Актуальность проблемы невынашивания беременности (НБ) обусловлена высокой частотой этой патологии (по данным ВОЗ, 15—20% исходов всех беременностей). В 25—57% генез невынашивания остается неустановленным [1]. Несмотря на существующие работы, направленные на оптимизацию прегравидарной подготовки (ПГП) у пациенток с различной акушерско-гинекологической патологией, окончательно не определены ее значение в снижении частоты акушерской патологии и критерии эффективности для профилактики невынашивания беременности [2].

Цель исследования — повышение качества ПГП у пациенток с привычным НБ в анамнезе.

В исследование были включены 74 небеременные пациентки репродуктивного возраста, обратившиеся в консультативно-диагностическое отделение ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» в связи с НБ в анамнезе. Критерием включения в исследование было наличие двух или более репродуктивных потерь в анамнезе: у 36 (48,6%) пациенток — 2 случая НБ, у 9 (12,2%) — 3, у 6 (8,1%) — 4, у 2 (2,7%) — 5. В общей сложности у 74 обследованных в анамнезе имелись 133 желанные беременности, которые закончились репродуктивными потерями.

Всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза на 5—7-й и 19—24-й дни менструального цикла, допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях; обследование на TORCH-комплекс методом иммуноферментного анализа (ИФА); бактериологическое исследование отделяемого из цервикального канала; выявление урогенитальной инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); исследование гормонального статуса на 2—4-й день менструального цикла: гормонов щитовидной железы (тиреотропный гормон — ТТГ, Т3, Т4), маркеров аутоиммунного тиреоидита (уровень антител к тиреопероксидазе, ТТГ), гиперандрогении (17-гидроксипрогестерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА-С, тестостерон), гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), пролактина; выявление признаков антифосфолипидного синдрома (АФС): волчаночного антикоагулянта, суммарных антител к фосфолипидам классов IgG и IgM, спектра антител к фосфолипидам и кофакторам фосфолипидов (β2-гликопротеин, аннексин, протромбин); исследование коагулограммы и выявление мутаций генов гемостаза: фактора свертывания V (FV Leiden), фактора II (протромбин), гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), дефекта фермента, контролирующего уровень гомоцистеина в крови (MTHFR). Медико-генетическое консультирование и кариотипирование проведено 35 супружеским парам, у которых отсутствовали здоровые дети и был выявлен аномальный кариотип по данным цитогенетического исследования абортивного материала. Гистероскопия для исключения внутриматочной патологии выполнена у 13 пациенток; 44 наблюдавшимся проведена пайпель-биопсия эндометрия с целью гистологической верификации хронического эндометрита на 10—15-й день менструального цикла, 14 пациенткам — бактериологическое исследование аспиратов из полости матки.

В зависимости от преобладания выявленных факторов НБ (генетический, инфекционный, тромбофилический, гемодинамический, анатомический, эндокринный, смешанный) индивидуально подбирался комплекс ПГП.

ПГП проводилась под контролем клинико-лабораторных исследований, с учетом выявленных причин Н.Б. Эффективность терапии оценивалась на основании нормализации соответствующих показателей. Длительность проводимой терапии была индивидуальна и определялась сроками, необходимыми для устранения причины НБ (от 1 до 4 мес), после чего рекомендовали планирование беременности.

Возраст пациенток колебался от 21 года до 43 лет. Моложе 29 лет были 32 (43,2%) женщины, в возрасте от 30 до 39 лет — 38 (51,4%), старше 40 лет — 4 (5,4%).

Соматический анамнез был отягощен у каждой второй; частота экстрагенитальных заболеваний была в 1,5—2 раза выше общепопуляционных значений. Чаще наблюдались сердечно-сосудистые заболевания — у 23 (31,1%) пациенток: гипертоническая болезнь — у 16 (21,6%), нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу — у 7 (9,5%); эндокринопатии — у 24 (32,4%): нарушения жирового обмена — у 5 (6,8%), гипотиреоз — у 10 (13,5%), аутоиммунный тиреоидит — у 4 (5,4%), сочетание нарушения жирового обмена и аутоиммунного тиреоидита — у 5 (6,8%) пациенток.

