В 1964 г. К. Ричардсон, Д. Ольшевский и Д. Стил впервые описали клинические и морфологические особенности 8 пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП) [1]. Особенностью клинической картины являлись паралич вертикального взора, быстро прогрессирующая постуральная неустойчивость, псевдобульбарный синдром и акинетико-ригидный синдром, преимущественно в аксиальной мускулатуре, деменция подкорково-лобного типа. В литературе уже имелись описания 51 подобного случая, из них 22 — с данными аутопсий, однако именно их классическая работа очень точно и полно отразила особенности заболевания и по-прежнему является интересной для специалистов.

ПНП относится к группе гетерогенных заболеваний, отличающихся от идиопатической болезни Паркинсона (БП) клиническими признаками, низкой реакцией или отсутствием терапевтического эффекта леводопы, а также неблагоприятным прогнозом.

В 2005 г. D. Willims и соавт. [2] проанализировали 103 случая подтвержденного ПНП, разделив их на 2 фенотипа. Классический синдром, описанный авторами в 1964 г., был назван синдромом Ричардсона, второй фенотип получил название ПНП-паркинсонизм. За последнее десятилетие были описаны также и другие варианты ПНП, названные атипичными.

Частота ПНП, по данным различных исследований, составляет 5—18 человек на 100 тыс. населения, но истинная распространенность этого заболевания до конца не известна [3, 4]. Ежегодная заболеваемость варьирует от 0,3 до 1,1 случая на 100 тыс. населения, с увеличением до 5,3 случаев у лиц старше 50 лет. Мужчины и женщины страдают ПНП примерно одинаково, однако при синдроме Ричардсона соотношение мужчин и женщин составляет 1:1,8 [5]. Средний возраст начала заболевания составляет 55—70 лет. Дебют заболевания начинается без явных предвестников, в последующем наблюдается вариабельное прогрессирование симптомов. Прогноз ПНП неблагоприятный, средняя продолжительность жизни после дебюта составляет около 7 лет [6]. Наиболее частая причина смерти — аспирационная пневмония.

Основными клиническими признаками ПНП являются:

1. Паркинсонизм, характеризующийся двусторонней и симметричной брадикинезией с преобладанием аксиальной ригидности и отсутствием реакции на препараты леводопы.

2. Псевдобульбарный синдром (дизартрия, дисфония, дисфагия, насильственный плач или смех).

3. Глазодвигательные нарушения: парез вертикального взора, который может отсутствовать в 50% случаев и редко является первым симптомом ПНП.

4. Лобный синдром: брадифрения, дефицит познавательных и исполнительных функций, палилалия, эхолалия, хватательный симптом, снижение вербальной беглости.

У больных ПНП достаточно рано появляются нейроофтальмологические нарушения, предшествующие параличу вертикального взора, нарушение способности подавления вестибулоокулярного рефлекса, отсутствие быстрой фазы оптокинетического нистагма, нестабильность фиксации взгляда, скачкообразные подергивания глазных яблок (дисфиксационные саккады), затуманивание зрения, неуверенность при инициализации движения глаз по команде, замедление и гипометрия саккад, снижение скорости и амплитуды произвольных движений глазных яблок, ограничение или отсутствие конвергенции глазных яблок, снижение частоты мигания, апраксия открывания и закрывания век, блефароспазм [7—9].

Когнитивные нарушения при ПНП проявляются замедленностью мышления, нарушением исполнительных функций — 80% [10], лобной или фронто-темпоральной деменцией — 30% [2], апраксией — 36% [10], апатией — 91% [6], депрессией — 50% [11].

Немоторные симптомы встречаются при ПНП не реже, чем при БП. Так, по данным сравнительного исследования F. Radicati и соавт., кардиоваскулярные симптомы при ПНП встречались в 50% случаев, тогда как при БП в 47%, нарушения сна и усталость отмечались в 92% случаев (при БП — в 89%), нарушения настроения и апатия — в 88% (при БП — в 69%), нарушение восприятия, галлюцинации — в 36% (при БП — в 27%), гастроинтестинальные симптомы — в 86% (при БП — в 71%), урологические — в 92% (при БП — в 72%)[12].

Клинические критерии диагностики ПНП были разработаны в 1996 г. (рис. 1) [7]. Согласно критериям, возможный диагноз ПНП требует либо паралича вертикального взора (вверх или вниз), либо замедления вертикальных саккад в сочетании с выраженной постуральной неустойчивостью и частыми падениями, развивающимися на первом году. Вероятный диагноз ПНП требует сочетания паралича вертикального взора и выраженной постуральной неустойчивости. Достоверный диагноз ПНП требует наличия клинически возможного или вероятного ПНП и гистологических изменений, типичных для ПНП.

