Введение

Эндоскопическая транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза и опухолей околоселлярной локализации зарекомендовала себя как безопасная и эффективная методика, позволяющая добиться высокой радикальности при низкой частоте развития послеоперационных осложнений [1, 2]. Однако эндоскопический транссфеноидальный доступ осуществляется через условно чистую полость носа, в связи с чем нозокомиальный менингит (НКМ) является одним из основных и тяжелых осложнений транссфеноидальной хирургии. Развитие данного осложнения приводит к увеличению продолжительности пребывания пациента в стационаре, росту финансовых затрат, повышению частоты неврологических нарушений и летальных исходов [3].

Цель обзора — изучить основные факторы риска развития нозокомиального менингита, существующие схемы антибиотикопрофилактики и лечения данного осложнения после эндоскопических транссфеноидальных операций.

Эпидемиология и факторы риска

Менингит после эндоскопической эндоназальной транссфеноидальной операции (ЭЭТО) возникает в 0,6%—16,7% случаев [4―6]. Наличие менингита статистически значимо повышает риск летального исхода (p<0,05) [7]. Одним из основных и очевидных факторов риска развития НКМ служит ликворея, как интра-, так и послеоперационная. При наличии послеоперационной назальной ликвореи пик заболеваемости НКМ наблюдается на 2—3-й неделе после ЭЭТО [7―9]. В исследовании I. Savin и соавт., в котором изучены частота и факторы риска развития НКМ и вентрикулита с помощью методов искусственного интеллекта и машинного обучения у 2 286 пациентов отделения нейрореанимации, выявлено, что послеоперационная и посттравматическая ликворея является одной из основных причин возникновения менингита [10]. В исследовании Y. Kono и соавт. после ЭЭТО инфекционные осложнения развивались статистически значимо чаще у пациентов с послеоперационной назальной ликвореей (p<0,001) [9]. Удаление опухоли из расширенного эндоназального транссфеноидального эндоскопического доступа также статистически значимо повышает частоту возникновения НКМ (p=0,0001) [8].

При наличии интраоперационной назальной ликвореи, помимо выполнения надежной пластики дефектов основания черепа, возникает необходимость длительного послеоперационного дренирования ликвора с помощью наружного люмбального и/или вентрикулярного дренажа. Наружные люмбальные дренажи являются фактором риска развития менингита с частотой до 5%. Частота развития вентрикулита при наружном вентрикулярном дренировании составляет от 0% до 22% [6, 11]. Основным фактором риска развития интракраниальной инфекции, связанной с катетеризацией ликворных пространств, является продолжительность наружного дренирования ликвора (обычно более 5 суток) [6, 10, 12].

В настоящее время растет число доказательств того, что ожирение (при индексе массы тела (ИМТ) более 30,0 кг/м²) и, как следствие, идиопатическая внутричерепная гипертензия, которая чаще всего встречается при ожирении, являются важными факторами риска развития спонтанной назальной ликвореи. В работе E. Ivan и соавт. пациенты сгруппированы по критерию «аномальный ИМТ» (<18,5 или >25 кг/м²) или «нормальный ИМТ» (18,5—25 кг/м²). При сопоставлении групп выявлено статистически значимое различие в развитии послеоперационной ликвореи и менингита (p=0,01) [6]. «Аномальный ИМТ» был единственным предоперационным фактором, который убедительно предсказывал повышенный риск развития послеоперационной назальной ликвореи (p<0,01) и менингита (p<0,01) [13].

Дополнительными факторами риска развития менингита также могут быть сахарный диабет (p<0,001), гиперлипидемия (p=0,006), курение (p=0,004). У пациентов, которым ранее проводились транссфеноидальные операции и лучевая терапия, инфекционные осложнения также возникают чаще (p<0,001 и p=0,005 соответственно) [4]. Развитие менингита может быть связано с нарушением правил асептики и антисептики. Наиболее важными из них являются характер санитарной обработки операционной, продолжительность операций, их техника, выполнение повторных операций, направленных на герметизацию полости черепа, численность присутствующих на операции [7, 14].

Этиология

Эндоскопический транссфеноидальный доступ осуществляется через полость носа, которая считается «условно чистой или загрязненной средой». Возбудителями НКМ чаще всего бывают: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae, Corynebacterium spp., Streptococcus viridans, Serratia spp., Enterococcus spp., Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii. Грибковый менингит после нейрохирургических операций встречается реже, чем бактериальный. Грибы рода Candida spp. являются наиболее вероятным возбудителем [6, 7].

