После выхода больного из комы реакция пробуждения (открывание глаз и бодрствование) не всегда сопровождается появлением признаков осознания себя и окружающего мира, т.е. сознание не восстанавливается или признаки осознанной активности неустойчивы и очень скудны в своих проявлениях [1—4]. Основным вариантом хронического нарушения сознания (ХНС) является вегетативное состояние (ВС). В последние годы по этическим соображениям термин «вегетативное состояние» предложено заменить на «синдром ареактивного бодрствования» (САБ) [5]. Появление минимальных проявлений сознания (фиксация взора, слежение взором за предметами, выполнение простых заданий) «расширяет» диагноз и используют термин «состояние минимального сознания» (СМС) [4]. В настоящее время лечение пациентов с ХНС, как правило, заключается в процедурах ухода, адекватной нутритивной поддержке, устранении любых потенциальных причин ноцицептивной импульсации, спастичности, лечении инфекционных осложнений [6]. Поскольку отсутствует общепризнанная четкая патофизиологическая концепция ХНС, нет и патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление сознания у этой категории больных [7—8]. Выбор препаратов у пациентов с ХНС основан на представлении о необходимости стимуляции и стабилизации восходящей активирующей системы ствола мозга (реакции пробуждения), повышении активности надстволовых структур [9]. Чаще благоприятные отзывы в литературе встречаются об амантадине, золпидеме, леводопе, баклофене, ламотриджине, метилфенидате [10—11]. Однако четких рекомендаций по срокам, совместному или раздельному применению этих препаратов, равно как и дозировкам не существует [12]. Публикации о случаях быстрого и достаточно полного «пробуждения» больного после приема какого-либо из препаратов встречаются с энтузиазмом, но, как правило, так и остаются «случаями», не реализующимися в повседневное массовое использование [13—15]. Чаще в литературе встречаются описания нежелательных реакций на применяемые с психостимулирующей целью лекарственные препараты. Прежде всего это относится к активации симпатического отдела вегетативной нервной системы: тахикардия, повышение артериального давления, гипергидроз, повышение мышечного тонуса [16—19]. В результате приходится либо отменять препарат, либо существенно снижать дозу. На основе рандомизированного исследования 184 пациентов в ВС и СМС после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в период от 4 до 16 недель после травмы Американская академия неврологии включила амантадин в свои рекомендации по лечению больных с ХНС [20]. В этом исследовании оценка эффективности амантадина проводилась по динамике восстановления пациента с использованием шкалы Disability Rating Scale (шкала DRS) [21]. В сравнении с контрольной группой в исследуемой разница составила 0,3 балла в неделю. Через 6 недель лечения при оценке по шкале DRS суммарный балл у пациентов, получавших амантадин, был выше.

Улучшение функционального статуса больных после приема амантадина было статистически достоверным, но механизм такого действия препарата до конца не изучен. Дофаминергическое и антиглутаматергическое действие амантадина далеко не в полной мере можно связать с благоприятным эффектом у больных с последствием ЧМТ [22—24].

Описана зависимость положительного эффекта амантадина от дозы. У пациента, в течение 5 месяцев находящегося в СМС после ЧМТ, способность к контакту появилась после приема препарата, исчезла после прекращения и вновь появилась после возобновления лечения [25]. Из 588 больных после остановки сердца 16 получали амантадин и/или метилфенидат в подостром периоде [26]. При оценке по шкале Рэнкина у этих больных быстрее восстанавливались поведенческие навыки, при выписке из стационара у них отмечался более высокий уровень сознания.

S. Lehnerer приводит описание случая удачного применения амантадина у пациентки с разрывом аневризмы правой средней мозговой артерии с обширным инфарктом в бассейне этой артерии. Больная находилась в ВС в течение 9 месяцев, на фоне тетрапареза наблюдались множественнные миоклонии. Гиперкинезы регрессировали и сознание восстановилось в течение нескольких дней после начала приема амантадина. Авторы эмоционально назвали этот эффект «потрясающей динамикой» [27].

