Список сокращений

ИИ — искусственный интеллект

МО — машинное обучение

Введение

Нейроонкология в XXI веке — комплексная дисциплина, интегрирующая достижения фундаментальных и прикладных нейронаук. Важным компонентом современной клинической нейроонкологии являются информационные технологии. Большое количество данных, порождаемых в ходе лечения опухолевых заболеваний нервной системы, может отражать важные закономерности ее нормального функционирования или патологии.

Сегодня рост объема мультимодальных данных в клинической нейроонкологии опережает возможности их анализа экспертами с помощью традиционных подходов. Актуальность приобрели вопросы: в какой степени рутинно собираемые данные в нейрохирургии полезны в исследованиях и практике? Насколько они информативны? Отражают ли они патогенез опухолевых заболеваний? Как эффективно использовать большие и сложные данные в нейрохирургических исследованиях? Поскольку количество таких вопросов велико, а однозначных ответов нет, в клинические исследования проходит новая научная парадигма — «наука о данных» (data science). Все более популярными методами этой науки становятся технологии «искусственного интеллекта» (ИИ).

ИИ — область компьютерных наук, в рамках которой разрабатываются технологии, автоматизирующие сложную человеческую деятельность. Краеугольной технологией в области ИИ является машинное обучение (МО) — способ получения математических моделей с использованием большого количества накопленных данных.

Данный обзор посвящен применению ИИ в нейроонкологии с особым акцентом на хирургию глиальных опухолей, но размышления и выводы, сделанные в результате обзора, справедливы для нейрохирургии в целом, а также для других областей медицины.

Искусственный интеллект в нейрохирургии и нейроонкологии

Нейроонкология — наиболее популярная среди клинических нейронаук область исследования технологий ИИ [1, 2]. В настоящее время технологии ИИ в клинической нейроонкологии используются, в первую очередь, в рамках научных исследований.

Самыми частыми темами в нейроонкологии являются:

1. Неинвазивное типирование опухолей по данным нейровизуализации.

2. Неинвазивная молекулярная диагностика по данным нейровизуализации.

3. Сегментация (автоматическое оконтуривание) опухолей головного мозга по данным нейровизуализации.

4. Прогнозирование осложнений и результатов лечения.

Неинвазивное типирование опухолей

Развитие неинвазивной гистологической и молекулярной диагностики новообразований нервной системы может существенно повысить эффективность и безопасность медицинской помощи и радикально снизить расходы на здравоохранение. ИИ открывает новые возможности в нейровизуализации. В частности, перспективными технологиями в диагностической нейроонкологии сегодня являются радиомика и радиогеномика.

Радиомика — это область исследований медицинских изображений с помощью расчета большого количества их технических признаков [3]. Эти признаки могут содержать информацию, характеризующую опухоль или вещество мозга, которая недоступна при традиционном изучении снимка. Предполагается, что представление изображения в виде набора большого числа количественных характеристик поможет различать типы опухолей и соотносить их с клиническими формами, прогнозом и наиболее эффективным лечением. Несмотря на то, что радиомика «выросла» из радиологии и онкологии, она может быть применена в любых исследованиях в области медицинской визуализации.

Термин «радиогеномика» используется для обозначения технологий, оценивающих взаимосвязь между особенностями визуализации опухолей и экспрессией генов. Другими словами, эти методы направлены на выявление визуализационных биомаркеров, которые могут идентифицировать генетические признаки заболевания без проведения биопсии.

Применение радиомики и радиогеномики в нейроонкологии обусловлено стремлением к неинвазивной диагностике. Фенотип опухоли и молекулярные маркеры отражаются в данных нейровизуализации и с определенной вероятностью могут быть по ним предположены. Развитие таких технологий будет способствовать персонализации нейродиагностики.

