Анализ экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в вестибулярных шванномах

Читать метаданные

Стереотаксическая радиохирургия является одним из основных методов лечения вестибулярных шванном (ВШ). Особенностью ВШ является их частая склонность к развитию постлучевой псевдопрогрессии, что может быть обусловлено гормональным статусом пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ экспрессии рецепторов прогестерона (PR) и эстрогена (ER) в ВШ у женщин и мужчин различного возраста.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии рецепторов ER и PR в биопсийном материале 240 пациентов с ВШ, оперированных в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России с 2018 по 2021 г. Экспрессию ER и PR оценили в ВШ у мужчин (n=120) и женщин (n=120) в трех возрастных подгруппах: молодой возраст (18—44 лет), средний возраст (45—59 лет) и пожилой возраст (60—79 лет). Все подгруппы включали по 40 пациентов каждого пола. Статистический анализ был проведен с применением критерия Манна—Уитни с помощью программного обеспечения MedCalc (версия 20.1).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Установлено, что экспрессия ER не характерна для ВШ (мужчины — 1 (0,01%), женщины — 3 (2,5%)). В то же время экспрессия PR была обнаружена у 29 (24,2%) мужчин и 21 (17,5%) женщины. При анализе полученных результатов не обнаружено достоверного различия уровня экспрессии ER и PR между мужчинами и женщинами, однако выявлена вариабельность экспрессии PR: преобладание этого показателя в молодом возрасте у женщин (p=0,0463) и, наоборот, в среднем возрасте у мужчин (p=0,0110) при отсутствии достоверных различий экспрессии PR у пожилых пациентов обоего пола (p=0,2382).

ВЫВОДЫ

Установленная частота экспрессии PR может являться одной из вероятных причин, влияющих на развитие и длительность течения псевдопрогрессии ВШ после радиохирургии, но без четкой связи между полом и возрастом. Требуется дальнейшее проспективное исследование прогнозирования рисков развития псевдопрогрессии.

Ключевые слова:

вестибулярные шванномы

рецепторы к прогестерону

рецепторы к эстрогену

Авторы:

Ильялов С.Р.

ООО «Гамма Медтехнологии»

Рыжова М.В.

ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

ORCID: 0000-0001-7206-6365

Галкин М.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

SPIN РИНЦ: 7745-6695
Scopus AuthorID: 36099071200
ResearcherID: AAH-4783-2019
ORCID: 0000-0002-1436-0010

Банов С.М.

Голанов А.В.

Усачев Д.Ю.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-9811-9442

Дата поступления:

18.10.2022

Дата принятия в печать:

18.11.2022

Список литературы:

Ильялов С.Р., Банов С.М., Голанов А.В., Усачев Д.Ю. Радиохирургия вестибулярных шванном: динамика ближайших и отдаленных постлучевых изменений и контроль опухолевого роста. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2022;86(2):55-63. https://doi.org/10.17116/neiro20228602155
Breshears JD, Chang J, Molinaro AM, Sneed PK, McDermott MW, Tward A, Theodosopoulos PV. Temporal Dynamics of Pseudoprogression After Gamma Knife Radiosurgery for Vestibular Schwannomas-A Retrospective Volumetric Study. Neurosurgery. 2019;84(1):123-131. https://doi.org/10.1093/neuros/nyy019
Koen N, Shapiro C, Kozin ED, Cunnane ME, Remenschneider AK, McKenna MJ, Jung DH. Location of Small Intracanalicular Vestibular Schwannomas Based on Magnetic Resonance Imaging. Otolaryngology — Head and Neck Surgery. 2020;162(2):211-214. https://doi.org/10.1177/0194599819893106
Vaquero J, Marcos ML, Martínez R, Bravo G. Estrogen- and progesterone-receptor proteins in intracranial tumors. Surgical Neurology. 1983;19(1):11-13. https://doi.org/10.1016/0090-3019(83)90201-x
Whittle IR, Hawkins RA, Miller JD. Sex hormone receptors in intracranial tumours and normal brain. European Journal of Surgical Oncology. 1987;13(4):303-307.
De Campos Gutiérrez JM, Ramos Duce F, Gómez Lopez PA, Kusak Lambea ME, Boixadós Servat JR. Receptores especificos de hormonas sexuales en tumores del sistema nervioso central. Revista espanola de oncologia. 1984;31(2):289-297.
Mezmezian MB, B Carassai M, Dopazo V, Deforel ML, Puzzo MÁ. Immunohistochemical Expression of Progesterone Receptors in Nonmeningothelial Central Nervous System Tumors. Applied immunohistochemistry and molecular morphology. 2017;25(6):439-444. https://doi.org/10.1097/pai.0000000000000318
Cowppli-Bony A, Bouvier G, Rué M, Loiseau H, Vital A, Lebailly P, Fabbro-Peray P, Baldi I. Brain tumors and hormonal factors: review of the epidemiological literature. Cancer causes and control. 2011;22(5):697-714. https://doi.org/10.1007/s10552-011-9742-7
Beatty CW, Scheithauer BW, Katzmann JA, Roche PC, Kjeldahl KS, Ebersold MJ. Acoustic schwannoma and pregnancy: a DNA flow cytometric, steroid hormone receptor, and proliferation marker study. The Laryngoscope. 1995;105(7 Pt 1):693-700. https://doi.org/10.1288/00005537-199507000-00005
Chang BYP, Moriarty P, Cunniffe G, Barnes C, Kennedy S. Accelerated growth of a primary orbital schwannoma during pregnancy. Eye. 2003;17(7):839-841. https://doi.org/10.1038/sj.eye.6700475
Kawaguchi K, Akeda K, Takegami N, Kurata T, Toriyabe K, Ikeda T, Sudo A. Cervical schwannoma in the early stage of pregnancy: a case report. BMC Surgery. 2020;20(1):245. https://doi.org/10.1186/s12893-020-00903-8
Hötte GJ, Meijer N, Verdijk RM, Paridaens D. Accelerated growth of orbital schwannomas during pregnancy does not correlate with sex hormone- or growth factor receptor status. Orbit. 2021;40(2):120-126. https://doi.org/10.1080/01676830.2020.1747498
Siglock TJ, Rosenblatt SS, Finck F, House WF, Hitselberger WE. Sex hormone receptors in acoustic neuromas. The American Journal of Otology. 1990;11(4):237-239.
Li Q, Coulson H, Klaassen Z, Sharma S, Ramalingam P, Moses KA, Terris MK. Emerging association between androgen deprivation therapy and male meningioma: significant expression of luteinizing hormone-releasing hormone receptor in male meningioma. Prostate cancer and prostatic diseases. 2013;16(4):387-390. https://doi.org/10.1038/pcan.2013.45
Brown CM, Ahmad ZK, Ryan AF, Doherty JK. Estrogen receptor expression in sporadic vestibular schwannomas. Otology and Neurotology. 2011;32(1):158-162. https://doi.org/10.1097/mao.0b013e3181feb92a
Patel AK, Alexander TH, Andalibi A, Ryan AF, Doherty JK. Vestibular schwannoma quantitative polymerase chain reaction expression of estrogen and progesterone receptors. The Laryngoscope. 2008;118(8):1458-1463. https://doi.org/10.1097/mlg.0b013e318177e20b
Jaiswal S, Agrawal V, Jaiswal AK, Pandey R, Mahapatra AK. Expression of estrogen and progesterone receptors in vestibular schwannomas and their clinical significance. Journal of negative results in biomedicine. 2009;8:9. https://doi.org/10.1186/1477-5751-8-9

Закрыть метаданные

Список сокращений:

ВШ — вестибулярные шванномы

ЗГТ — заместительная гормональная терапия

ПП — псевдопрогрессия

ЦНС — центральная нервная система

ER — рецепторы к эстрогену

PR — рецепторы к прогестерону

Введение

Стереотаксическая радиохирургия является одним из основных методов лечения вестибулярных шванном (ВШ), наряду с хирургическим удалением. Особенностью ВШ является развитие у части пациентов феномена псевдопрогрессии (ПП), проявляющегося как транзиторное постлучевое увеличение опухоли на сроке до 3,5 года [1—2]. У части пациентов это может иметь клиническое значение вследствие усиления локальной компрессии структур мозга с последующим нарастанием неврологической симптоматики, поэтому прогнозирование ПП является актуальной задачей. Одним из факторов, влияющих на постлучевые изменения в опухоли, могут являться половые гормоны.

Цель исследования — проанализировать экспрессии рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR) в ВШ у женщин и мужчин различного возраста.

Материал и методы

Проведено иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии рецепторов PR и ER в биопсийном материале 240 пациентов с ВШ, оперированных в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России с 2018 по 2021 г.

Экспрессию ER и PR оценили в ВШ у мужчин (n=120) и женщин (n=120) в трех возрастных подгруппах (по классификации ВОЗ): молодой возраст (18—44 лет), средний возраст (45—59 лет) и пожилой возраст (60—79 лет). Все подгруппы включали по 40 пациентов каждого пола.

Иммуногистохимическое исследование проводилось на иммуностейнере Ventana BenchMark Ultra (Roche Diagnostics, США) с антителами Ventana anti-Estrogen Receptor ER SP1 Rabbit monoclonal primary antibody (рис. 1) и Ventana anti-Progesteron Receptor PR 1E2 Rabbit monoclonal primary antibody (рис. 2) с использованием рекомендованных производителем протоколов исследования.

Рис. 1. Иммуногистохимическое исследование экспрессии ER.

Ув. 100. В немногочисленных ядрах опухолевых клеток выявлена слабопозитивная экспрессия рецепторов ER.

Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии PR.

Ув. 100. В немногочисленных ядрах опухолевых клеток выявлена позитивная экспрессия рецепторов PR. При визуальном сравнении степени экспрессии ER и PR отмечается более выраженная и яркая окраска рецепторов PR.

Статистический анализ был проведен с применением критерия Манна—Уитни с помощью программного обеспечения MedCalc (версия 20.1).

Результаты

Позитивным результатом признавалось ядерное окрашивание. Результаты указаны в табл. 1.

Таблица 1. Частота встречаемости экспрессии PR и ER в исследуемой группе

Экспрессия	Мужчины, n=120			Женщины, n=120
Экспрессия	18—44 (n=40)	45—59 (n=40)	≥60 (n=40)	18—44 (n=40)	45—59 (n=40)	≥60 (n=40)
PR,%	4 (10,0)	20 (50,0)	5 (12,5)	11 (27,5)	9 (22,5)	1 (2,5)
ER,%	0	0	1 (2,5)	2 (5,0)	1 (2,5)	0

Примечание. PR — прогестерон: ER — эстроген.

В целом, можно отметить, что экспрессия ER оказалась не характерна для ВШ — она отмечена только у 1 мужчины и у 3 женщин (p=0,3143). В то же время экспрессия PR была обнаружена у 29 (24,2%) мужчин и 21 (17,5%) женщины (p=0,2875). Таким образом, при общем сравнении результатов не было выявлено достоверного различия экспрессии ER и PR между мужчинами и женщинами. Только у 1 пациента — мужчины пожилого возраста, — обнаружена экспрессия как ER, так и PR.