Исследование S. Shibao и соавт. посвящено анализу бактериальной флоры в полости носа и в клиновидной пазухе, а также оценке чувствительности этих бактерий к антибиотикам. У 40 пациентов, которым выполнена эндоскопическая транссфеноидальная операция, S. epidermidis был наиболее часто встречающимся видом бактерий в обеих средах: 24 (38,7%) из 62 посевов в полости носа и 26 (37,1%) из 70 посевов в клиновидной пазухе. Однако бактерии, которые проявляли устойчивость к цефалоспоринам, чаще встречались в клиновидной пазухе (в полости носа у 3,2% пациентов, а в клиновидной пазухе — у 20%). В целом исследование показало, что видовой состав бактерий и их чувствительность к антибиотикам в полости носа часто отличаются от колонизации в клиновидной пазухе [11].

В исследовании, проведенном Y. Jin, выяснено, что основными возбудителями менингита были коагулазонегативные стафилококки (34,1%), S. pneumoniae (12,2%), Streptococcus spp. (7,3%), A. baumannii (7,3%) и P. aeruginosa (7,3%). Авторы отмечают, что после продолжительной госпитализации на слизистой оболочке полости носа преобладают грамотрицательные неферментирующие бактерии, такие как A. baumannii и Pseudomonas aeruginosa [4].

Клинические проявления и диагностика

В настоящее время нет четких стандартных критериев для определения интракраниальной инфекции. Для установления диагноза «менингит» обычно проводят оценку роста культур микроорганизмов, количества положительных культур и клинических параметров. Клинические проявления менингита могут включать вновь возникшую головную боль, лихорадку, лейкоцитоз, менингеальную симптоматику, судороги и/или психические нарушения, снижение уровня бодрствования. Менингеальные симптомы наблюдаются только у 20—30% пациентов. Симптомы, характерные для менингита, и изменения параметров цереброспинальной жидкости после операции неспецифичны и могут быть обусловлены как недавним интра/послеоперационным внутричерепным кровотечением, так и нейрохирургической операцией [6].

Основными методами лабораторной диагностики НКМ являются анализ спинномозговой жидкости (СМЖ), включающий определение цитоза, концентрации глюкозы, лактата и белка в ликворе; окрашивание нативного мазка ликвора по Граму; микробиологическое исследование ликвора и крови. Посев ликвора является наиболее важным исследованием для верификации НКМ, а забор ликвора на исследование необходимо проводить до начала антибактериальной терапии, на фоне которой чувствительность посева ликвора статистически значимо снижается (p<0,001). Отрицательный результат посева ликвора не исключает наличия инфекции [6].

Одним из способов диагностики НКМ является исследование ликвора в нативном мазке, окрашенном по Граму. Точность диагностики с помощью данного метода зависит от количества присутствующих микроорганизмов, типа патогена и предшествующей антимикробной терапии. Отсутствие возбудителя в нативном мазке не исключает вероятность менингита, особенно у пациентов, получавших антимикробную терапию [15].

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) помогает увеличить число расшифрованных случаев менингита и уменьшить время на установление диагноза. В исследовании с участием 86 пациентов с подозрением на НКМ с помощью ПЦР выявлен возбудитель инфекции в 42 (49%) наблюдениях, в которых посев ликвора был отрицательным. Во всех случаях отрицательной ПЦР посевы ликвора были стерильными [6].

Повышение цитоза, концентрации лактата, белка и снижение концентрации глюкозы в ликворе не могут быть надежными индикаторами наличия инфекции при установлении диагноза НКМ. В настоящее время целесообразно использовать для диагностики менингита комбинацию параметров: повышение цитоза и низкую концентрацию глюкозы в ликворе, а также наличие положительного посева ликвора и повышенную концентрацию лактата в СМЖ. Повышенная концентрация лактата (более 3,5—4,2 ммоль/л) чаще встречается при бактериальном менингите. В проспективном исследовании с целью оценки диагностической ценности уровня лактата в качестве маркера постнейрохирургического бактериального менингита увеличение данного показателя до 4 ммоль/л и более продемонстрировало лучшую прогностическую ценность, чем снижение концентрации глюкозы или плеоцитоз, и имело чувствительность 97% и специфичность 78% [6].

Дополнительным методом диагностики грибкового менингита является выявление грибковых антигенов и антител в сыворотке крови с помощью галактоманнана и (1, 3)-β-D-глюкана [6].

Методы нейровизуализации (магнитно-резонансная томография, компьютерная томография головного мозга) также могут быть информативными для установления диагноза интракраниальной инфекции. Магнитно-резонансная томография более чувствительна, чем компьютерная томография, для выявления вентрикулита. Диффузионно-взвешенную визуализацию можно использовать для обнаружения гноя в желудочковой системе (визуализируется как яркий сигнал) и при дифференциальной диагностике абсцесса и онкологического процесса [7].

