Список сокращений:
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер
МРТ — магнитно-резонансная томография
GBM — мультиформная глиобластома
SIACI — суперселективная внутриартериальная церебральная инфузия
BBBD — гиперосмолярное открытие гематоэнцефалического барьера
VEGF — фактор роста эндотелия сосудов
Введение
Количество вновь выявляемых опухолей центральной нервной системы, по данным крупнейшего регистра CBTRUS, — 21,4 случая на 100 тыс. населения. Злокачественные новообразования головного мозга — мультиформная глиобластома (GBM) и анапластическая астроцитома — составляют большинство всех первичных глиальных опухолей головного мозга у взрослых.
Эта группа опухолей головного мозга характеризуется наиболее агрессивным течением, средняя продолжительность выживаемости составляет всего 12—15 мес для GBM на фоне комплексного лечения. Именно в отношении церебральных нейроэпителиальных опухолей к настоящему времени достигнуты наименьшие успехи в лечении, несмотря на колоссальные усилия. Так, средняя выживаемость больных раком молочной железы увеличилась с 15 до 58 мес с 1979 до 2000 г., в то же время рост выживаемости пациентов с глиобластомой составил всего 4 мес [1]. У подавляющего большинства пациентов с GBM возникает рецидив после терапии I линии, поэтому улучшение как терапии I линии, так и лечения рецидива опухоли имеет решающее значение для повышения качества жизни и продления выживания.
Стандарт лечения глиом предполагает хирургическое лечение, радиотерапию и противоопухолевую лекарственную терапию, включающую последовательное или сочетанное применение таких препаратов, как темозоламид (I линия), бевацизумаб, иринотекан, ломустин (II линия). Проникновение противоопухолевых препаратов во внутримозговую опухоль ограничено наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и экстракраниальным распределением препарата при системном введении. Исследования проницаемости ГЭБ для лекарственных средств начаты в 70-х годах XX века с доказательными результатами, подтвержденными радиоизотопными методами исследования. В работе E. Neuwelt и соавт. (1986) экспериментально показано 25—100-кратное увеличение концентрации моноклональных антител в головном мозге при гиперосмолярном открытии ГЭБ (BBBD) по сравнению с системным введением. Такая же разница показателей концентрации отмечена и в ипсилатеральной половине головного мозга животных, в которой не выполнялась BBBD [2]. Метод открытия ГЭБ в сочетании с инфузией химиопрепаратов применялся с 1981 г., в доклинических и клинических исследованиях установлено, что этот подход значительно увеличивает доставку противоопухолевых средств к опухоли мозга [3—6]. Суперселективная внутриартериальная церебральная инфузия (SIACI) с BBBD — это метод, который позволяет локально увеличить концентрацию лекарственного средства, доставляемого в мозг, с уменьшением интенсивности проявления системных побочных эффектов. Данный метод лечения создает высокую концентрацию препарата в ткани опухоли головного мозга и обеспечивает максимальную реализацию противоопухолевого ответа. В МНИОИ им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в начале 2020 г. этическим комитетом, проблемной комиссией и ученым советом принят протокол клинического исследования «Суперселективная внутриартериальная интракраниальная инфузия бевацизумаба с гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера у больных первичной и рецидивирующей злокачественной глиобластомой» (BBBD SIACI (BV), в которое запланировано включить 50 пациентов. Мы приводим клинический случай успешного ведения молодого пациента с рецидивирующей злокачественной глиомой, у которого достигнута стабилизация процесса на фоне внутриартериальной химиотерапии бевацизумабом с открытием ГЭБ.