Среди всех новообразований нервной системы, глиальные опухоли изучают с использованием методов радиомики и радиогеномики наиболее часто. В систематическом обзоре M. Tabatabaei и соавт. (2021) были проанализированы последние работы по классификации глиом с помощью радиомики на основе МО, оценены возможности ее клинического использования и выявлены недостатки таких подходов [4]. Авторы отобрали 18 ретроспективных исследований, опубликованных в 2017—2020 гг., в которых анализировали характеристики магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Авторы выяснили, что комбинация нескольких режимов МРТ давала большее количество полезных признаков, чем одна последовательность. Последовательность T1+C была отмечена как наиболее информативная. Добавление усовершенствованных методов МРТ (МР-перфузия и спектроскопия) улучшало качество классификации в изученных работах. Извлечение признаков из нескольких анатомических областей (внутри опухоли, из зоны контрастирования и связанного с ней отека) было более эффективным, чем концентрация на одном патологическом сигнале.

Авторы в целом были удовлетворены показателями качества технологий радиомики, разделяющих глиомы на классы (чувствительность, специфичность, точность и площадь под ROC-кривой превышали 0,8—0,9 в большинстве случаев). Однако они отметили, что большая часть результатов была получена в ходе одного эксперимента на одном разделении обучающей и тестовой выборки. Это может искусственно завысить ожидания в отношении качества технологий радиомики в реальной клинической практике. Другие ограничения были связаны с устаревшими архивами МРТ, неоднородностью данных, дизайном ретроспективного исследования, дисбалансом классов (преобладанием глиом высокой степени злокачественности), отсутствием внешней независимой проверки качества моделей на других дата-сетах, вариациями конвейера вычислений, сроком проведения исследований до 2021 г. Серьезным недостатком являлся принцип бинарной классификации глиом (низкая и высокая степени злокачественности) в большинстве исследований.

В анализируемой выборке работ максимальное число пациентов в серии не превышало 285. Десятки или сотни случаев — еще одно типичное ограничение исследований с применением ИИ в нейрохирургии и в нейроонкологии, в частности.

Вышеупомянутые исследования были, в основном, сосредоточены на анализе специфических свойств данных (feature engineering). Z. Ning и соавт. (2021) попытались объединить локальные признаки МРТ с признаками, полученными при использовании глубокого обучения с применением сверточной нейронной сети (CNN) для разработки неинвазивной модели классификации глиом у 567 пациентов [5]. Авторы отметили, что площадь под ROC-кривой (AUC), чувствительность и специфичность модели, построенной на сочетании радиомики и признаков нейронной сети, составили 0,88 (95% ДИ 0,84, 0,91), 88% (95% ДИ 80%, 93%) и 81% (95% ДИ 76%, 86%) соответственно для испытуемой когорты. Авторы заявили, что разработанная модель превосходит по качеству модели, основанные только на радиомике или «глубоких» характеристиках (p<0,001), а результаты ее работы сопоставимы с оценками клинических рентгенологов.

Неинвазивная молекулярная диагностика опухолей

Диагностика молекулярных биомаркеров опухолей нервной системы важна для выбора адекватной терапии. Такие биомаркеры учитываются в современной классификации опухолей головного мозга Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Для глиом это мутации изоцитратдегидрогеназы (IDH), коделеция 1p/19q, метилирование промотора гена метилтрансферазы O6-метилгуанин-ДНК (MGMT), мутация p53, амплификация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), потеря гомолога фосфатазы и тензина (PTEN), мутация X-связанного гена альфа-талассемии/синдрома умственной отсталости (ATRX) и мутации обратной транскриптазы теломеразы (TERT). В систематическом обзоре A. Jian и соавт. (2021) оценили диагностическую точность моделей МО при молекулярном типировании глиом на основе предоперационной магнитно-резонансной томографии [6]. В обзор были включены 44 оригинальные статьи. Обобщенные чувствительность и специфичность для прогнозирования мутации IDH в обучающих наборах данных составили 0,88 (95% ДИ 0,83—0,91) и 0,86 (95% ДИ 0,79—0,91) соответственно и 0,83—0,85 — в валидационных наборах данных. Как метилирование MGMT, так и коделеция 1p/19q были спрогнозированы с общими чувствительностью и специфичностью от 0,76 до 0,83 для обучающих наборов данных. Размер выборки в рассмотренных исследованиях варьировал от 13 до 463 пациентов. Большинство исследований опиралось на методы поверхностного МО. Нейронные сети использовали редко. Статья A. Jian и соавт. демонстрирует потенциал технологий ИИ в определении молекулярного профиля опухоли. Уровень доказательности эффективности использования моделей МО был самым высоким при идентификации мутации IDH и метилирования MGMT.

