Список сокращений

GBM — глиобластома

EOR — степень резекции

REP — быстрое раннее прогрессирование между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией

GTR — тотальная резекция

STR — субтотальная резекция

Введение

Попытка количественной оценки степени резекции опухоли (EOR) была произведена нейрохирургической группой Cancer Center MD Anderson у 416 пациентов с глиобластомой (GBM). Начиная с порога в 89%, отмечено улучшение показателей выживаемости. Резекция ≥98% привела к 13-месячной медиане выживаемости (p<0,0001) по сравнению с 8,8 мес для EOR менее 98% [1]. Внедренный подход «все или ничего» стал основополагающим в нейрохирургии на долгие годы.

Позже группа авторов из Калифорнийского университета сообщила о достаточности субтотальной резекции (STR) с 78% уровнем EOR. В исследовании 500 пациентов с GBM медиана выживаемости составила 12,2 мес, однако EOR≥95% оказывался наиболее значимым фактором (14,5 мес) [2].

Новый порог EOR для GBM был предложен K.L. Chaichana в 2014 г. Минимальный уровень EOR по критерию общей выживаемости (p=0,0006) и продолженного роста (p=0,005) составил 70% [3].

В дополнительное исследование нейрохирургической группы Cancer Center MD Anderson (2016 г.) вошли 1229 пациентов с гистологически верифицированной GBM в период с июня 1993 по декабрь 2012 г. Выделена группа с EOR ≥78%. При повторном анализе рассмотрено влияние дополнительной резекции области измененного сигнала на магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме FLAIR на выживаемость в группе пациентов, перенесших полную резекцию контрастируемой опухоли. Полная резекция объема опухоли была достигнута у 876 (71%) пациентов, EOR от 78% до <100% — у 353 (29%). Медиана выживаемости у этих пациентов составила 15,2 мес и была выше, чем при частичной резекции (9,8 мес; p<0,001). Из 876 больных с полной резекцией 643 подверглись повторной резекции области аномалии FLAIR. Перед повторной резекцией у 189 лиц проводилась лучевая терапия, у 177 — химиотерапия или ее сочетание с лучевой терапией. В подгруппе из 643 пациентов резекция ≥53,21% зоны аномалий FLAIR была связана с дальнейшим увеличением выживаемости по сравнению с меньшим объемом резекции (медиана выживаемости 20,7 против 15,5 мес; p<0,001). По мнению авторов, дополнительное расширение объема оперативного вмешательства может привести к увеличению общей выживаемости без значительного роста приобретенного неврологического дефицита [4].

Несмотря на разброс пороговых значений EOR от 70 до 100% [5], принцип максимальной безопасной резекции признан предпочтительным [6, 7], поскольку в ряде исследований продемонстрировано отрицательное влияние приобретенного послеоперационного неврологического дефицита на выживаемость при GBM [8].

Для создания баланса между EOR и минимизацией осложнений при поражении функционально незначимых зон возможен более агрессивный подход в хирургической тактике. При вовлечении критических областей методом выбора является STR или биопсия опухоли [9].

В Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена с помощью стратегии попарного моделирования проведено исследование двух режимов фракционирования. В данной работе мы показываем влияние EOR при микрохирургическом вмешательстве на последующую выживаемость пациентов с GBM.

Материал и методы

Из 141 пациента с первичной GBM в отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена поочередно использовалось фракционирование с предписанной дозой 2 и 3 Гр, пролечены 71 и 70 пациентов соответственно. В исследование включались больные с уровнем индекса Карновского до начала лучевой терапии не менее 70%.

У каждого пациента обязательно определялся первичный объем опухоли. Также фиксировался объем остаточной опухолевой массы по данным МРТ-исследований на 1—2-е сутки после микрохирургического вмешательства и перед началом лучевой терапии. Это позволило рассчитать EOR в абсолютных цифрах для каждого больного. Объем первичной и остаточной опухоли рассчитывался после внесения дисков МРТ до и после операции в планирующую систему MONACO. Оконтуривание в подавляющем большинстве случаев проводилось по режиму T1 с контрастным усилением. Система автоматически вычисляла объемы после обрисовки.