Клинический случай
В МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обратился пациент К., 1989 года рождения. С ноября 2014 г. впервые стали беспокоить жалобы на головную боль, бессудорожные эпиприступы. Выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением, выявлена опухоль правой лобно-височной области, не накапливающая контрастный препарат, с умеренным перифокальным отеком и масс-эффектом. По месту жительства, в Ростове-на-Дону, в ноябре 2014 г. выполнена операция (1) — микрохирургическое удаление опухоли, при гистологическом исследовании верифицирована астроцитома WHO Grade 2. Дополнительное лечение не проводилось. При контрольной МРТ головного мозга от 20.11.15 выявлен рецидив опухоли в правой лобно-височной области, размеры 59×36×43 мм, смещение срединных структур влево на 3,5 мм. Обратился в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, где 26.01.16 выполнена операция (2) — микрохирургическое удаление опухоли правых лобной, височной долей с интраоперационной флюоресцентной диагностикой. Гистологически верифицирована анапластическая астроцитома, Ki-67 экспрессировалась в 5% клеток. Далее здесь же проведена дистанционная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 60 Гр (30 фракций по 2 Гр). Состояние оставалось стабильным вплоть до ноября 2019 г., когда появилась выраженная головная боль. При обследовании выявлен рецидив заболевания, по поводу чего 14.01.20 выполнена операция (3) — микрохирургическое удаление опухоли правой височной доли с интраоперационной флюоресцентной диагностикой. При гистологическом исследовании верифицирована глиобластома с очагами некроза, фокусами эндотелиальной пролиферации (WHO Grade IV). Далее проведено 2 курса монохимиотерапии препаратом темозоламид. При контрольной МРТ от 03.2020 определялся продолженный рост опухоли с перифокальным отеком и масс-эффектом (рис. 1). Отмечалась отрицательная динамика со стороны неврологического статуса в виде левостороннего гемипареза до 2—3 баллов. По решению консилиума от 02.04.20 выполнена операция (4) — микрохирургическое удаление опухоли правой височной доли с интраоперационной флюоресцентной диагностикой. При гистологическом исследовании верифицирована глиобластома, Grade IV, с обширными очагами некроза (формально может соответствовать лечебному патоморфозу II степени). В сохранившейся опухолевой ткани дистрофические изменения отсутствуют, выражены полиморфизм и митотическая активность клеточных элементов. По данным контрольной МРТ от 09.04.20 — картина послеоперационных изменений в правом полушарии большого мозга с признаками остаточной опухоли (рис. 2). В неврологическом статусе на тот момент отмечалась отрицательная динамика в виде нарастания левостороннего гемипареза (в верхней конечности до плегии, в нижней — 1—2 балла). Состояние пациента повторно обсуждено на консилиуме. С учетом предшествовавшего лечения рекомендовано проведение внутриартериальной химиотерапии препаратом бевацизумаб с открытием ГЭБ. С апреля 2020 г. по ноябрь 2020 г. больной получил 8 курсов внутриартериальной химиотерапии препаратом бевацизумаб.
Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга, режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, до 4-й операции.
Аксиальная проекция.
Рис. 2. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга, режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, через 24 ч после 4-й операции.
Аксиальная проекция.
Методика введения препарата. Для обеспечения оперативного вмешательства используется общая мультимодальная комбинированная анестезия. В рентгеноперационной под местной анестезией бедренная артерия пунктируется по Сельдингеру. По проводнику во внутреннюю сонную артерию на стороне поражения устанавливается 5—6 F катетер. Выполняется биплановая ангиография (в прямой и боковой проекции) для визуализации мозговых артерий, кровоснабжающих опухоль. С целью профилактики артериального тромбоза вводится гепарин 100 Ед на 1 кг массы тела внутривенно струйно. После внутривенного введения гепарина микрокатетер по микропроводнику устанавливается в дистальную ветвь кровоснабжающей опухоль артерии. Выполняется селективная биплановая ангиография с целью подтверждения селективности и определения объемной скорости потока в артерии с 5 мл контрастного препарата в разведении с физиологическим раствором 1:1.
Далее последовательно выполняют:
1) гиперосмолярное открытие ГЭБ: вводят маннитол 25% 10 мл (1,4 моль) через микрокатетер в течение 2 мин в зону интереса;
2) селективная внутриартериальная химиоинфузия: через микрокатетер вводят бевацизумаб 15 мг на 1 кг массы тела в 20 мл физиологического раствора селективно в течение 15 мин.
Далее выполняется пост-инфузионная ангиография с 5 мл контрастного препарата в разведении с физиологическим раствором 1:1 со скоростью 2,5 мл в 1 мин с целью визуализации усиления кровотока в зоне лечения, свидетельствующей о раскрытии ГЭБ.
Стационарное лечение требовалось пациенту в течение 3 сут. Курсы повторяли каждые 28 дней. По данным контрольной МРТ, после каждых 2 введений отмечалась положительная динамика, после 8 курсов получен клинический ответ по критериям RANO для глиальных опухолей в виде уменьшения размеров контрастируемых очагов на 60% и отмечено существенное снижение интенсивности накопления гадолиний-содержащего контрастного вещества (рис. 3). В лабораторных и функциональных данных грубых отклонений не было. В неврологическом статусе отмечена положительная динамика в виде восстановления силы в левых конечностях до 4 баллов. Судорожные приступы не повторялись. Пациент активизирован, проводилась лечебная физкультура.
Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга, режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, после 8 курсов суперселективной внутриартериальной интракраниальной инфузии бевацизумаба с гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера.
Аксиальная проекция.