В доступной литературе мы нашли только 3 публикации, в которых авторы использовали электроэнцефалографию (ЭЭГ) и нейровизуализацию для оценки эффективности амантадина. Так, у пациента с хорошей динамикой восстановления сознания на фоне приема амантадина на ЭЭГ регистрировали появление альфа-активности и снижение количества медленных волн [28]. У больного в СМС после нетравматического поражения мозга на фоне приема амантадина наблюдали повышение биоэлектрической активности альфа-диапазона, но при отмене препарата возвращалась дезорганизованная активность [29]. Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ) в качестве метаболического маркера у пациента с последствиями постгипоксического поражения мозга показало положительную динамику метаболизма ¹⁸F-ФДГ в коре лобных, теменных, височных долей. Параллельно наблюдали положительную динамику неврологической симптоматики по шкале Coma Recovery Scale—Revised (CRS-R). До начала приема амантадина больной длительное время находился в СМС без какой-либо динамики [30]. Большую эффективность амантадина в дозе 100—400 мг в сутки наблюдали у пациентов с ХНС после ЧМТ в сравнении с больными с последствием нетравматического повреждения мозга [31]. В нашей стране многоцентровое исследование эффективности амантадина было проведено по инициативе А.А. Белкина и соавт. [32]. В 5 крупных российских центрах эффективность приема амантадина у пациентов оценивали по шкале исходов Глазго и динамике ЭЭГ. Результаты этого исследования показали положительное влияние препарата на результаты реабилитационной терапии, сроки пребывания больных в отделении интенсивной терапии сократились [32]. В дальнейшем отечественные исследования подтвердили ранее полученные результаты [33—35]. В одной из работ было отмечено, что амантадин не оказывал существенного положительного влияния, если исходно у больных на ЭЭГ преобладали полиритмия, замедление биоэлектрической активности мозга с признаками ирритации диэнцефальных структур [36]. Важно, что при наличии в исходной записи ЭЭГ локальной эпилептиформной активности прием амантадина мог акцентировать такой очаг, сделав его доминантным. Это впоследствии дает или отрицательную динамику функционального состояния больного, или не сопровождается вообще какими-либо изменениями состояния больного.

Собственные результаты применения амантадина сульфата у пациентов в ВС/САБ

Амантадин сульфат использовали в лечении 142 пациентов в ВС/САБ и СМС, которые проходили лечение в отделении реанимации РНХИ им. А.Л. Поленова, филиал НМИЦ им. В.А. Алмазова, в период с 2006 по 2018 гг. Препарат амантадин сульфат (ПК-Мерц) применяли в внутривенной форме по 500 мл 1 раз в день в течение 7 суток, а затем назначали таблетированную форму по 100 мг в зонд (или гастростому) 2 раза в сутки в первой половине дня не менее 3 недель. До проведения терапии наблюдаемая у пациентов неврологическая симптоматика была интерпретирована с точки зрения сохранности взаимодействия различных систем мозга — двигательных рефлексов зрительной системы, соматосенсорной системы ствола, признаков поражения пирамидных и экстрапирамидных трактов и т.д. Данный подход позволил судить о структурных и функциональных нарушениях связей ретикулярной формации ствола мозга, таламусов, коры головного мозга и выделить доминирующую неврологическую симптоматику. Разделение на 3 основные группы было основано на выделении наиболее устойчивой комбинации неврологической симптоматики, наблюдавшейся у обследованных пациентов с ХНС. Основными критериями для отнесения к определенной группе были устойчивость реакции бодрствования, наличие и/или выраженность спонтанных рефлекторных реакций, наличие стереотипных (возникающих как спонтанно, так и в ответ на внешние стимулы) примитивных эмоциональных реакций, изменение мышечного тонуса. В зависимости от наблюдаемой неврологической симптоматики все пациенты были разделены на три основные группы. Основными характеристиками 1-й группы (ареактивный тип течения) были: продолжительность периодов спонтанного бодрствования менее ¹/₃ дневного времени суток или открывание глаз только на стимуляцию; снижение или отсутствие спонтанной непроизвольной (рефлекторной) активности; снижение мышечного тонуса. Для 2-й группы (преобладание примитивных лимбических реакций) были характерны стереотипные реакции в виде появления гримасы боли, недовольства, плача на любую внешнюю стимуляцию (прикосновение, вербальная команда); пациенты без трахеостомической канюли издавали громкие мычащие звуки, стоны, без отчетливой вербализации. В 3-ю группу (преобладание экстрапирамидной симптоматики) отнесены пациенты с повышением мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, а также кататонией, тремором, гипомимией и т.д. Для оценки эффекта терапии применяли шкалу CRS-R до и через месяц после проведения терапии [37—38].