Отличия в экспрессии PR были выявлены между возрастными подгруппами как у мужчин, так и у женщин. У мужчин преобладание уровня экспрессии PR отмечено в средней возрастной подгруппе, тогда как в молодом и пожилом возрасте достоверного различия не выявлено (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение встречаемости экспрессии PR между возрастными подгруппами у мужчин

Возраст, годы	18—44	45—59	≥60	Уровень р
Количество пациентов	4	—	5	0,7251
	4	20	—	0,0001
	—	20	5	0,0003

У женщин не выявлено различия уровня экспрессии PR в молодом и среднем возрасте, но установлено его преобладание в сравнении с пациентами пожилого возраста (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение встречаемости экспрессии PR между возрастными подгруппами у женщин

Возраст, годы	18—44	45—59	≥60	Уровень р
Количество пациентов	11	—	1	0,0087
	11	9	—	0,6078
	—	9	1	0,0290

При сравнении возрастных подгрупп мужчин и женщин было выявлено, что уровень экспрессии PR в молодом возрасте достоверно выше у женщин, однако в средней возрастной группе соотношение меняется в пользу мужчин. В пожилом возрасте этот тренд сохраняется, но статистического различия анализируемых показателей не установлено (табл. 4).

Таблица 4. Сравнение встречаемости экспрессии PR между мужчинами и женщинами в одинаковых возрастных подгруппах

Возраст, годы	18—44		45—59		≥60
Пол	муж	жен	муж	жен	муж	жен
Количество пациентов	4	11	20	9	5	1
Уровень р	0,0463		0,0110		0,2382

Таким образом, проведенное исследование выявило практически полное отсутствие в ВШ экспрессии ER и значительную вариабельность уровня экспрессии PR в зависимости от возраста и пола.

Обсуждение

ВШ — это группа опухолей, формирующихся из миелиновой оболочки вестибуло-кохлеарного нерва (VIII черепно-мозговой нерв) преимущественно в полости внутреннего слухового прохода и имеющих тенденцию к распространению в мостомозжечковую цистерну. ВШ могут возникнуть в любом месте по ходу VIII черепно-мозгового нерва, однако с более частой локализацией в центре внутреннего слухового прохода равноудалено от porus acusticus и точки выхода слухового нерва [3].

В большинстве случаев ВШ имеют солидное или солидно-кистозное строение. В гистологической структуре отмечают два морфологических варианта, которые известны как Антони А и Антони В. Для варианта Антони А характерны плотно упакованные веретенообразные клетки (рис. 3). Ядра клеток Антони А также могут иметь палисадную структуру, известную как тельца Верокея. В случае варианта Антони В веретенообразные клетки расположены внутри стромы более рыхло (рис. 4).

Рис. 3. Типичное морфологическое строение солидной шванномы.

Тельца Верокея слева вверху (тип Антони А) и ксантомные клетки (тип Антони В) справа внизу. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

Рис. 4. Морфологическое строение кистозно измененной шванномы, ксантомные клетки типа Антони В.

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

В литературе представлены данные о возможном стимулирующем влиянии половых гормонов на рост некоторых видов первичных опухолей мозга, однако, опубликованные результаты изучения уровня экспрессии ER и PR в ВШ существенно различаются и не дают однозначного подтверждения гипотезе влияния ER и PR на рост ВШ.

J. Vaquero и соавт. (1983 г.) описали высокий уровень экспрессии PR и связанный с ним риск ускоренного роста менингиом на фоне беременности, а также гормональной терапии [4]. I.R. Whittle и соавт. (1987 г.) показали, что нормальная ткань мозга, а также глиомы не содержат PR и ER, а шванномы отличаются лишь незначительным уровнем экспрессии PR в 28% случаев и отсутствием экспрессии ER во всех образцах тканей [5]. J.M. Campos Gutiérrez и соавт. (1984 г.) исследовали количество ER и PR в менингиомах, глиомах, невриномах и внутримозговых метастазах. ER обнаруживались всегда с высоким уровнем вариабельности. PR были найдены во всех исследованных опухолях ЦНС у женщин и только у отдельных пациентов с глиомами у мужчин [6]. M.B. Mezmezian и соавт. (2017 г.) зафиксировали положительную экспрессию PR в 73,8% опухолей неменинготелиальной природы (включая глиомы и шванномы) в сравнении со 100% уровнем экспрессии PR в менингиомах. Средний процент положительных опухолевых клеток в поле зрения при большом увеличении часто превышал 30% при менингиомах и был ниже 10% в остальных опухолях [7]. Мета-анализ литературы, проведенный A. Cowppli-Bony и соавт. (2011 г.), показал, что при более позднем менархе и в менопаузе отмечался повышенный риск развития глиомы, в то время как снижение риска ее возникновения наблюдалось при заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или при использовании пероральных контрацептивов. Возможность развития менингиомы увеличивается после наступления менопаузы и при применении ЗГТ. Четкой связи риска формирования менингиомы с беременностью и кормлением грудью не установлено [8].