Обсуждение и обзор литературы
Существенное фармакологическое преимущество внутриартериальной церебральной доставки по сравнению с системной химиотерапией доказано на животных моделях глиомы, а также в клинических исследованиях [7]. По сравнению с системным введением суперселективное введение 99mTc-HMPAO (Церетек, Ceretec) в артерии головного мозга (средняя, передняя и задняя мозговые) позволяло достичь концентрацию радиопрепарата в ткани мозга в 50 раз выше [8]. В других клинических исследованиях церебральной химиотерапии концентрация препаратов, доставляемых в опухоль внутриартериальным способом введения, была в 5 раз выше для водорастворимых препаратов и в 50 раз выше для жирорастворимых препаратов по сравнению с системным введением. Вместе с тем внутриартериальная химиотерапия приводит к более локализованной доставке лекарства, чем системный вариант введения, что является приоритетным для лечения первичных злокачественных новообразований головного мозга, поскольку данные опухоли казуистически редко метастазируют экстракраниально.
Современный стандарт лечения рецидивирующей глиобластомы включает введение препарата бевацизумаб внутривенно в дозе 10 мг на 1 кг массы тела с или без добавления иринотекана каждые 2 нед, пока опухоль не увеличится более чем на 25%. В этот момент заболевание рассматривается как рецидив.
Бевацизумаб активен при опухолях головного мозга, но нет данных о его фактическом проникновении в центральную нервную систему. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело (mAb), которое связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). Препарат блокирует образование новых кровеносных сосудов в опухолях, а также влияет на существующую сосудистую сеть. Бевацизумаб уменьшает перифокальный отек, «сокращает» опухолевые кровеносные сосуды и является эффективным противоопухолевым агентом самостоятельно или в сочетании с химиотерапией. У пациентов с глиобластомами экспрессия VEGF связана с плохим прогнозом [9]. Наличие ГЭБ не позволяет утверждать, что препараты после системного введения в эффективной концентрации попадают в мозг. Размер молекулы бевацизумаба (160 000 D, 15 нм) может ограничивать ее проникновение в ткань опухоли головного мозга, потому что проницаемость ГЭБ при злокачественных опухолях головного мозга является неоднородной и часто неполной, а максимальный размер пор межэндотелиальных клеток не превышает 12 нм [10].
Предыдущие исследования показали, что для увеличения проникновения препарата в мозг внутриартериальное введение препаратов в бассейн внутренней сонной артерии является более эффективным, чем стандартное внутривенное введение. Ранее применявшиеся методы с использованием внутриартериальной (внутрикаротидной) инфузии были неселективными, поскольку доставка лекарств по-прежнему происходила во все кровеносные сосуды в головном мозге, поэтому пациенты по-прежнему имели значительные побочные эффекты, такие как снижение зрения. Современные методы интервенционной нейрорадиологии позволяют выполнять более селективную установку катетеров в артериальном русле зоны опухолевого поражения, куда противоопухолевые агенты могут быть доставлены без риска возникновения неблагоприятных воздействий.
В настоящее время опубликованы результаты лечения рецидивирующей глиобластомы с применением BBBD SIACI (BV), отражающие существенное, до 2,5 лет, увеличение выживаемости [11]. Исследование по оценке безрецидивной выживаемости (PFS), переносимости и возникновению побочных эффектов у 16 больных показало, что после однократного BBBD SIACI (BV) в дозе 15 мг/кг PFS составила 3,9 мес; при 3 системных введениях бевацизумаба 10 мг на 1 кг массы тела с интервалом 2—3 нед — 3,5 мес. В группе лечения с внутриартериальным введением бевацизумаба побочные эффекты включали эпилептические припадки у 2 пациентов и головную боль у 1, которые купировались медикаментозно. В группе с системным введением бевацизумаба побочные эффекты включали перфорации желудочно-кишечного тракта, гематологические нарушения, внутричерепное кровоизлияние и злокачественную гипертензию [12]. Из методов лучевой диагностики, подтверждающих эффективность проводимого лечения глиобластомы, одним из информативных показателей являются относительные показатели объема сосудов (CBV) и показатели потока крови в сосудах (CBF) в ткани мозга с опухолевым поражением. Так, при BBBD SIACI (BV) при МР-перфузионном исследовании на Т1 взвешенных изображениях получено статистически значимое относительное уменьшение CBV и CBF на 32,34 и 30,67% соответственно [13].
