Гамартома гипоталамуса (ГГ) — врожденный порок развития мозга с уродливым разрастанием нервных тканей в зоне серого бугра и гипоталамуса. Примерно в 5% случаев ГГ — это часть комплексных наследственных состояний, в частности, синдрома Pallister—Hall, но у большинства их образование связывают со спорадической мутацией одного или нескольких гомеозисных генов семейства SHH (в частности, FOXC1), регулирующих формирование ростральных отделов головы, лица и мозга [1].
Морфологически ткань ГГ представляет собой скопления глиальных клеток и нейронов, а клинически ГГ проявляются эпилепсией и/или преждевременным половым развитием (ППР). В случаях, когда мальформации сращены с воронкой гипофиза и/или серым бугром (так называемые парагипоталамические или «педункулированные» формы [2, 3], из-за аномальной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и трансформирующего фактора роста α (TGF-α) [4] чаще наблюдаются (или превалируют) эндокринные нарушения — ППР. В наши дни эти нарушения успешно контролируются с помощью агонистов GnRH. В случаях же с «сессильными» (интрагипоталамическими) гамартомами, которые расположены в III желудочке и сращены в основном со структурами гипоталамуса и сосцевидными телами, в клинической картине доминирует эпилепсия с характерными приступами насильственного смеха (геластическими), реже — плача (дакристическими), чаще всего с дебютом в раннем младенчестве, к которым позже, обычно в возрасте 4—10 лет, присоединяются и другие припадки (моторные и немоторные, без и с нарушением их осознанности).
Частота выявления эпилепсии, ассоциированной с ГГ, составляет около 1:200 000 [5], а ее течение отличают, с одной стороны, резистентность к лекарственному лечению, а с другой стороны, и что немаловажно, весьма нередко, крайне неблагоприятное влияние на психоречевое развитие, а также эмоционально-личностную сферу и поведение больных [6]. В основе такого сценария лежит поступательное вовлечение в эпилептогенную нейрональную сеть множества других проекционно связанных с гипоталамусом структур мозга (от ядер перегородки, зрительного бугра и гиппокампа до опоясывающей извилины, покрышки среднего мозга и неокортекса теменной и лобной долей) [7]. Это искажает становление и организацию мозговых функций и со временем может привести к формированию самостоятельных и устойчивых фокусов эпилептической активности в лобных и височных отделах мозга [8].
Иктогенез в ГГ доказан в семинальных работах C. Munari и соавт. [9] и P. Kahane и соавт. [10] с помощью глубинных электродов, имплантированных непосредственно в мальформацию, а также нейронографией в культуре клеток из ее ткани [11]. Попытки ограничиться только кортэктомией лобной доли или височной лобэктомией с целью избавления от приступов неэффективны [12—16]. Лечение эпилепсии у таких больных направлено поэтому прежде всего на саму мальформацию (по крайней мере поначалу) и предполагает ее удаление, деструкцию или дисконнекцию.
ГГ — чрезвычайно сложная мишень для прямой хирургии. Доступ к этой псевдоопухоли сам по себе непрост, на месте сращения со структурами головного мозга она неотличима от нормальных тканей и тесно контактирует с критическими нервно-сосудистыми структурами. Большинство хирургов поэтому сдержанно относятся к традиционной микрохирургии и чаще обращаются к малоинвазивным технологиям: стереотаксической радиохирургии, эндоскопии, стереотаксической радиочастотной термодеструкции и стереотаксической лазерной аблации, нередко сочетая их друг с другом на разных этапах лечения. Из различных классификаций, характеризующих анатомо-топографический варианты ГГ [2, 3, 17—19], наиболее часто используют классификацию O. Delalande (табл. 1) [20].
Таблица 1. Типы анатомо-топографического расположения гипоталамических гамартом по O. Delalande (2003) [20]
Цель настоящего обзора — характеристика результатов лечения эпилепсии у больных с ГГ каждым из упомянутых методов (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика результатов лечения эпилепсии у больных с гамартомами гипоталамуса (ГГ) различными методами
Примечание. * — гемипарез; пойкилотермия, синдром Горнера (у большинства — с тенденцией к смягчению в течение 1 года); ** —геластические приступы (спустя 1 год); *** — все виды приступов (менее, чем 1 год наблюдения); **** — дополнительно методом эндоскопии; птер+эндо — птериональный доступ + эндоскопический подход.
Первые сообщения об удалении ГГ датированы 1967 г. В одном из них описаны двое детей с ППР и, видимо, с экстрагипоталамическими (педункулированными) гамартомами, для этого использован обычный субфронтальный доступ [21], в другом — годовалый младенец с эпилепсией, которого оперировали дважды: первый раз — с птериональным транссильвиевым доступом и резекцией полюса височной доли (неудачно), а затем — с субвисочным подходом, чтобы полностью удалить мальформацию.