Рис. 1. Клинические критерии диагностики ПНП.

В 2017 г. были разработаны новые клинические критерии ПНП, основанные на оценке уровня достоверности окуломоторной дисфункции, постуральной нестабильности, акинезии и когнитивной дисфункции. Однако эти критерии несколько сложны для использования в повседневной практике и могут с успехом применяться при проведении научно-исследовательских работ [13]. Эти клинические критерии при сопоставлении с данными при аутопсии мозга имеют высокую специфичность: от 95 до 100% для возможного и от 80 до 93% — для вероятного диагноза ПНП [14—16].

Следует отметить, что в обычной практике диагноз устанавливается спустя 3—4 г. после появления первых симптомов заболевания.

В последние годы описано несколько различных клинических фенотипов ПНП [17, 18].

Классический фенотип ПНП (синдром Ричардсона)

Наиболее характерный признак классического ПНП — паралич вертикального взора, особенно при взгляде вниз (парез взора вверх менее специфичен и возможен у пожилых больных с паркинсонизмом любой этиологии, в том числе и при БП). Однако в большинстве случаев паралич взора вниз развивается лишь спустя 2—3 года от начала болезни. До развития паралича взора у пациентов выявляются более легкие глазодвигательные нарушения: замедление и гипометрия вертикальных саккадических движений и нарушение плавности вертикальных следящих движений, а также нарушение подавления вестибулоокулярного рефлекса и отсутствие или замедление быстрой фазы оптико-кинетического нистагма в вертикальной плоскости [2, 19]. Характерной чертой ПНП является исключительная редкость мигания, иногда больные испытывают затруднения при произвольном открывании, реже закрывании глаз (апраксия открывания и закрывания глаз).

Помимо глазодвигательных нарушений для классического варианта ПНП характерны симметричный синдром паркинсонизма, преимущественного аксиальных отделов, отсутствие классического тремора покоя, раннее развитие постуральных нарушений с частыми падениями. На ранней стадии у таких больных не отмечается затруднений инициации ходьбы, уменьшение длины шага и площади опоры, как при БП. Затруднения больного скорее связаны с тем, что он не может правильно скоординировать движения туловища и нижних конечностей таким образом, чтобы не происходило резких смещений центра тяжести тела относительно площади его опоры. Голова и туловище больного нередко бывают отклонены кзади. Больной может неожиданно упасть на спину, даже не предпринимая попыток удержать равновесие. При ПНП больные чаще падают назад, хотя падения могут происходить в любую сторону [20, 21].

Кроме того, у пациентов с синдромом Ричардсона быстро развиваются грубые дизартрия и дисфагия, отмечается преобладание повышенного тонуса мышц — разгибателей спины с формированием ретроколлиса, умеренная пирамидная недостаточность с гиперрефлексией и патологическими стопными рефлексами, развивается деменция с выраженными чертами лобной психики, речевыми персеверациями с повторением слов, слогов и целых фраз [22].

Фенотип ПНП-паркинсонизм

Для этого фенотипа характерно более благоприятное течение [17]. У таких пациентов часто присутствуют асимметричный тремор, брадикинезия, ригидность, умеренный эффект леводопы, при этом отмечается более медленный темп прогрессирования заболевания, чем при классическом фенотипе Ричардсона, что на ранних этапах клинически схоже с БП, и дифференциальная диагностика затруднена [23]. Однако присоединение в последующем лекарственных дискинезий, вегетативных нарушений, зрительных галлюцинаций более характерно для БП, чем для ПНП [18].

Фенотип ПНП-акинезия с застываниями при ходьбе

Для этого фенотипа характерны прогрессирующие застывания при ходьбе, изолированные расстройства ходьбы в течение нескольких лет, лишь затем присоединяются другие типичные проявления ПНП. В течение первых 5 лет для этого фенотипа не характерны тремор, ригидность, деменция, ограничение вертикального взора [17].

Фенотип ПНП-кортикобазальный синдром

При этом редком фенотипе отмечаются прогрессирующая асимметричная ригидность конечностей, апраксия, миоклонии, синдром «чужой» конечности, дистония и низкий эффект препаратов леводопы. Прижизненная дифференциальная диагностика невозможна, по рекомендации Международного общества расстройств движений, следует рассматривать этот фенотип как возможный диагноз ПНП [13].