Внутриартериальное введение бевацизумаба сопровождается снижением побочных эффектов химиотерапии. При анализе результатов лечения 301 пациента внутриартериальным введением бевацизумаба получено 1,08 случая нежелательных явлений на 1 пациента, тогда как при системном введении — 1,54 случая побочных эффектов на 1 пациента. Согласно проведенному анализу литературы, средняя продолжительность жизни была несколько выше в группах с системным введением бевацизумаба — 16,3 мес, а в группе с внутриартериальным введением — 14,02 мес. Следует отметить, что в данном исследовании внутриартериальное введение бевацизумаба выполнялось без проведения гиперосмолярного открытия ГЭБ (BBBD) [14].
Исследования I и II фаз, проведенные в медицинском центре Weill Cornell (New York, USA) по изучению эффективной дозы селективного внутриартериального введения препарата бевацизумаб после BBBD, продемонстрировали статистически значимое увеличение 1-летней выживаемости при применении дозы 15 мг на 1 кг массы тела по сравнению с меньшими дозами препарата. Вместе с тем получены данные, что системное лечение бевацизумабом до BBBD SIACI (BV) сопряжено со снижением показателей годичной выживаемости [15].
В пилотном исследовании J. Boockvar и соавт. (Weill Cornell Brain Tumor Center) по изучению токсичности на основании МРТ через 1 мес после BBBD SIACI (BV) у пациентов с измеримыми опухолевыми очагами, которым не проводилось ранее системное введение бевацизумаба (1-я группа, n=19), и больных, которым предварительно проведено системное лечение препаратом бевацизумаб (2-я группа, n=11), показано отсутствие дозозависимой токсичности SIACI для бевацизумаба вплоть до дозы 15 мг на 1 кг массы тела после BBBD с маннитолом. Это пилотное исследование продемонстрировало, что однократное лечение SIACI бевацизумабом после открытия ГЭБ сопровождалось значительным уменьшением размера опухоли в соответствии с критериями оценки ответа. У всех 17 пациентов с объективным ответом 1-й группы по сравнению с 6 (67%) из 9 пациентов с объективным ответом 2-й группы наблюдалось уменьшение площади или объема контрастного усиления опухоли при МРТ после однократного введения SIACI бевацизумаба. Указанные результаты МРТ изменений оказались более выраженными у пациентов без предварительного системного введения бевацизумаба. Указанные изменения подтверждены также при позитронно-эмиссионной томографии в сочетании с компьютерной томографией с флудезоксиглюкозой [18F] в виде снижения стандартизированного уровня накопления в опухоли на 30—60% [10].
Клинические исследования I и II фазы SIACI бевацизумаба с гиперосмолярным открытием ГЭБ одобрены и проведены с 2009 по 2015 г. в Lenox Hill Brain Tumor Center, New York, United States (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00968240).
В представленном клиническом наблюдении у молодого пациента развивалась так называемая вторичная глиобластома, характеризующаяся относительно более благоприятным течением и длительным анамнезом малигнизации глиомы. Однако к моменту верификации глиобластомы реализована лучевая терапия, и успех повторного облучения с учетом размеров кисты представлялся сомнительным. На фоне первых двух курсов монохимиотерапии темозоламидом отмечена бурная прогрессия опухоли, размер которой за 2 мес увеличился в 3 раза, что потребовало очередной, четвертой по счету, операции. Таким образом, предпринята попытка BBBD SIACI (BV) как альтернатива системному введению бевацизумаба. Ожидаемая продолжительность участия пациентов в клиническом применении метода 12 мес и более.
Выводы
Таким образом, к настоящему моменту доступны ограниченные данные о клинической эффективности суперселективной внутриартериальной интракраниальной инфузии бевацизумаба с гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера на небольшом количестве наблюдений. Тем не менее имеющиеся данные и собственный клинический опыт позволяют высоко оценить клиническую эффективность и безопасность суперселективной внутриартериальной интракраниальной инфузии бевацизумаба с гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера. Данный метод позволяет улучшить проникновение препарата в опухоль путем селективного внутриартериального введения с временным гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера. Направленная внутриартериальная доставка противоопухолевых препаратов обеспечивает повышение локальной концентрации бевацизумаба в опухоли более чем в 10 раз по сравнению с системным введением. Результаты лечения будут сопоставлены с результатами лечения системным введением препарата бевацизумаб. Таким образом, проведение клинического исследования, направленного на улучшение результатов лечения больных с рецидивирующей глиобластомой, позволит оценить результаты лечения методом суперселективной внутриартериальной интракраниальной инфузии бевацизумаба с гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера и интегрировать технологию в протоколы лечения больных.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Каприн А.Д., Рерберг А.Г., Зайцев А.М., Феденко А.А., Даценко П.В.
Статистический анализ данных — Кирсанова О.Н.
Написание текста — Кирсанова О.Н.