Разнообразные базальные доступы использованы и потом, вплоть до начала 90-х годов XX века, в единичных случаях [17, 22—24]: лобный межполушарный сквозь переднюю терминальную пластинку [25], расширенный базальный [26, 27] и даже такой экзотический, как эндоназальный эндоскопический транссфеноидальный [28], однако полного прекращения всех видов приступов после них удавалось добиться не более, чем в 25—30% случаев при том, что не реже, чем в каждом третьем случае упоминаются тяжелые и стойкие осложнения (таламо-капсулярный инфаркт, несахарный диабет, парез глазодвигательного нерва, гемианопсия, булимия и прочее); случались и летальные исходы [8, 26, 29].
Эпилепсия — очень частый синдром у всех лиц с ГГ, и, если обсуждается именно эпилепсия, тем более, когда ее течение неблагоприятно и очевидным образом ведет к энцефалопатии, речь идет, как правило, о преимущественно интрагипоталамическом (внутрижелудочковом) расположении мальформации. В 90-е годы XX века по мере внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) и, в частности, после нескольких сообщений J. Rosenfeld и соавт. об опыте использования транскаллезного транссептального интерфорникального доступа у больных с ГГ [14], дискуссия о том, как удобнее и безопаснее подойти к ним — «снизу» или «сверху», завершилась в пользу второго [30]. В двух самых многочисленных сериях с применением такого доступа [31, 32] доля больных с полным прекращением приступов составила 54 и 52% в период наблюдения 20 и 30 мес, у остальных пациентов их частота уменьшилась более чем на 90%. В некоторых случаях из-за тракции и повреждения свода мозга развились стойкие нарушения памяти (8—14%), а результативность вмешательств оказалась очевидным образом связанной с радикальностью иссечения мальформаций [31]. Несмотря на рутинное применение нейронавигации, менее удачными оказались наблюдения с III и, в особенности, IV типами их расположения. Даже оправданная на первый взгляд в такой ситуации интраоперационная МРТ в реальности мало влияет на радикальность как таковую [33].
Альтернативой резекции является дисконнекция ГГ в месте их сращения с мозгом [20]. Основную массу мальформации не иссекают, и риск развития осложнений благодаря этому ниже, а стойкой ремиссии всех видов приступов удается добиться также более чем у 50% больных. O. Delalande, предлагая такой подход, разделяет вмешательство на 2 этапа: из птерионального доступа для отсечения инфравентрикулярной части ГГ (микрохирургически), с последующей дисконнекцией от гипоталамусов — «сверху», из полости желудочка (обычно — эндоскопически).
Эндоскопический подход — аналог транскаллезного доступа и популярен при лечении больных со II типом ГГ [19, 34—37]. Около 50% публикаций об эндоскопической хирургии у больных с ГГ отражают многолетний опыт Парижской клиники Ротшильда, которую долгое время возглавлял сам O. Delalande, и серия наблюдений — самая многочисленная: 232 операции у 136 пациентов (112 — дети), из них — 212 эндоскопических [38]. Прекращения приступов удалось добиться в 67% случаев со II типом ГГ при средних сроках наблюдения 5,4 года; случаи с III, и в особенности с IV типами оказались заметно менее успешными: 47 и 10% соответственно. Стойкие последствия и осложнения — сравнительно нечастые (7,3%): нарушение памяти, гемипарез, глазодвигательные расстройства, ожирение, в целом они более вероятны у лиц с III и IV типом ГГ. Сходные результаты по доле осложнений и их видам после эндоскопии приведены и группой из Института Barrow — 6,8% у 44 больных [36]. Каждая из групп, воспользовавшихся эндоскопией, выделяет одни и те же ограничения этого метода: мальформация должна быть невелика (не более 1,5 см3), желательно односторонней, и отстоять, как минимум, на 5—6 мм книзу от края отверстия Монро; необходимость в повторных вмешательствах вероятна примерно в 50% всех случаев (первые попытки приходилось прервать из-за кровотечения и помутнения среды с утратой ориентации).
Метод стереотаксической радиочастотной термодеструкции — давно известный и отработанный прием, используемый в функциональной нейрохирургии для разрушения единичных и небольших участков мозга (диаметром в 4—5 мм) в тщательно рассчитанных мишенях. Преимуществами метода являются его доступность, а недостатками — невозможность надежно контролировать температуру в зоне деструкции и поддерживать ее постоянство из-за утечек и газообразования. Использование этой технологии у пациентов с ГГ ограничено несколькими публикациями, в основном с единичными наблюдениями [39—41]. Исключение составляет цикл работ из Университетской клиники в Ниигата (Япония) [42—44]. В последнем сообщении этой группы говорится о 100 пациентах с ГГ, причем со всеми анатомо-топографическими типами. Отмечено прекращение всех видов приступов в 71% случаев в течение 3 лет наблюдения и есть указание о сравнительно нечастых стойких обменно-эндокринных нарушениях (менее 20%).