Распределение пациентов в каждой группе по возрасту и полу представлено в табл. 1, в зависимости от этиологии поражения мозга — в табл. 2.

Таблица 1. Распределение пациентов в каждой группе по возрасту * и полу

Примечание. * — минимальный возраст пациентов во всех группах составил 18 лет.

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от этиологии поражения головного мозга

Примечание. * — ПСАК- паренхиматозно-субарахноидальное кровоизлияние.

Наиболее частым побочным эффектом внутривенного введения амантадина сульфата было увеличение проявлений симпатической гиперактивности: отмечено у 12 пациентов 1-й группы, у 9 пациентов 2-й группы и у 19 пациентов 3-й группы. При появлении признаков симпатикотонии введение препарата не отменяли, а использовали методику сочетанного введения амантадина сульфата и клофелина в дозе 0,2—0,8 мкг/кг/ч. Критериями эффективности считали: уменьшение проявлений симпатикотонии на фоне увеличения бодрствования; появление признаков целенаправленной спонтанной активности; регресс экстрапирамидной симптоматики у пациентов 3-й группы. Результаты применения амантадина сульфата представлены на рис. 1.

Рис. 1. Сравнение среднего балла по шкале CRS-R до и через месяц после применения амантадина сульфата по всех группах.

Клинический пример

Пациентка Б., 23 лет, попала в дорожно-транспортное происшествие (пассажир мотороллера), в результате чего получила открытую ЧМТ, ушиб головного мозга тяжелой степени, перелом свода и основания черепа. Первоначально поступила в стационар в тяжелом состоянии с признаками дислокации мозговых структур в коме 1 (оценка по шкале Four Score Scale — E0 M0 B3 R0). Произведено экстренное оперативное вмешательство — декомпрессивная трепанация черепа, удаление субдуральной гематомы слева. Затем выполнено повторное оперативное вмешательство — удаление остатков субдуральной гематомы левого полушария. Через месяц после травмы уровень сознания — ВС/САБ. В связи с признаками гидроцефалии выполнено вентрикулоперитонеальное шунтирование с постановкой программируемой системы. Продолжительность ВС/САБ на момент перевода в отделение составила 2 мес. По шкале CRS-R — 3 балла: слуховая функция — 0, зрительная — 0, двигательная — 1, оромоторная/вербальная — 1, коммуникация — 0, бодрствование — 1. Мышечный тонус — 1 балл по шкале Ашворта, сухожильные рефлексы симметрично снижены. Пациентка отнесена к 1-й группе. При проведении МРТ головного мозга выявлены обширные кистозно-атрофические изменения левой височной доли. Сходные изменения обнаружены в проекции левых лобной и теменной долей, полюса правой височной доли, а также в передних отделах правой височной доли. В правых лобной, теменной, височной, затылочной долях, а также в левой лобной доле в проекции скорлупы мозга мелкие зоны кистозно-атрофических изменений. Проведена терапия амантадином сульфатом по представленной выше схеме, во время введения препарата выполняли регистрацию ЭЭГ (рис. 2).

Рис. 2. ЭЭГ пациентки Б.