В структуре гинекологической патологии, частота которой в 2 раза превышала среднепопуляционную, преобладали хронические урогенитальные инфекции — у 9 (12,2%) пациенток, хронические воспалительные заболевания — у 7 (9,5%), их сочетание у 11 (14,9%), дисфункции яичников — у 22 (29,7%), анатомические дефекты гениталий — у 9 (12,2%).

Родов с благополучным исходом было 16 (9,5%), искусственных прерываний беременности по желанию — 20 (11,8%). Остальные 133 (78,7%) желанных беременности прервались в различные сроки: самопроизвольный аборт до 13 нед имел место в 38 (22,5%) наблюдениях, неразвивающаяся беременность до 13 нед — в 71 (42%), поздние выкидыши до 22 нед — 13 (7,7%), антенатальная гибель плодов после 22 нед — в 8 (4,7%), анэмбриония — в 3 (1,8%) случаях. Следовательно, число случаев репродуктивных потерь у пациенток с НБ в анамнезе в общем составило 89,3%.

В результате бактериологического исследования отделяемого цервикального канала у 52 (70,1%) пациенток были обнаружены инфекции, передаваемые половым путем, или условно-патогенная флора. Одиночные виды таких микроорганизмов в диагностическом титре выявлялись у 13 (25%) пациенток, у остальных 39 (75%) инфицированность носила смешанный характер. Наиболее часто в ассоциации с другими микроорганизмами выявлялись Enterococus faecalis (30,8%), Streptococcus agalactiae (25%), Ureaplasma urealyticum (25%). Как в монокультуре, так и в ассоциации соответственно чаще определялись Staphylococcus epidermidis (30,8 и 30,8%), Candida albicans (38,4 и 25%), Escherichia coli (23,1 и 26,9%).

По результатам пайпель-биопсии, проведенной у 44 пациенток, морфологические изменения, свидетельствующие о хроническом эндометрите (лимфомакрофагальная инфильтрация со значительным количеством плазмоцитов, лейкоцитов и интраэпителиальных лимфоцитов между клетками желез), были обнаружены у 27 (61,4%) женщин, слабовыраженные признаки (слабовыраженная диффузная лимфомакрофагальная инфильтрация эндометрия без плазматических клеток, очаговый перигландулярный и периваскулярный склероз) — у 8 (18,2%), неизмененный эндометрий (эндометрий фазы пролиферации) — у 9 (20,4%).

При сопоставлении характера микрофлоры в цервикальном канале с результатами пайпель-биопсии отмечалось, что изменения микрофлоры цервикального канала в сочетании с абсолютными признаками хронического эндометрита наблюдались у 23 (85,2%) из 27 пациенток, со слабовыраженными признаками эндометрита — у 5 из 8, с неизмененным эндометрием — у 3 из 9.

У 22 пациенток, у которых был гистологически верифицирован диагноз хронического эндометрита, проводилось культуральное исследование аспиратов из полости матки. При этом у 42,9% пациенток была выявлена условно-патогенная флора (C. albicans, E. faecalis, S. epidermidis). У 57,1% больных роста микрофлоры не выявлено.

По данным литературы [3], число случаев заболеваний репродуктивных органов, в том числе патологии эндометрия, у пациенток с НБ составляет 15%. В нашем исследовании внутриматочная патология выявлена у 10 (13,5%) пациенток: патология эндометрия (гиперплазия, полипы) — у 3, миома матки с субмукозным расположением узла — у 2, двурогая матка — у 2, внутриматочные синехии — у 2, внутриматочная перегородка — у 1.