Тотальная резекция (GTR) была проведена в 29,8% (EOR 100%; n=42), STR — в 56,7% (EOR 70—99%; n=80), EOR 1—69% зарегистрирован у 19 (13,5%) пациентов.

Быстрая ранняя прогрессия (REP) диагностирована у 60 (42,9%) больных, nonREP — у 80 (57,1%). У одного пациента оценить данный предиктор было затруднительно.

Группы в зависимости от EOR были однородны по применению темозоломида (TMZ) на фоне лучевой терапии (p=0,292), 2-й линии терапии с бевацизумабом (p=0,365). Адъювантный TMZ после лучевой терапии чаще назначался в группах с большей EOR (p=0,004). Он не применялся при констатации продолженного роста на фоне нескольких курсов с этим препаратом до начала лучевой терапии (использовалась терапия 2-й линии) и при летальном исходе в процессе лучевого этапа.

Медиана начала лучевой терапии после микрохирургического вмешательства составила 6,7 недель (95% ДИ 6,0—7,2). У 55 (39%) пациентов до начала лучевого этапа проведено несколько курсов с TMZ по различным причинам (низкий функциональный статус, значимая остаточная опухоль с масс-эффектом), в целом адъювантная терапия после операции начиналась в ранние сроки.

В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=71) у 63 пациентов был осуществлен запланированный объем (30—32 фракции; 88,7%), у остальных больных курс лучевой терапии не завершен по разным причинам.

В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) запланированный объем (18—19 фракции; 97,2%) проведен у 68 пациентов, у 2,8% больных уровень дозы был ниже.

Для анализа результатов лечения использовались регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплан—Мейера, корреляционный анализ. Анализ результатов выполнялся с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 26.0 (SPSS Inc., США). Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса), где Exp (B) отражала изменение отношения шансов (ОШ).

Результаты

На декабрь 2022 г. летальный исход был зафиксирован у 101 из 141 (71,6%) пациентов.

1. Степень резекции опухоли

Нами была проанализирована пороговая роль EOR, описанная в наиболее крупных исследованиях [1—3, 5]. Данные представлены в табл. 1.

Таблица 1. Пороговая роль EOR по критерию общей выживаемости

Примечание здесь и в табл. 2. EOR — степень резекции.

Наиболее информативным оказался порог 70% (p=0,002), предложенный K.L. Chaichana [3]. В то же время максимальная медиана выживаемости в 32,2 мес отмечена в группе с GTR (EOR 100%).

При EOR 100% медиана общей выживаемости составила 32,2 мес (95% ДИ 15,3—49,1), при EOR 70—99% — 21,3 мес (95% ДИ 15,1—27,5), при EOR 1—69% — 10,3 мес (95% ДИ 3,8—16,9; p=0,003) соответственно. Кривые дожития по Каплан—Мейеру представлены на рис. 1.

Рис. 1. Общая выживаемость в зависимости от уровней EOR.

Выявлены достоверные различия в выживаемости между группами EOR 100% и EOR 1—69% (p=0,001), EOR 70—99% и EOR 1—69% (p=0,009). Дожитие при максимальном объеме резекции (EOR 100%) и EOR 70—99% не отличалось (p=0,148).

2. Степень резекции опухоли в зависимости от варианта фракционирования

В группе с режимом фракционирования 3 Гр при EOR 100% (n=23) медиана общей выживаемости была 35,7 мес, при EOR 70—99% — 22,3 мес (n=40), при EOR 1—69% — 16,5 мес (n=7; p=0,148) соответственно. Кривые дожития по Каплан—Мейеру представлены на рис. 2.

Рис. 2. Общая выживаемость в зависимости от уровней EOR при вариантах фракционирования 3 Гр (а) и 2 Гр (б).