а — до проведения терапии амантадином сульфатом; б — во время введения амантадина сульфата (отмечается увеличение количества быстрых волн).

В течение последующих нескольких месяцев произошло расширение сознания до уровня СМС, а в течение года — до уровня выход из СМС (22 баллов по шкале CRS-R). На рис. 3 и 4 представлены фото пациентки на различных этапах восстановления.

Рис. 3. Пациентка Б., 2,5 мес после ЧМТ, мышечный тонус низкий, уровень сознания ВС/САБ.

Рис. 4. Пациентка Б. через 12 мес с момента ЧМТ, уровень сознания — СМС.

Обсуждение

Результаты лечения с применением внутривенной формы амантадина сульфата (ПК-Мерц) у пациентов в ВС/САБ показали, что у всех пациентов, независимо от этиологии поражения головного мозга, через месяц от начала лечения наблюдали положительную динамику в виде увеличения балла по шкале CRS-R. Наилучшие исходы получены у пациентов 3-й группы (с преобладанием экстрапимидной симптоматики). В данной группе отмечали наибольшее прибавление баллов по шкале CRS-R — на 6,86. Следует отметить, что в 3-й группе был выше и средний исходный балл по шкале CRS-R, который составил 7,64 (при 5,18 в 1-й группе, 6,9 — во 2-й группе). Остается дискутабельным, имела ли место дофаминергическая недостаточность у пациентов 3-й группы, которая могла быть коррегировна введением препарата с дофаминергическим и антиглутаматергическим эффектами — амантадином сульфатом. Предполагают, что амантадин сульфат активирует дофаминергическую передачу, способствуя высвобождению дофамина и блокируя его обратный захват. Возможно, именно усиление нейротрансмиссии в дофаминзависимых нигростриатных, мезолимбических и лобных путях создало предпосылки для более быстрого восстановления сознания.

В настоящий момент недостаточно данных об эндогенной продукции различных нейромедиаторов в зависимости от длительности бессознательного состояния [39]. Патогенетические аспекты нарушения сознания сложно связывать с измерением содержания различных медиаторов как в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), так и в крови. Во-первых, медиаторная система мозга очень динамична, и ее показатели быстро меняются, во-вторых, данной системе не свойственна линейность биологического процесса, когда недостаточность того или иного медиатора определяет выпадение какой-либо функции, и наоборот, избыточная секреция создает условия для преобладания функции. Сложность также заключается в том, что для оценки состояния медиаторных систем мозга не применим вариант оценки, используемый у пациентов с патологией периферических медиаторных систем и синапсов (наиболее ярким из которых является миастения), когда проведение пробы на восполнение ацетилхолина в синапсе является диагностически значимым. Очень трудно учитывать изменение реактивности тропных к медиатору рецепторов. Повышенная реактивность сопровождается избыточными, чрезмерными ответами на действие существенно сниженных по сравнению с нормой количеств медиатора и наоборот. Снижение содержания в крови, ЦСЖ, тканях каких-либо специфических молекул далеко не обязательно является маркером снижения функциональной активности структур, где эти молекулы обеспечивают передачу информации.

Наибольшей популярностью в обосновании эффекта различных нейромедиаторных препаратов у пациентов с ХНС пользуется теория, предложенная N. Schiff, согласно которой различные варианты фармакологических и нефармакологических воздействий на лимбическую систему мозга и модулирование активности подкорковых связей, в частности, стриатума с бледным шаром, приводят к нормализации таламокортикальной активности и восстановлению сознания [40]. Согласно данной схеме амантадин активирует структуры стриатума и, соответственно, кору лобных долей.

Заключение

Амантадин сульфат, вводимый первоначально во внутривенной форме с переходом на таблетированную, оказывал отчетливый положительный эффект в виде увеличения балла, оцененного по шкале CRS-R у пациентов с ХНС различной этиологии. Наилучший результат получен у пациентов с ХНС преобладанием экстрапирамидной симптоматики независимо от этиологии поражения мозга.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-29-01066/2020.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.