Фенотип ПНП с нарушениями речи

Этот фенотип является клиническим вариантом первичной прогрессирующей афазии, характеризуется нарушением грамматизма речи, ее прерывистостью с искажением слов (речевая апраксия), лишь в последующем присоединяются другие моторные симптомы ПНП [24].

Фенотип ПНП с лобными симптомами (поведенческий вариант)

Для этого редкого фенотипа характерны симптомы поведенческого варианта лобно-височной деменции в течение нескольких лет до появления моторных симптомов ПНП. В клинической картине доминируют личностные расстройства, асоциальное поведение, когнитивные нарушения [25].

Фенотип ПНП с мозжечковой атаксией

Фенотип характеризуется церебеллярной атаксией в качестве первых симптомов заболевания, лишь затем присоединяются характерные симптомы ПНП. В первые годы болезни необходимо проводить дифференциальную диагностику с мультисистемной атрофией, однако для этого фенотипа не характерны выраженные вегетативные нарушения [26].

Клинические варианты ПНП, их примерная частота и соответствующие им патоморфологические нарушения представлены в табл. 1 [27—34]. Пациенты с различными фенотипами, кроме классического фенотипа ПНП (синдром Ричардсона), составляют 76% [28]. Продолжительность жизни при различных фенотипах ПНП значительно отличается.

Таблица 1. Клинические варианты ПНП [27—34]

Процент смертности в течение 5 лет наблюдения за больными с разными фенотипами ПНП составил: при ПНП-Ричардсона — 29,2%, при ПНП-постуральных нарушениях — 16,7%, при ПНП-паркинсонизме — 5,3%, при ПНП-кортико-базальном синдроме — 28,6%, при ПНП-фронтотемпоральной деменции — 33,3% [28].

Таким образом, фенотипический спектр ПНП значительно более широкий и вариабельный, чем было представлено ранее в отдельных исследованиях. Слишком жесткие клинические критерии, определяющие фенотипы ПНП, могут не отражать всей их вариабельности. Более целесообразно использовать в клинической практике преимущественные варианты ПНП (в течение первых 2 лет заболевания), что может помочь в ранней диагностике и определении прогноза течения заболевания у этих пациентов.

Для определения степени тяжести ПНП и темпа прогрессирования заболевания в научно-клинических исследованиях применяется рейтинговая шкала, которая содержит 6 разделов. Она состоит из вопросов сбора анамнеза, оценки психического состояния, оценки функции бульбарных нервов, оценки надъядерных механизмов движения глаз, оценки функций конечностей, оценки походки/отклонений положения тела от срединной линии [34].

Морфологические изменения при ПНП

ПНП относится к группе таупатий — нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся отложением в клетках головного мозга патологически фосфорилированного тау-протеина — низкомолекулярного белка, который является компонентом нейронального цитоскелета. Функцией тау-белка является полимеризация тубулина в процессе сборки микротрубочек, которые являются транспортной системой клетки [35].

При ПНП тау-протеин отделяется от микротрубочек, аномально фосфорилируется, накапливается в цитоплазме и становится токсичным для клеточных мембран, превращаясь в нейрофибриллярные клубочки, которые и определяются под микроскопом. В результате этого процесса нарушается транспорт по микротрубочкам, нарушаются контакты между нейронами и происходит гибель клеток [36].

Ген человеческого тау-белка расположен на хромосоме 17q21 и содержит 16 экзонов — участков гена ДНК, несущих генетическую информацию о структуре белка. В человеческом мозге найдено 6 различных изоформ тау-протеина, генерирующихся поочередным сплайсингом (склеиванием) экзонов 2, 3 и 10. Они разделяются на две группы, отличающиеся по наличию 3 или 4 повторяющихся доменов (3R и 4R), связанных с микротрубочками. В здоровом мозге тау-протеин формируется с 3 повторами, тогда как при ПНП имеется соотношение 3:1 в пользу белка с 4 повторами. Достижения в области нейронаук в течение последних десятилетий привели к открытию того, что анормальный гиперфосфорилированный 4R -изоформный микротубулоассоциированный тау-протеин (hp4R-MAPT) накапливается в нейронах и глиальных клетках коры, подкорковых ядрах, стволе и мозжечке [37].