Долгое время предполагалось, что беременность стимулирует рост акустических шванном. Для проверки этой гипотезы C.W. Beatty и соавт. (1995 г.) было изучено значение уровня экспрессии рецепторов ER, PR и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) в группе из 6 пациенток с односторонними ВШ. На момент удаления опухоли в исследуемой группе 1 женщина была беременна, а остальные 5 женщин находились в периоде от 2 до 10 мес после родов. Контрольная группа того же возраста состояла из 6 мужчин и 12 небеременных женщин, все с ВШ, аналогичными по размеру в исследуемой группе. Результаты исследования не показали статистически значимой связи между уровнем экспрессии рецепторов ER или PR, беременностью и другими клиническими данными. Авторы пришли к выводу, что беременность существенно не стимулирует клеточный рост ВШ [9]. Однако отдельные наблюдения прогрессирующего роста шванном на фоне беременности, казалось бы, подтверждают влияние PR и ER на рост ВШ [10—12]. Выявленные межгендерные отличия в активности PR даже рассматривались как возможное направление поиска эндокринологических методов лечения ВШ [13], по аналогии с тем, как высокий уровень экспрессии рецепторов к рилизинг-фактору лютеинизирующего гормона и к PR в менингиомах и связанный с этим повышенный риск их ускоренного роста, рекомендуется учитывать при проведении терапии депривацией андрогенов при раке предстательной железы с сопутствующей менингиомой или наличием менингиомы в анамнезе [14].

C.M. Brown и соавт. (2011 г.) выявили повышение уровня экспрессии ER в спорадических ВШ, а A.K. Patel и соавт. (2008 г.) обнаружили отличия в экспрессии генов PR и ER между спорадическими ВШ и связанными с нейрофиброматозом II типа [15—16]. Однако в исследовании S. Jaiswal и соавт. (2009 г.) экспрессия PR и ER не была выявлена ни в одном из 100 проанализированных образцов ВШ, что по заключению авторов не поддерживает причинную роль ER и PR в росте ВШ, а также гормональные манипуляции при лечении этой опухоли [17].

Заключение

Таким образом, полученные результаты исследования согласуются с имеющимися литературными данными о том, что ВШ характеризуются практически полным отсутствием экспрессии ER. Умеренная частота экспрессии PR варьирует в зависимости от возраста и пола. Представляется интересным проведение дальнейших исследований возможного влияния экспрессии PR в ВШ на результат радиохирургии. Возможно, это позволит прогнозировать развитие постлучевой псевдопрогрессии ВШ и оптимизировать лечебную стратегию у пациентов с ВШ. Подтверждение в проспективных исследованиях корреляции уровня экспрессии PR и клинических исходов позволит установить клиническую группу больных с ВШ, у которых гормональная депривация, возможно, обеспечит регресс постлучевой псевдопрогрессии и дополнительный контроль роста опухоли.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ильялов С.Р., Рыжова М.В.

Сбор и обработка материала — Галкин М.В., Рыжова М.В.

Статистическая обработка данных — Ильялов С.Р., Банов С.М.

Написание текста — Ильялов С.Р.

Редактирование — Усачев Д.Ю., Голанов А.В., Банов С.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено при спонсорской поддержке компании Elekta. Компания Elekta не принимала участие в определении структуры исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, а также не влияла на принятие решения опубликовать полученные результаты.