В настоящее время большое значение при НБ придается генетически детерминированным формам тромбофилии и АФС [4, 5]. В нашем исследовании тромбофилия выявлена у 49 (66,2%) пациенток: наследственная — у 32 (65,3%), АФС — у 10 (20,4%), их сочетание — у 7 (14,3%). Несмотря на частое выявление тромбофилии, при исследовании коагулограммы только у 16 (32,6%) больных отмечалась гиперкоагуляция в плазменном и/или тромбоцитарном звеньях гемостаза.

Оптимальные предымплантационные изменения эндометрия, имплантация плодного яйца и последующее развитие эмбриона во многом определяются адекватной гемодинамикой матки, зависящей от сосудистых и коагуляционных свойств. Установлена высокая частота изменений гемодинамики в сосудах матки у пациенток с НБ [2, 6, 7]. При исследовании показателей кровотока в маточных артериях с 19-го по 24-й день менструального цикла у пациенток с НБ в анамнезе исходно только у 13 (17,6%) из 74 показатели кровотока были в пределах нормы. Систоло-диастолическое отношение (СДО) варьировало от 3,11 до 3,5, в среднем составляя 3,31±0,19; индекс резистентности (ИР) — от 0,63 до 0,7, в среднем — 0,67±0,04; пульсационный индекс (ПИ) — от 1,61 до 1,74, в среднем — 1,66±0,04. Использованы нормативные параметры спектральных характеристик кривых скоростей кровотока в маточных артериях по данным исследования Д.М. Белоусова и соавт. [6]. У 61 (82,4%) пациентки кровоток отличался от нормы. СДО варьировали от 4,0 до 16,4, составляя в среднем 6,81±0,96 (в 2 раза выше нормы); ИР — от 0,7 до 0,94, в среднем — 0,83±0,02 (в 1,3 раза выше нормы); ПИ — от 1,8 до 3,5, в среднем — 2,65±0,06 (в 1,6 раза выше нормы). Обращало внимание, что измененный кровоток в маточных артериях отмечался у 27 (84,4%) из 32 пациенток с наследственными тромбофилиями, у 7 из 10 — с АФС, у 5 из 7 — с сочетанием тромбофилии и АФС.

Эндокринные причины НБ составляют от 8 до 15% [8, 9]. В нашем исследовании гиперандрогения различного генеза была выявлена у 11 (14,9%) пациенток, гиперпролактинемия — у 8 (10,8%), гипотиреоз — у 10 (13,5%). У 18 обследованных отмечались различные сочетания гормональных нарушений. В общей сложности гормональные изменения были обнаружены у 27 (36,5%) пациенток, что более чем в 3 раза превышало популяционные значения (11%).

По данным литературы, доля выкидышей вследствие нарушений кариотипа в течение I триместра беременности составляет 50—60% [10]. A. Shina и H. Carp [11] предполагали, что генетическими факторами обусловлены 29—60% случаев привычного невынашивания, а при изучении кариотипа супружеских пар с привычным невынашиванием у 7% выявляются сбалансированные хромосомные перестройки. В нашем исследовании по результатам кариотипирования супружеских пар изменения обнаружены у 13 (18,6%) пациентов. Несбалансированные хромосомные перестройки установлены у 4 пациентов из разных супружеских пар, не состоящих в паре: у 2 женщин — синдром Клайнфельтера, у 1 — синдром Тернера в мозаицизме (45,Х/46,ХХ/47,ХХХ), у 1 мужчины — делеция Y-хромосомы. Сбалансированные хромосомные перестройки выявлены у 9: робертсоновские транслокации rob (13;14) — у 1 женщины; rob (14;21) — у 2 мужчин; реципрокные транслокации с участием 1, 2, 3, 9, 11, 15-й хромосом выявлены в 2 семьях, перицентрические инверсии — в 1 семье с участием 7, 8, 9, 10-й хромосом. Вероятность рождения ребенка с несбалансированными хромосомными аномалиями при наличии в кариотипе одного из родителей сбалансированных хромосомных дефектов составляет 15% [10]. Из 133 прерванных беременностей цитогенетическое исследование хориона проведено в 37 (27,8%) наблюдениях, из них в 20 (54,5%) выявлен аномальный кариотип: измененный хромосомный набор абортусов — у 8 супружеских пар с измененным кариотипом и у 12 — с нормальным.