Сегментация опухолей головного мозга

Автоматическое оконтуривание опухолей с помощью алгоритмов глубокого обучения — традиционная задача для ИИ в нейроонкологии вследствие высокой вычислительной сложности нахождения контуров объектов на изображениях.

Определение границ глиальных опухолей на сегодняшний день является проблемой. Как правило, для диагностики глиальных опухолей применяют T1-взвешенные МР-изображения с контрастным усилением и T2-взвешенные/FLAIR последовательности. МРТ с контрастным усилением помогает визуализировать условные границы опухоли, но не позволяет выявить зону инфильтрации опухолевых клеток низкой плотности за пределами контрастируемого участка, характерную для глиом высокой степени злокачественности. Инфильтрирующие опухолевые клетки могут присутствовать в областях мозга без каких-либо сигналов на МР-томограммах. С невозможностью диагностировать эти зоны может быть связана и ограниченная эффективность лечения глиом. Перфузионно-взвешенная МРТ и диффузионно-тензорная визуализация (DTI) показали умеренную точность в обнаружении области опухолевой инфильтрации. Возможности ИИ в решении сложной задачи нахождения условных границ опухоли представляют очень большой интерес.

S. Honoré d’Este и соавт. (2021) провели систематический обзор литературы, посвященной применению методов ИИ к данным мультимодальной визуализации для поиска областей инфильтрации опухолевых клеток у пациентов с глиомами головного мозга [7]. Авторы рассмотрели 14 исследований. Эталоном верификации инфильтрации во всех исследованиях было либо гистологическое заключение по данным стереотаксической биопсии, либо визуализация рецидива опухоли. Качество моделей отражала площадь под ROC-кривой в диапазоне 0,74—0,91 по данным 6 работ. Сочетание многопараметрической нейровизуализации с методами ИИ оказалось перспективным для выявления инфильтрации опухолевых клеток у пациентов с глиомами. Наличие таких эффективных моделей, возможно, позволит оптимизировать границы хирургической резекции и персонализировать планирование лучевой терапии.

E.J. van Kempen и соавт. (2021) представили систематический обзор литературы по автоматизированной сегментации глиом с помощью МО на основе 42 исследований [8]. Общий коэффициент сходства (dice similarity coefficient, DSC — показатель для оценки качества сегментации) составил 0,84 (95% ДИ 0,82—0,86). В этих трудах в качестве метода МО преобладало глубокое обучение с использованием сверточных нейронных сетей. В большинстве исследований для сегментации опухолей головного мозга были объединены различные последовательности МРТ. Очевидным недостатком изученных работ было отсутствие внешней валидации моделей. Примечательно, что, несмотря на довольно высокие показатели качества решений по автоматизированной сегментации, до сих пор нет широкого признания и внедрения этих методов в рутинную клиническую практику.

Интересный обзор приложений ИИ в области визуализации опухолей головного мозга у детей был выполнен J. Huang с соавт. (2021) [9]. Наиболее популярной целью в 22 отобранных исследованиях была диагностика опухоли: ее детекции и сегментации. Нейронные сети лежали в основе почти половины рассмотренных решений. Большинство исследований продемонстрировали преимущества ИИ в решении диагностических задач. Авторы считают, что автоматизированная интерпретация результатов исследований изображений может улучшить качество работы лучевых диагностов. Кроме того, в настоящее время ИИ перспективнее использовать для дополнения человеческого опыта, но не в качестве альтернативы врачу-эксперту.