Редактирование — Рерберг А.Г., Зайцев А.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена безусловно актуальной клинической проблеме — лечению рецидива глиобластомы. Поскольку до настоящего времени результаты лечения пациентов с глиобластомой остаются в целом неудовлетворительными, новые подходы и варианты лечения рецидива этой агрессивной злокачественной опухоли заслуживают внимания, что и определяет актуальность настоящей публикации.
Приведенную в работе медицинскую технологию можно разделить на две составляющие: способ доставки лекарственных средств в головной мозг — суперселективную внутриартериальную церебральную инфузию (SIACI) с гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера (BBBD), и выбор препарата для этой технологии — в нашем случае бевацизумаба. Остановимся на обоих аспектах последовательно.
Представлен авторский вариант методики BBBD, при котором после катетеризации внутренней сонной артерии (через стандартный доступ по Сельдингеру) вводится 10 мл 25% раствора маннитола в течение 2 мин.
В оригинальной методике проф. E. Neuwelt [1, 2], цитируемой авторами статьи, и в модифицированной методике ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России специальным инжектором вводится существенно большее количество маннитола из расчета 15—20 мг на 1 кг массы тела (90—190 мл 20% раствора) со скоростью от 4 до 6 мл/с (по получении при ангиографии информации о скорости, при которой достигается рефлюкс в ипсилатеральную наружную сонную артерию) [3]. Время введения составляет чуть более 30 с. Как мы понимаем, само по себе воздействие при этом на эндотелиоциты (их «сморщивание» зависит от интенсивности дегидратации) существенно различается в представленной в настоящем исследовании методике и приведенных нами для сравнения.
Можно обсудить и выбор препарата для интраартериальной химиотерапии. Выбран бевацизумаб. Основная идея применения этого противоопухолевого препарата, представляющего собой моноклональные антитела к рецепторам VEGF, — блокада эндотелиоцитов микрососудистого русла опухоли. Следовательно, не вполне ясно, зачем нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер для доставки данного лекарственного средства.
Я просил бы воспринимать эти замечания как диалог с авторами методики, направленный на улучшение этого подхода к лечению рецидива глиобластомы, а не как критику. Ведь в клиническом примере, представленном в статье, ясно показано, что достигнут очень хороший ответ опухоли на проведенное лечение. Предположим, что главной составляющей выявленного ответа опухоли является ее чувствительность к бевацизумабу в данном случае (к сожалению, не все глиобластомы отвечают на лечение этим препаратом), возможно, в сочетании с интракаротидным введением. Можно предложить авторам исследования (дизайна проспективного пилотного проекта) модифицировать его дизайн с включением в схему химиотерапии других препаратов (например, карбоплатина — подобные работы опубликованы канадскими авторами [4]), а также более интенсивного способа открытия гематоэнцефалического барьера.
В заключение хотел бы поддержать данную публикацию как работу, посвященную новой методике лечения глиобластомы — опухоли, для которой в последнее время в мире не зарегистрированы новые лекарственные препараты, и каждая попытка улучшения результатов лечения этой агрессивной опухоли в рамках оформленного клинического исследования заслуживает внимания и обсуждения.
Г.Л. Кобяков (Москва)
Литература/References
1. Neuwelt EA, Balaban E, Diehl J, Hill S, Frenkel E. Successful treatment of primary central nervous system lymphomas with chemotherapy after osmotic blood-brain barrier opening. Neurosurgery. 1983;12(6):662-671.
https://doi.org/10.1227/00006123-198306000-00013
2. Doolittle ND, Muldoon LL, Culp AY, Neuwelt EA. Delivery of chemotherapeutics across the blood-brain barrier: challenges and advances. Advances in Pharmacology. 2014;71:203-243.
https://doi.org/10.1016/bs.apha.2014.06.002
3. Аронов М.С., Кобяков Г.Л., Лубнин А.Ю., Яковлев С.Б. Временное гиперосмолярное открытие гематоэнцефалического барьера как метод повышения эффективности химиотерапии опухолей головного мозга. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2008;3:52-59.
Aronov MS, Kobyakov GL, Lubnin AYu, Yakovlev SB. Temporary hyperosmolar opening of the blood-brain barrier as a method to increase the effectiveness of chemotherapy for brain tumors. Voprosy nejrohirurgii im. N.N. Burdenko. 2008;3:52-59. (In Russ.).
4. Fortin D, Desjardins A, Benko A, Niyonsega T, Boudrias M. Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusion and blood-brain barrier disruption in malignant brain tumors: the Sherbrooke experience. Cancer. 2005;103(12):2606-2615.