В группе с режимом фракционирования 2 Гр при EOR 100% (n=19) медиана общей выживаемости была 26,6 мес, при EOR 70—99% — 19,0 мес (n=40), при EOR 1—69% — 8,7 мес (n=12; p=0,015) соответственно. При сохранении общей тенденции в графиках выживаемости с лучшими результатами при EOR 100%, режим фракционирования с дозой 3 Гр частично нивелирует значимость EOR, поскольку достоверные различия между уровнями EOR пропадают (p=0,148 против p=0,015).

3. Предикторы общей выживаемости

Регрессионная модель выживаемости Кокса позволила оценить роль уровней EOR по сравнению с быстрой ранней прогрессией (REP). Предиктор роста опухоли в интервале между операцией и лучевой терапией резко снижает значимость EOR (p=0,042). Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительная значимость EOR и REP по критерию общей выживаемости

Примечание. REP — быстрая ранняя прогрессия; ОШ — отношение шансов.

По представленным данным, важность роста опухоли в интервале между операцией и лучевой терапией очевидна. Однако это не умоляет значимости объема резекции после микрохирургического вмешательства. Кривые дожития по Каплан—Мейеру отображены на рис. 3.

Рис. 3. Общая выживаемость в зависимости от уровней EOR (а) и REP (б) при GBM.

Включение в модель многофакторного анализа «терапии 2-й линии» с бевацизумабом (ОШ 0,488; p=0,002) делает предиктор EOR еще менее значимым (ОШ 0,749; p=0,085) в отличие от REP (ОШ 2,482; p<0,0001).

Обсуждение

Хирургическая резекция GBM позволяет морфологически верифицировать диагноз и создать благоприятные условия для последующего адьювантного лечения благодаря максимально возможному удалению опухоли, уменьшению масс-эффекта и значимому улучшению функционального статуса пациента.

Конкретные исследования, касающиеся непосредственно хирургии, лучевой терапии, визуализации и других терапевтических или диагностических методов, в последние годы встречаются все реже. При GBM большинство из них спонсируются промышленностью, академическими медицинскими организациями и посвящаются системной терапии [10].

Проведен крупнейший обзор по данным Pubmed, CINAHL и Web of Science (с 1 января 1966 по 1 декабря 2015 г.) с целью оценить влияние EOR на 1- и 2-летнюю общую выживаемость при GBM. Данные были проанализированы для оценки смертности после GTR, STR и биопсии. Метаанализ выявил снижение смертности от GTR по сравнению с STR через 1 год (p<0,001) и 2 года (p<0,001). Годичный риск смертности при STR по сравнению с биопсией так же ниже (p<0,001). В единственном количественном обзоре, выполненном на сегодня, указывается, что данные для подтверждения роли EOR находятся в диапазоне от среднего до низкого уровня [11].

В большинстве исследований высокая значимость EOR подтверждается только результатами монофакторного анализа. По данным многомерного анализа, возраст и балльная оценка функционального статуса являются лучшими предикторами для общей выживаемости (p<0,0001 и p=0,001 соответственно), чем EOR (p=0,004) [2]. Независимыми факторами 12-месячной послеоперационной выживаемости стали операционные осложнения (p=0,008), лучевая терапия (p<0,001) и химиотерапия (p=0,045), и только GTR коррелировала с улучшением выживаемости (p=0,035) [12].

Существенное снижение порога EOR стало возможным благодаря развитию консервативных методов лечения и, прежде всего, внедрению в широкую практику терапии 2-й линии с бевацизумабом. Благодаря этому EOR перестала быть панацеей при лечении GBM. Бевацизумаб значительно увеличил общую выживаемость у пожилых пациентов с GBM. Изучение химиотерапевтических эффектов показало, что применение бевацизумаба по сравнению с его отсутствием (20,1 против 7,9 мес; p<0,0001) и иринотекана по сравнению с его отсутствием (18,0 против 9,7 мес; p=0,027) значительно улучшало общую выживаемость. Значимость GTR была ниже (14,1 против 9,6 мес; p=0,038) [13].