Прогнозирование результатов лечения и осложнений

Прогнозирование в медицине — типичная задача, решаемая с помощью вычислительных методов на протяжении многих десятилетий. МО с учителем — адекватная методология для целей прогнозирования. Поэтому вполне естественно, что ИИ активно используется для предсказания результатов нейрохирургического лечения и его осложнений. M. Kocher и соавт. (2020) изучали применение МО и радиомики в нейровизуализации и их потенциальную пользу в области лучевой терапии у пациентов со злокачественными глиомами или метастазами в головной мозг [10]. Авторы обнаружили, что у пациентов с глиомами эти методы нашли применение как в задачах типирования и сегментации, так и в прогнозировании области рецидива опухоли и дифференцировки ее псевдопрогрессии и истинной прогрессии. У пациентов с метастазами в головной мозг методы радиомики применяли для дополнительного выявления мелких метастазов, точной сегментации множества крупных метастазов, прогнозирования локального ответа после радиохирургии и дифференциальной диагностики лучевого поражения и локального рецидива. Высокая точность диагностики ~80%—90% была достигнута в большинстве случаев. При этом в работах наблюдалось большое разнообразие методов визуализации и подходов к МО.

Дифференциальная диагностика псевдопрогрессии и истинной прогрессии опухоли может стать важным направлением для применения методов ИИ. На момент написания этой работы нам не удалось найти обзоров литературы по данной теме. Количество таких исследований не велико. П. Ломанн и соавт. (2020) применили методы радиомики к данным позитронно-эмиссионной томографии с O-(2-[18F] фторэтил)-L-тирозином и сообщили о 100% чувствительности и 100% отрицательной прогностической ценности при распознавании псевдопрогрессии и ранней прогрессии у пациентов с глиомой после химиолучевой терапии [11]. J. Lee и соавт. (2020) дифференцировали псевдопрогрессию и истинную прогрессию при диффузной инфильтрирующей глиоме с использованием многопараметрических данных МРТ с глубоким обучением [12]. Авторы применили комбинацию CNN и моделей глубокого обучения с длительной кратковременной памятью (Long short-term memory). Входные данные для моделей включали все доступные последовательности МРТ. Средняя точность варьировала от 0,62 до 0,75, а средняя площадь под ROC-кривой (AUC) — от 0,64 до 0,81. M. Patel и соавт. (2021) исследовали модели на основе МО, сочетающие клиническую и молекулярную информацию, а также данные радиомики, чтобы различить раннюю истинную прогрессию и псевдопрогрессию у пациентов с глиобластомой [13]. Авторы достигли показателя площади под ROC-кривой, равного 0,80, чувствительности 78,2%, специфичности 66,7% и точности 73,7%. Типичным ограничением всех этих работ был небольшой размер выборки (менее 100 пациентов в каждой).

Q. Buchlak и соавт. (2021) в систематическом обзоре рассмотрели возможности использования МО в приложении к данным МРТ глиом головного мозга [14]. Основными целями такого применения ИИ были детекция опухоли и ее автоматическая сегментация, диагностика степени злокачественности, обнаружение и прогнозирование прогрессии опухоли, неинвазивное определение генетических и молекулярных характеристик глиом, прогнозирование выживаемости. Последняя цель была специально рассмотрена в статье I. Tewarie и соавт. [15]. Авторы провели систематический поиск литературы для нахождения исследований, в которых была разработана прогностическая модель для определения общей выживаемости пациентов с глиобластомами. Значения метрик качества моделей, представленные в обзоре, варьировали в широком диапазоне: AUC (0,58—0,98), точность (0,69—0,98) и C-индекс (0,66—0,70). Авторы увидели перспективы положительных результатов использования моделей МО, разработанных с использованием мультимодальных данных, но признают, что ни одна из этих моделей пока не нашла применения в клинической практике.

Данные в нейроонкологии

Помимо нейровизуализации, технологии ИИ могут быть использованы для решения других задач.