Отличительный морфологический признак ПНП — появление в астроцитах hp4R-MAPT («астроциты с хохолком») в стриатуме и лобной коре (поля 6 и 8 по Бродману) [38]. При ПНП гибель нейронов, глиоз и накопление тау-протеина происходит в нейронах и глиальных клетках лобной коры, черной субстанции, стриатума, бледного шара, субталамического ядра, ядер ствола мозга (ростральное интерстициальное ядро медиального продольного пучка, интерстициальное ядро Кахала, ядро Даркшевича, ядро Эдингера-Вестфаля, верхние бугорки четверохолмия, педункулопонтинное ядро, ядра шва, голубое пятно) [39]. Т-позитивные пучковидные астроциты являются характерным морфологическим признаком ПНП [40].

Следует отметить, что гетерогенность форм ПНП коррелирует и с морфологическими изменениями в головном мозге [39]. Более выраженное отложение тау-протеина в коре мозга отмечается при фенотипах ПНП-кортикобазальный синдром, ПНП-лобно-височная деменция. При фенотипах ПНП-паркинсонизм и ПНП-акинезия с застываниями преобладает патология субталамического ядра и черной субстанции. Клинико-морфологические корреляции при ПНП представлены в табл. 2 [39—41].

Таблица 2. Клинико-морфологические корреляции при ПНП [39—41]

Дифференциальная диагностика ПНП

Несколько неврологических заболеваний могут проявляться ПНП —подобным фенотипом, т.е. клинической картиной, соответствующей синдрому Ричардсона или атипичным вариантам ПНП.

Если в клинической картине ПНП преобладает синдром паркинсонизма, дифференциальный диагноз следует проводить с БП, мультисистемной атрофией, гепатоцеребральной дегенерацией, постэнцефалитическим паркинсонизмом, кортикобазальной дегенерацией, нейродегенерациями с накоплением железа. При наличии выраженных когнитивных нарушений дифференциальная диагностика должна проводиться с болезнью Альцгеймера, болезнью диффузных телец Леви, болезнью Ниманна-Пика, нормотензивной гидроцефалией, фронто-темпоральной деменцией [42].

Дифференциальная диагностика ПНП и БП представлена в табл. 3.

Таблица 3. Дифференциальная диагностика ПНП и БП

Нейровизуализационные исследования при ПНП

При проведении нейровизуализации у больных ПНП могут обнаруживаться атрофия среднего мозга, покрышки моста, черной субстанции, красного ядра, лобной и височной долей, бугорков четверохолмия, а также увеличение размеров третьего желудочка, усиление сигнала от околоводопроводного серого вещества [43].

Соотношение размеров среднего мозга и моста составляет менее 0,52 [44].

МРТ Т1-взвешенные изображения выявляют, что при ПНП атрофируется средний мозг и верхняя ножка мозжечка (см. рис. 2) в отличие от мультисистемной атрофии, при которой атрофические изменения выражены в области моста и средней ножки мозжечка. Симптом «колибри» и симптом «колокольчика» считаются характерными для ПНП, но обладают невысокой чувствительностью (50 и 68,4% соответственно) [43].

Рис. 2. МРТ пациента с фенотипом ПНП-синдром Ричардсона.

Выраженная атрофия среднего мозга (симптом «колибри» ).

Функциональная МРТ выявляет нарушение связей между мозжечком, средним мозгом, таламусом и премоторной корой [45].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с флюородеоксиглюкозой обнаруживает при ПНП снижение метаболизма в среднем мозге [46].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с транспортером дофамина выявляет при ПНП снижение накопления изотопа в стриатуме, что может использоваться в дифференциальной диагностике с цереброваскулярными заболеваниями и нормотензивной гидроцефалией [47].

ОФЭКТ с [123]-йодобензамидом, оценивающая постсинаптические рецепторы, выявляет патологические изменения при ПНП и их отсутствие при БП, однако подобные изменения наблюдаются и при других мультисистемных нейродегенерациях [48, 49].

В последние годы изучается диагностическая ценность МР-спектрографии базальных ганглиев [50] и функциональной МРТ, которая выявляет нарушение связей между мозжечком, средним мозгом, таламусом и премоторной корой [45].

Перспективным является радиологический метод ПЭТ с тау-лигандом, который позволит оценить темп прогрессирования заболевания [51—53].

Другие диагностические тесты — обнаружение в ликворе биомаркеров нейродегенеративных заболеваний (альфа-синуклеин, тау-протеин и другие) находятся еще на стадии исследования и, возможно, будут использоваться в диагностике ПНП в будущем [22, 54].

Генетические исследования при ПНП

ПНП считается спорадическим заболеванием, однако у 7% больных выявляется отягощенный семейный анамнез. У больных ПНП более широко распространен галотип Н1 в тау-гене и генотип Н1/Н1 по сравнению с контрольной группой [55].