При сопоставлении полученных данных установлено, что у 51 (68,9%) пациентки выявлялся сочетанный генез НБ, из них у 22 (43,1%) имело место сочетание инфекционного, тромбофилического факторов и хронического эндометрита. Причины Н.Б. представлены на рисунке.

ПГП осуществлялась в зависимости от выявленных факторов генеза невынашивания. У пациенток с единственным этиологическим фактором терапия назначалась соответственно выявленной причине, при смешанном генезе применялось поэтапное комплексное лечение.

На первом этапе ПГП у пациенток с инфекционным фактором проводилась антибактериальная и/или противовирусная терапия с последующим восстановлением естественной микрофлоры и нормализацией микробиоценоза влагалища. Противовирусное и антибактериальное лечение у 52 пациенток включало: у 6 — ацикловир, таблетки 400 мг, рекомбинантный интерферон-2α человека, суппозитории 1 000 000 МЕ, иммуноглобулин человека 50 мг однократно внутривенно в первую фазу менструального цикла; у 46 — антибиотики с учетом чувствительности микрофлоры, у 48 — антимикотические препараты. Всем 52 пациенткам назначались пробиотики с целью восстановления микробиоценоза. Эффективность терапии через 2—3 мес с учетом результатов бактериоскопического и бактериологического исследования урогенитального тракта, исследование соскобов методом ПЦР, анализов крови на антитела IgM к вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу составила 100%.

У 8 пациенток осуществлялось хирургическое лечение внутриматочной патологии под контролем гистероскопии: у 2 — резекция субмукозного миоматозного узла (лейомиома), у 1 — септотомия, у 3 — раздельное диагностическое выскабливание по поводу железистой и железисто-фиброзной гиперплазии, железистого полипа эндометрия, у 2 — рассечение внутриматочных синехий. При УЗИ через 1—2 мес на 5—7-й день менструального цикла внутриматочные изменения не обнаруживались.

Второй этап ПГП включал комплексное лечение хронического эндометрита, коррекцию тромбофилических и гемодинамических нарушений в маточных артериях, гормональную терапию.

У всех 35 пациенток с гистологически верифицированным хроническим эндометритом применялись заместительная гормональная терапия (эстрадиол 1 мг или 2 мг в сочетании с дидрогестероном 20 мг), антиагрегантная терапия (дипиридамол), иммуномодулирующая (рекомбинантный интерферон-2α человека 1 000 000 МЕ в суппозиториях). Физиотерапию получили 9 пациенток. Через 3—4 мес лечения при пайпель-биопсии эндометрия на 10—15-й день менструального цикла только у 10 (28,7%) эндометрий соответствовал фазе пролиферации, что свидетельствовало об эффективности проведенной терапии. У остальных 25 (71,3%) оставались признаки хронического эндометрита.

Среди 71 пациентки (у 29 — одновременно с лечением хронического эндометрита) нормализация показателей свертывающей системы крови проводилась у 16 и улучшение реологических показателей в маточных артериях — у 61. Терапия включала антиагреганты (дипиридамол 25 мг — у 39, ацетилсалициловая кислота 50—100 мг — у 10) и антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины — у 8, сулодексид 250 мг — у 5). Через 2—4 мес после лечения у всех пациенток с исходно нарушенными показателями коагулограммы определялись референсные значения, у 27 (44,3%) регистрировалось улучшение гемодинамики в маточных артериях (ПИ от 1,75 до 2,9 отн. ед.), у 22 (36,1%) — нормализация показателей гемодинамики, у 12 (19,6%) пациенток терапия была неэффективна. В общей сложности среди 71 пациентки с тромбофилическим и гемодинамическим факторами НБ положительный эффект наблюдался у 59 (83,1%).