Антибиотикотерапия и антибиотикопрофилактика

Трудность диагностики НКМ и подбора адекватной схемы антибиотикопрофилактики способствует избыточному и неправильному применению антибиотиков, что неизбежно приводит к нарастанию резистентности патогенов к противомикробным препаратам и увеличению микроорганизмов с множественной и экстремальной лекарственной устойчивостью среди возбудителей НКМ. Следствием является ограничение в выборе антибиотиков для эффективного лечения. При выявлении НКМ лечение необходимо начинать незамедлительно, и оно должно включать в себя широкий спектр антибиотиков, эффективных в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Антибактериальная терапия должна основываться на фармакодинамических и фармакокинетических свойствах антибиотиков, в частности, на способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Антибиотики, которые используются для лечения менингита, характеризуются не очень высокой степенью проникновения в центральную нервную систему (ЦНС), достигая концентрации только близкой к минимальным ингибирующим концентрациям для умеренно восприимчивых бактерий. Например, для цефалоспоринов характерен низкий уровень проникновения в ЦНС при отсутствии воспаления или при незначительном воспалении мозговых оболочек и до 15% проникновения при выраженной клинике менингита и воспаленных мозговых оболочках. Соответствующее значение для меропенема составляет 4,7—25% при невоспаленных оболочках и 39% при выраженной клинике менингита и воспаленных мозговых оболочках. Для ингибиторов бета-лактамазы характерно более низкое и переменное проникновение. Колистиметат натрия плохо проникает в ЦНС: 5,1—5,7% в слабо воспаленных оболочках и 11—16% в сильно воспаленных оболочках [16].

Эффективным, но инвазивным методом достижения высоких концентраций лекарств в ЦНС является интратекальное (эндолюмбальное, интравентрикулярное) введение препарата в дополнение к внутривенным инъекциям. Оно может быть использовано в случае применения антибиотиков с низким уровнем проникновения в СМЖ и/или высокой системной токсичностью, что исключает увеличение суточной системной дозы (например, аминогликозидов, ванкомицина, амфотерицина В и полимиксинов). В табл. 1 представлены антибактериальные препараты и возможные дозы для интратекального введения [17].

Таблица 1. Антибактериальные препараты для интратекального введения и достижения эффективных концентраций в центральной нервной системе [17]

Следует отметить, что интратекальное введение антибиотиков почти всегда является применением off-label и, следовательно, необходимы четкие показания. Когда именно интратекальное введение антибактериальных препаратов следует использовать для лечения инфекции ЦНС является предметом споров. При наличии мультирезистентных микроорганизмов иногда нет других вариантов лечения [16―18].

Продолжительность лечения НКМ зависит от вида возбудителя, а также от лабораторных данных. Режим дозирования антибактериального препарата обусловлен особенностями его фармакокинетики и функциональной активностью печени и почек. В табл. 2 представлен протокол лечения НКМ, одобренный в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Согласно международным рекомендациям, длительность лечения НКМ зависит от выраженности клинических проявлений и вида возбудителя [6]. При наличии инфекции, вызванной коагулазонегативным стафилококком или Propionibacterium acnes, антибиотикотерапию следует проводить в течение 10—14 дней. Лечение инфекций, вызванных S. aureus или грамотрицательными бактериями, также должно продолжаться в течение 10—14 дней. Некоторые эксперты предлагают лечение инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в течение 21 дня.

Таблица 2. Протокол лечения нозокомиальных менингитов, утвержденный в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (на основе международных рекомендаций [6])

Примечание. МПК — минимальная подавляющая концентрация; R — резистентность.

На рисунке представлен алгоритм диагностики и лечения НКМ (на основе международных рекомендаций [6]), принятый в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Алгоритм диагностики и лечения нозокомиальных менингитов.

СМЖ — спинномозговая жидкость; АМТ — антимикробная терапия; ПЦР — полимеразная цепная реакция.

Алгоритм диагностики и лечения нозокомиальных менингитов

Периоперационная антибиотикопрофилактика должна быть проведена антибиотиками широкого спектра действия за час до разреза или введения эндоскопа в полость носа. Однако фактор условно чистой операционной раны, фактор сообщения окружающей среды с ликворными пространствами (при наличии дренажей или послеоперационной ликвореи) и фактор адаптирующейся (формирование резистентности к антибиотикам) микробной среды не позволяют использовать универсальные и неизменные схемы антибиотикопрофилактики при эндоскопических транссфеноидальных операциях [5, 19]. В отношении длительности антибиотикопрофилактики в связи с назальной ликвореей с наличием наружных вентрикулярных/люмбальных дренажей, тампонады полости носа в настоящее время нет четкого мнения. Некорректное и бесконтрольное назначение антибиотиков приводит к появлению резистентных микроорганизмов, что может служить аргументом против использования антибиотиков в качестве пролонгированной профилактики. Проведенный метаанализ указывает на то, что антибиотикопрофилактика при наличии назальной ликвореи может являться причиной образования в области носоглотки условно патогенных микроорганизмов, резистентных к используемым антибиотикам [19]. Из-за риска культивирования фармакорезистентных микроорганизмов антибиотикопрофилактика не должна продолжаться более трех дней после операции.