Скрининг больших когорт со спорадическим ПНП до сих пор не дал возможности определить ген тау-мутации [56].

Лечение

В настоящее время ПНП является неизлечимым фатальным заболеванием. Несмотря на то что в исследовании ПНП применяются все новые биологические, иммунногистохимические и генетические методы, патогенез этого заболевания остается неясным.

Точный диагноз ПНП устанавливается только на 2—4-м году заболевания и продолжительность болезни к этому моменту составляет не менее 4 лет. Высокая степень инвалидизации больных уже в первые годы болезни ограничивает их доступ в специализированные центры. Таким образом, интервал для попыток изменить течение заболевания и темп его прогрессирования является очень коротким, что затрудняет клинические исследования в этой области [57].

Прежде всего необходимо создать безопасную среду для пациентов ПНП: организовать поручни в квартире, перила, ручки; использовать ходунки; модифицировать диету для предотвращения аспирации; использовать искусственную слезу для профилактики конъюнктивита; рекомендовать речевую гимнастику. Если дисфагия опережает по времени развитие деменции, то устанавливается гастростома. Больные ПНП должны наблюдаться мультидисциплинарной бригадой (невролог, логопед, диетолог, эрготерапевт, психолог, социальный работник).

Симптоматическое лечение леводопой оказывает умеренный эффект в начальной стадии при фенотипе ПНП-паркинсонизм (32%), незначительный, быстро истощающийся эффект у некоторых больных с ПНП-синдромом Ричардсона [58]. Большинство неврологов постепенно титруют дозу леводопы до 1200 мг/сутки [46]. Симптоматический эффект амантадина также незначителен [38]. Немногочисленные рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования показали умеренную эффективность назначения коэнзима Q 10 на протяжении первых 6 недель приема, однако эти данные не подтвердились в более крупных исследованиях [59]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина применяются при депрессии, обсессивно-компульсивных нарушениях, но они могут усугублять апатию при ПНП [60]. Ботулинотерапия проводится при блефароспазме, апраксии открывания глаз [61,62]. Основные подходы к симптоматической терапии представлены в табл. 4.

Таблица 4. Эффективность симптоматической терапии ПНП

Если при ПНП отмечается спастичность, применяют миорелаксанты; при сиалорее — холинолитики (скополамин), однако возможен побочный эффект в виде ухудшения когнитивных функций; также применяется введение ботулотоксина в околоушные и подчелюстные слюнные железы. При учащенном мочеиспускании назначают спазмолитики (толтеродин, троспиум, солифенацин), однако и они могут усугублять деменцию. При деменции назначают ингибиторы холинэстеразы; при выраженном псевдобульбарном синдроме применяют декстрометорфан [40].

Глубинная стимуляция педункулопонтинного ядра не оказывала лечебного эффекта, но приводила к побочным симптомам [63].

В настоящее время предпринимаются экспериментальные работы, направленные на предотвращение агрегации тау-протеина, ингибирование его фосфорилирования с использованием различных ингибиторов протеинкиназ, активаторов протеин-фосфатаз; снижения уровня тау-протеина в клетке, стабилизация микротрубочек. Три клинических исследования продемонстрировали незначительный и умеренный эффекты применения при ПНП рилузола, тидеглизиба и давунетида, обладающих возможным нейропротективным действием [64—66].

Перспективной для будущей терапии является новая гипотеза о том, что патогенез прионных и большинства нейродегенеративных заболеваний, в том числе ПНП, схожи [67]. Это сложный процесс, который предполагает новые цели терапии — использование антител к тау-протеину. Продолжаются исследования эффективности различных методов иммунотерапии [68].

Таким образом, широкий спектр клинических вариантов ПНП, наличие заболеваний, похожих на ПНП, а также нередкое сочетание ПНП с признаками других нейродегенераций не упрощает, а наоборот, делает более сложной диагностику этого заболевания для клинициста и специалиста по экстрапирамидной патологии. Тем не менее следует стремиться к максимально точному диагнозу, так как это позволит, с одной стороны, выделить ряд курабельных заболеваний, а с другой стороны, максимально оптимизировать тактику ведения пациентов с ПНП, что будет способствовать улучшению качества жизни этих пациентов и облегчению ухода за ними со стороны родственников. Кроме того, вариабельность фенотипических проявлений ПНП диктует необходимость в разработке новых эффективных диагностических биомаркеров (исследование ликвора и нейровизуализация с тау-лигандами), которые не только улучшат диагностику заболевания, но и будут способствовать разработке более эффективных методов терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.