Влияние быстрой ранней прогрессии на выживаемость выше, чем EOR. REP может иметь большое значение в будущем для лечения пациентов с GBM, а также выделять подгруппы пациентов с изначально более агрессивным течением опухолевого процесса, которым может помочь только более интенсивная или таргетная терапия. На сегодняшний день REP не подвергался обширным исследованиям [14].

Заключение

Нейрофизиологическое картирование, совершенствование методов визуализации и современные интраоперационные методы определения опухоли внесли свой вклад в развитие нейрохирургии. Без применения на первом этапе микрохирургического вмешательства невозможно создание эффективных лечебных протоколов при GBM. На сегодня принцип максимальной безопасной резекции остается основополагающим.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.

Сбор и обработка материала — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М., Чугуев А.С.

Статистическая обработка — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М., Чугуев А.С.

Написание текста — Кобылецкая Т.М., Даценко П.В.

Редактирование — Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Работа посвящена одной из самых сложных и далекой от разрешения проблеме улучшения результатов лечения больных с глиобластомами, которые составляют не менее 20—25% всех первичных опухолей головного мозга. Прогресс в терапии данных пациентов минимален. Так, в 1965 г. средняя продолжительность их жизни составляла 9—10 мес, а в 2020 г. — 14—15 мес, т. е. за полвека она увеличилась всего на 3—4 мес, несмотря на несомненный прогресс в лечении других первичных опухолей головного мозга. К сожалению, лечение больных глиобластомами — в первую очередь не только хирургическая проблема, а общебиологическая онкологическая задача, требующая комплексного персонифицированного подхода к ее решению. Однако хирургическое лечение удаления опухоли является основным базовым компонентом, на котором в последующем основывается комплексная адьювантная терапия пациентов. Задачей же хирургического лечения является максимально возможное полное удаление опухоли без нарастания неврологической симптоматики, компенсация состояния больного, установление точного гистологического диагноза, позволяющего провести углубленные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования опухоли для выбора последующего рационального химиолучевого лечения. Определение максимально возможного объема удаления опухоли без нарастания неврологического дефицита и достижения компенсации состояния пациента чрезвычайно важно, поскольку чем больше удалено опухоли, тем лучше терапевтический ответ при проведении последующего химиолучевого лечения и тем больше продолжительность жизни больного.

Именно поэтому чрезвычайно интересна представленная работа, в которой авторы убедительно доказали, что резекция 70% глиомы дает наиболее информативные положительные результаты. Дожитие при максимальной резекции 100% опухоли и резекции 70—99% не отличаются, зато отличается между 100% резекции и 1—69% резекции, а также между 70—99% резекции и 1—69%. Это позволяет удержаться от попыток тотального 100% удаления опухоли во всех случаях, пренебрегая при этом возможностью развития послеоперационного неврологического дефицита. Представляет большую клиническую значимость доказательство авторов, что лучевая доза 3 Гр при фракционном послеоперационном облучении частично нивелирует значимость степени резекции опухоли, а использование при химиотерапевтическом лечении бевацизумаба делает предиктор степени резекции опухоли малозначимым.

Следует отметить, что наши исследования (С.С. Скляр, 2021 г.) показали, что тотальная резекция глиобластомы увеличивает медиану первого безрецидивного периода на 4,8 мес только в группе пациентов с высоким уровнем экспрессии гена MGMT, при низкой экспрессии гена MGMT первый безрецидивный период был выше вне зависимости от степени резекции опухоли при своевременном проведении совместной химиолучевой терапии в интенсивном режиме, т. е. степень ответа на химиолучевое лечение превышала значимость степени резекции опухоли.

Статья представляет интерес для практических нейрохирургов, онкологов, химиотерапевтов и радиологов и имеет большую практическую значимость.

В.Е. Олюшин (Санкт-Петербург)