Так, типичными источниками больших данных в нейрохирургии являются данные секвенирования генома (терабайты данных), биосенсоры (особенно те, которые используются в отделениях интенсивной терапии или в носимых устройствах) и медицинские записи. Анализ результатов секвенирования генома относится к области науки, называемой биоинформатикой. Эта область информатики очень актуальна для нейроонкологии, поскольку молекулярные биомаркеры определяют прогноз и ответ на лечение у пациентов с опухолями головного мозга.

Мониторы, установленные в отделениях нейрореанимации, а также устройства интраоперационного нейромониторинга являются источниками потоковых сигналов, отражающих состояние пациентов и жизненные показатели в режиме онлайн. Электроэнцефалография (ЭЭГ) и электрокортикография предоставляют массу данных о состоянии головного мозга. Любые клинические или инструментальные данные, порождаемые в критических состояниях, имеют исключительную ценность, поскольку они могут выявить «резервы» человеческого мозга. Эти данные могут быть действительно «большими» по объему. Примером являются многомерные временные ряды данных, получаемые с имплантированных или носимых биосенсоров, которые могут быть использованы для выявления неблагоприятных событий. F. Chaudhry и соавт. (2021) провели обзор приложений МО в нейрореанимации [16]. ИИ использовали для выявления когнитивно-моторной диссоциации по ЭЭГ, прогнозирования летального исхода с помощью мониторинга внутричерепного давления, стратификации пациентов с подозрением на внутричерепные кровоизлияния с помощью компьютерной томографии (КТ), прогнозирования отсроченной ишемии головного мозга и спазма сосудов после субарахноидального кровоизлияния, выявления судорожной активности по ЭЭГ, прогнозирования геморрагической трансформации после тромболитической терапии инсульта с помощью МРТ и клинических данных, прогнозирования и диагностики интракраниальных инфекций, прогнозирования исходов стационарного лечения.

Анализ осложнений лечения — еще одна ниша для применения ИИ в нейроонкологии. С помощью искусственных нейронных сетей можно различать варианты внутричерепных кровоизлияний по данным КТ [17]. МО применяют для изучения факторов развития инфекционных осложнений, например, внутрибольничного менингита [18].

Электронные медицинские записи, включая неструктурированные тексты, также являются важными источниками данных. В произвольном тексте содержится гораздо больше информации, чем в структурированных таблицах, составляемых для задач учета или анализа. Однако медицинские тексты недостаточно используются в исследованиях ИИ и, вероятно, недооценены.

Наконец, отметим, что объем данных, доступных в нейрохирургических исследованиях, всегда ограничен. В большинстве случаев размер выборки составляет десятки или сотни пациентов. Редко в исследование включают тысячи наблюдений. В то же время, современное МО, например, нейронные сети, извлекает информацию из тысяч, десятков и сотен тысяч объектов.

Нейрохирургия богата данными в отношении каждого отдельного пациента, так как для каждого пациента регулярно получают мультимодальный набор данных: клинического обследования, нейровизуализации, ультразвукового исследования, ЭЭГ, лабораторных анализов, интраоперационных исследований, данных ежедневного наблюдения и т. д. Иными словами, размерность пространства признаков для объектов медицинских исследований значительно превышает количество таких объектов. Это позволяет утверждать, что данные в нейрохирургии не столь «велики», сколь сложны. Разработчикам необходимо приложить усилия для совершенствования методов анализа многомерных данных ограниченного объема для успешного применения технологий ИИ в нейроонкологии.

Нетривиальное применение искусственного интеллекта в нейроонкологии

Сфера применения ИИ в нейрохирургии и нейроонкологии, несомненно, не ограничивается приведенными выше примерами. Спектр задач по использованию ИИ гораздо шире. Например, Х. Конг и соавт. (2018) предложили методы МО для автоматического обнаружения акромегалии по фотографиям лица [19]. D. Johansson и соавт. (2019) провели исследование с носимыми датчиками на основе акселерометрии для обнаружения тонико-клонических припадков по данным видео-ЭЭГ [20]. M. Livne и соавт. (2019) предложили систему глубокого обучения U-net для эффективной сегментации сосудов у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [21]. V. Staartjes и соавт. (2021) разработали метод синтеза КТ поясничного отдела позвоночника по данным МРТ. Потенциал ИИ для распознавания важнейших анатомических ориентиров в режиме реального времени как средства нейронавигации был продемонстрирован в исследовании на животных T. Carson и соавт. (2021) [22]. Видится перпективным анализ видеоизображений с помощью ИИ в режиме реального времени.

