burdenko. 2015;79(5):91-101. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/neiro201579591-101
2. Goryaynov SA, Okhlopkov VA, Golbin DA, Chernyshov KA, Svistov DV, Martynov BV, Kim AV, Byvaltsev VA, Pavlova GV, Batalov A, Konovalov NA, Zelenkov PV, Loschenov VB, Potapov AA. Fluorescence Diagnosis in Neurooncology: Retrospective Analysis of 653 Cases. Frontiers in Oncology. 2019;9:830.
https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00830
3. Goryaynov SA, Widhalm G, Goldberg MF, Chelushkin D, Spallone A, Chernyshov KA, Ryzhova M, Pavlova G, Revischin A, Shishkina L, Jukov V, Savelieva T, Victor L, Potapov A. The Role of 5-ALA in Low-Grade Gliomas and the Influence of Antiepileptic Drugs on Intraoperative Fluorescence. Frontiers in Oncology. 2019;9:423.
https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00423
4. Hebeda KM, Saarnak AE, Olivo M, Sterenborg HJ, Wolbers JG. 5-Aminolevulinic acid induced endogenous porphyrin fluorescence in 9L and C6 brain tumours and in the normal rat brain. Acta Neurochirurgica. 1998;140(8):881.
https://doi.org/10.1007/s007010050132
5. Moore GE. Fluorescein as an Agent in the Differentiation of Normal and Malignant Tissues. Science. 1947;106(2745):130-131.
https://doi.org/10.1126/science.106.2745.130-a
6. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F, Reulen HJ, Group AL-GS. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. The Lancet. Oncology. 2006;7(5):392-401.
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(06)70665-9
7. Stummer W, Novotny A, Stepp H, Goetz C, Bise K, Reulen HJ. Fluorescence-guided resection of glioblastoma multi-forme by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients. Journal of Neurosurgery. 2000;93(6):1003-1013.
https://doi.org/10.3171/jns.2000.93.6.1003
8. Widhalm G, Kiesel B, Woehrer A, Traub-Weidinger T, Preusser M, Marosi C, Prayer D, Hainfellner JA, Knosp E, Wolfsberger S. 5-Aminolevulinic acid induced fluorescence is a powerful intraoperative marker for precise histopathological grading of gliomas with non-significant contrast-enhancement. PloS One. 2013;8(10):e76988.