У 17 женщин проводилась коррекция гормональных нарушений совместно с эндокринологом: гиперандрогении глюкокортикоидами (1—4 мг/сут) — у 11 пациенток, гипотиреоза левотироксином натрия — у 10, гиперпролактинемии каберголином — у 8, в том числе у 3 с микроаденомой гипофиза. Нормализация показателей соответствующих гормонов была достигнута через 1—2 мес.

Следует отметить, что всем пациенткам с НБ в комплекс ПГП включалась гормональная терапия пероральным гестагеном: дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день во вторую фазу менструального цикла в течение 10 дней с целью восстановления функции эндометрия и создания оптимальных условий для инвазии цитотрофобласта. R. Raghupathy и соавт. [12] доказали, что дидрогестерон ингибирует образование ИФН-γ (р=0,0001) и ФНО-α (р=0,005) и увеличивает уровни интерлейкинов (ИЛ-4, р=0,03 и ИЛ-6, р=0,017), одновременно вызывает образование прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ), который обеспечивает создание иммуномодулирующего и противовоспалительного эффекта в эндометрии.

Эффективность лечения и исходы после проведения ПГП у пациенток с различным генезом невынашивания беременности представлены в таблице.

В общей сложности у 39 (52,7%) пациенток отмечался полный эффект от терапии, у 28 (37,8%) — частичный, у 7 (9,5%) он отсутствовал (у 5 не отмечено улучшения гемодинамики в маточных артериях, у 2 при повторной пайпель-биопсии выявлены признаки хронического эндометрита). Полный эффект от применения ПГП получен у всех пациенток с сочетанием инфекционного, тромбофилического и гормонального фактора, у 10 пациенток из 12 — с сочетанием тромбофилического и гемодинамического, у 10 обследованных из 13 — с единственным выявленным фактором Н.Б. Учитывая индивидуальные семейные обстоятельства из 74 пациенток на период окончания прегравидарной подготовки продолжали планировать беременность 59 (79,7%) женщин, среди них полный эффект был достигнут у 36 (61%), частичный — у 21 (35,6%), не было эффекта у 2 (3,4%). У 47 (79,7%) пациенток беременность наступила самопроизвольно в течение 6 мес: у 34 (72,3%) — при полном эффекте ПГП, у 13 (27,6%) — при частичном. У пациенток с неэффективной терапией беременность не наступила в течение 6 мес.

У 10 (21,3%) пациенток произошло прерывание беременности в I триместре: у 6 при достижении полного эффекта ПГП и у 4 — частичного. По результатам цитогенетического исследования хориона у 4 пациенток из 7 были обнаружены нарушения кариотипа. Обращало внимание, что при прерывании беременности у 9 из 10 пациенток причинами были тромбофилические и гемодинамические факторы; 37 (78,7%) беременностей завершились родами.

1. У 68,9% пациенток с привычным НБ в анамнезе выявляется смешанный генез репродуктивных потерь.

2. Наиболее частой предполагаемой причиной НБ являются нарушения кровотока в маточных артериях (82,4%), обусловленные в 79,6% тромбофилиями. Вторая по значимости причина НБ — хронический эндометрит (79,6%), часто сочетающийся с нарушением микрофлоры в цервикальном канале (80%) и с изменением кровотока в маточных артериях (62,9%).

3. Пациенткам с НБ следует проводить ПГП с учетом предполагаемых причин невынашивания. Эффективность комплексной ПГП с учетом этиологических факторов составляет 52,7%.

4. Проведение ПГП снижает частоту репродуктивных потерь у пациенток с НБ до популяционных значений (21,3%).