Методы ИИ для анализа текстов на естественном языке может быть применен не только к медицинским записям, но и к научной литературе. В частности, T. Hana и соавт. (2019) смогли определить несколько десятков тем в нейроонкологии и с приемлемой точностью предсказать тенденции публикационной активности по этим направлениям [23].

Заключение

Использование ИИ становится трендом в клинических нейронауках, в том числе в нейрохирургии и нейроонкологии. ИИ, в известной степени, преодолевает ограничения классической статистики при обработке многомерных и неструктурированных данных. Изображения и структурированные клинические данные на сегодняшний день являются основными источниками МО, в то время как анализ текстов на естественном языке используется недостаточно. Разработчики и исследователи технологий ИИ ожидают, что его внедрение в практику улучшит научную и лечебную деятельность в нейроонкологии.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2021-1343).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Данилов Г.В., Потапов А.А.

Сбор и обработка материала — Данилов Г.В., Ишанкулов Т.А., Котик К.В.

Анализ данных — Данилов Г.В., Ишанкулов Т.А.

Написание текста — Данилов Г.В.

Редактирование — Данилов Г.В., Шифрин М.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Искусственный интеллект (ИИ) — направление компьютерных наук, которое сегодня приобрело чрезвычайную популярность. На технологии ИИ возлагают большие надежды, с их развитием связывают будущее. Одной из самых перспективных сфер применения этих технологий считают медицину. Однако в настоящий момент решений на основе ИИ, внедренных в медицинскую практику, немного. Корректность самого термина «ИИ» вызывает естественные вопросы и скепсис у клиницистов. Популярная в средствах массовой информации идея о том, что машина может составить конкуренцию врачу, и вовсе может враждебно настроить медицинское сообщество против новых технологий.

Прежде всего, хочется успокоить коллег, которых волнуют потенциальные угрозы, исходящие от ИИ. ИИ — это, прежде всего, средство автоматизации. Это способ нахождения сложных закономерностей в данных для решения тех проблем, с которыми традиционно имеет дело человек. ИИ — это производительный автомат, который может быть настроен на решение сложной, но все-таки узкой задачи: распознание типа опухоли по изображению, извлечение конкретной информации из текста, прогноз риска неблагоприятных событий в послеоперационном периоде и т.д. Полноценными свойствами человеческого мозга подобные автоматы не обладают. К тому же точность, с которой технологии ИИ решают задачи в медицине, пока далека от идеальной. Это значит, что данные инструменты могут быть использованы для поддержки клинической деятельности эксперта, но никак не выступать в качестве его замены. По этому поводу на профильных конференциях часто цитируют фразу венгерского врача Берталана Меско: «Искусственный интеллект (ИИ) никогда не заменит врачей, но врачи, использующие ИИ, вероятно, заменят тех, кто его не использует.

В настоящем обзоре литературы авторы очертили тот круг задач, который способен решать ИИ в области нейроонкологии. В первую очередь, это расширенная лучевая диагностика с определением гистологического и молекулярного типа опухоли. Авторы показали, что данной проблемой в мире активно занимаются. А это значит, что в скором будущем мы узнаем, какую реальную пользу принесут эти новые технологии в клинической практике. Необходимо накопить большое количество данных об эффективности, надежности и воспроизводимости машинных моделей прежде, чем они заслужат серьезное доверие специалистов. Видится разумным участие отечественных коллег в этой работе.

Конечно, в настоящее время неинвазивная гистологическая и молекулярная диагностика опухолей головного и спинного мозга кажется фантастикой. Но то, что вчера казалось фантастикой, сегодня нередко становится реальностью.

Б.В. Зингерман (Москва)