В последние 10—11 лет появилось немало сообщений о возможностях метода стереотаксической лазерной интерстициальной термоаблации для лечения эпилепсии, ассоциированной с ГГ. Большая часть этих работ основана на немногочисленных сериях [45—49]. Суммируя опубликованные данные о результатах применения этого метода, можно рассчитывать на 80% вероятности контроля приступов в течение 1 года после операции. В то же время необходимо иметь в виду, что риск развития осложнений составляет более 20% (нарушение памяти, несахарный диабет, глазодвигательные нарушения, гемипарез, пойкилотермия, ожирение и гипотиреоз). Впрочем, согласно самым недавним сведениям от одной из этих групп с наибольшим числом наблюдений (149 сессий у 71 пациента с ГГ), полное прекращение геластических приступов отмечено в 93% случаев в течение 1 года после операции, а стойкие осложнения (амнезия и несахарный диабет) — только у 2 больных [50]. Эти выдающиеся результаты, видимо, должны быть подтверждены в течение более длительного наблюдения, в особенности, в отношении всех видов приступов (см. табл. 2). К тому же авторы выделяют в качестве ограничений этого метода ситуации с крупными гамартомами (диаметром более 2 см), и их массивное билатеральное сращение с гипоталамусом. Чтобы разрешить эту проблему, предлагается любопытный прием, основанный на исследованиях культуры ткани ГГ и функциональной МРТ покоя (resting state), который позволяет локализовать и прецизионно разрушить триггерные зоны внутри ГГ [51, 52].
В отличие от интерстициальной брахитерапии [53] неивазивные перкутанные радиохирургические опции с использованием линейных ускорителей [54, 55] и особенно гамма-ножа [18, 56—58] более популярны. Наибольший опыт лечения с помощью гамма-ножа накоплен в Марсельском Центре стереотаксической и функциональной нейрохирургии [59]. Из 48 пациентов с известным катамнезом (в среднем — 3 года) у 26 имелся II тип расположения ГГ, у 17 — III тип, и лишь у 3 — IV тип по классификации O. Delalande, при средних значениях ее максимального диаметра всего лишь 9 мм. Средний объем мишени составлял 0,4 см3, а средняя доза на ее границе — 17 Гр. Более 50% больных пришлось облучить дважды с интервалом в среднем 3,5 года, и полного прекращения всех видов приступов удалось добиться у 19 (39,6%) больных. В то же время еще у 14 (29,2%) больных инвалидизирующие приступы стали редкими (исход Engel II), поэтому большинство пациентов и их опекунов высказали удовлетворенность результатами лечения. Впоследствии оперированы 8 больных с наименее благоприятным исходом с использованием других методов (чаще всего — эндоскопически).
Существенным недостатком радиохирургии является лаг (отсрочка) во времени, необходимый для оформления лучевого патоморфоза в облученных тканях и разрушения (дезорганизации) сложившейся эпилептической системы. Он составляет от 1,5 до 2—3 лет. Последнее приемлемо не всегда, особенно у детей с признаками быстро прогрессирующей эпилептической энцефалопатии и угрозой необратимого когнитивного дефицита.
В некоторых из упомянутых работ делались попытки выявить связь результатов лечения с исходными клиническими и демографическими данными. Благоприятный прогноз с прекращением всех видов приступов и улучшением когнитивного статуса и поведения более вероятен у детей с меньшей продолжительностью заболевания и сравнительно небольшими интрагипоталамическими мальформациями (тип II), а осложнения и неудачи — у пациентов с многолетним анамнезом эпилепсии и в случаях с гигантскими гамартомами (тип IV).
Выбор оптимального способа лечения эпилепсии у больных с гамартомами гипоталамуса при имеющемся многообразии возможностей непрост. Исходя из соображений безопасности, методом выбора (во всяком случае, поначалу) безусловно является радиохирургическое облучение гамма-ножом. В то же время, как указано ранее, в немалом числе случаев, в особенности у малышей с катастрофически нарастающей задержкой в развитии, с учетом отсроченности эффекта от облучения приходится выбирать какую-либо из прямых хирургических опций (или их комбинацию). Каждая из них имеет специфические ограничения и недостатки, и, кроме их наличия и доступности, приходится принимать во внимание множество других факторов: возраст пациента, течение заболевания, особенности анатомо-топографического варианта расположения мальформации и предыдущие попытки лечения, мнение пациента и его опекунов и, наконец, такое немаловажное обстоятельство, как опыт и уверенность хирурга при их использовании.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.