В одном из исследований отмечено, что частота инфицирования вентрикулярного дренажа составила 3,8% у пациентов, получающих пролонгированную антибиотикотерапию в течение всего периода установки вентиркулярного дренажа, и 4,0% в тех наблюдениях, в которых использована только перипроцедурная антибиотикопрофилактика [20].

При изучении НКМ, возникших на фоне установки вентрикулярных дренажей, показано, что частота развития менингита составила 8,1% у пациентов, получавших перипроцедурное введение антибиотиков, и 5,3% у пациентов, получавших антибиотики в течение всего времени наружного дренирования. На основании полученных результатов авторы рекомендуют поддерживать профилактическую антимикробную терапию у всех пациентов с наружными дренажами [6]. В работе Y. Kono и соавт. указано, что пациентам, которым при наличии интраоперационной назальной ликвореи выполняли пластику дефекта основания черепа с последующей тампонадой полости носа, антибактериальную терапию проводили до удаления тампонов из носа [9].

Напротив, частота инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, такими как метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA) и Candida, была выше у пациентов, которым проведена пролонгированная антибиотикопрофилактика. Уровень смертности в этой группе был также выше (66% по сравнению с 41%). В связи с этим пролонгированная антибиотикопрофилактика у пациентов с наружными дренажами не рекомендована, хотя и практикуется в некоторых центрах [6].

В ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в настоящее время используется следующая схема антибиотикопрофилактики при транссфеноидальных вмешательствах (на основе международных рекомендаций [6]):

1. При трансназальном доступе без интраоперационной ликвореи: амоксициллин+клавулановая кислота 1,2 г внутривенно за 30 —60 мин до начала выполнения доступа.

2. При трансназальном доступе с возникновением во время операции ликвореи: амоксициллин+клавулановая кислота 1,2 г внутривенно за 30—60 мин до начала выполнения доступа, затем каждые 6 часов в течение 3 суток.

3. При трансоральном доступе амоксициллин+клавулановая кислота 1,2 г внутривенно за 30—60 мин до начала выполнения доступа, затем каждые 6 часов в течение 5 суток.

4. При аллергии на пенициллины антибиотикопрофилактику проводят Авелоксом^® (МНН — моксифлоксацин) (400 мг системно капельно (однократно за 30—60 мин перед операцией).

Заключение

Нозокомиальный менингит остается сложной проблемой в эндоскопической транссфеноидальной хирургии в связи с выполнением операций через условно чистую операционную рану, наличием большого количества потенциальных возбудителей менингита в околоносовых пазухах. В настоящее время основными критериями диагностики менингита являются лабораторные данные: положительный посев ликвора, наличие бактерий в нативном мазке ликвора, окрашенном по Граму, наличие ДНК патогенов при проведении полимеразной цепной реакции; повышение концентрации лактата в спинномозговой жидкости более 4 ммоль/л; повышение уровня цитоза и снижение концентрации глюкозы в ликворе (менее 40% глюкозы крови).

При выявлении нозокомиального менингита после транссфеноидальных операций лечение необходимо начинать незамедлительно и включать в него широкий спектр антибиотиков, эффективных как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. С целью повышения частоты верификации возбудителя необходимо проводить забор ликвора перед назначением антибиотикотерапии (только при условии, если начало лечения не будет отложено на несколько часов).

Периоперационная антибиотикопрофилактика должна быть проведена антибиотиками широкого спектра действия за 30—60 мин до операции. В отношении пролонгирования антибиотикопрофилактики в связи с назальной ликвореей либо наличием наружных вентрикулярных/люмбальных дренажей и тампонады полости носа в настоящее время нет четкого мнения в связи с риском культивирования фармакорезистентных микроорганизмов при длительном лечении. По нашему мнению, антибиотикопрофилактика должна продолжаться не более 3 дней после операции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шарипов О.И., Ершова О.Н., Курдюмова Н.В., Калинин П.Л.

Сбор и обработка материала — Шарипов О.И., Ершова О.Н., Курдюмова Н.В.

Написание текста — Шарипов О.И., Калинин П.Л.

Редактирование — Ершова О.Н., Курдюмова Н.В., Калинин П.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.