На сегодняшний день карбамазепин широко применяется в качестве противоэпилептического средства, но оно не утратило своего значения и первое направление терапии, по которому его применили, — лечение нейропатической боли. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при лечении нейропатической боли в общей популяции карбамазепин обладает такой же эффективностью, как габапентин, но с меньшей частотой нежелательных реакций [1]. Эффект карбамазепина обусловлен возможностью воздействия как на периферический, так и на центральный компонент патогенеза невралгии, что принято объяснять уменьшением высокочастотной повторяющейся импульсации нейронов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов в периферических нервах [2]. Недавно проведенные исследования показали, что карбамазепин в клинически достижимых концентрациях действует как модулятор активации потенциалзависимых натриевых каналов Nav1.7 [3]. Кроме того, карбамазепин за счет своего анксиолитического действия способен воздействовать на эмоционально-аффективный компонент боли.

Карбамазепин является препаратом первой линии при лечении невралгии тройничного нерва [4], он приводит к ослаблению выраженности боли у 70—80% пациентов. При болевой форме диабетической полинейропатии применение карбамазепина ослабляет выраженность боли у 30—50% пациентов, при этом частота возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) составляет 25—50% [5].

Метаболизм карбамазепина происходит преимущественно по эпоксидному пути в печени, при этом образуется активный метаболит карбамазепин-10,11-эпоксид, обладающий потенциальной токсичностью, и неактивный конъюгат с глюкуроновой кислотой [6]. Образование карбамазепин-10,11-эпоксида катализируется преимущественно ферментом CYP3A4, однако, по данным литературы, в этой реакции также участвуют CYP2C8 и CYP3A5 [7]. Карбамазепин-10,11-эпоксид метаболизируется до неактивной водорастворимой молекулы карбамазепин-10,11-транс-дигидродиола, выводящегося с мочой, при участии уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы UGT2B7 и микросомальной эпоксидгидролазы EPHX1 [8, 9].

Длительное лечение карбамазепином сопряжено с развитием НЛР, обусловленных механизмом действия лекарственного средства и изменчивостью уровня его метаболитов в крови, а индекс потенциального вреда карбамазепина (от англ. number needed to harm — NNH: показатель, равный среднему числу больных в определенной группе, которые должны получить данное вмешательство, чтобы у одного дополнительного больного развился неблагоприятный исход) оценивается на уровне 3,7 [10].

К наиболее частым НЛР со стороны центральной нервной системы, возникающим на фоне применения карбамазепина, относятся нарушения сна, головокружение, головная боль, нарушения памяти, атаксия и диплопия; со стороны желудочно-кишечного тракта — анорексия, тошнота, рвота, полидипсия и снижение или увеличение массы тела [11]; до 10% пациентов могут иметь кожные НЛР различной степени тяжести [12].

Как и в случае со многими другими лекарственными средствами, лечение карбамазепином может привести к различным последствиям. Оно может быть эффективным и вызывать серьезные НЛР у одной группы пациентов, в то время как у других пациентов может отсутствовать ответ на терапию с точки зрения токсичности или терапевтического эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что индивидуальные генетические особенности пациентов являются основным фактором, обусловливающим такие различия [13]. Фармакогенетика призвана объяснить влияние генетических вариаций на выраженность ответа на фармакотерапию, а также на вероятность возникновения определенных НЛР, тем самым повышая эффективность и безопасность назначаемого лечения.

Исследования, оценивающие влияние генетических изменений на риск развития НЛР у карбамазепина, фокусируются на индивидуальных вариантах генов, кодирующих ферменты и белки-переносчики (преимущественно для дозозависимых НЛР), и генах, связанных с иммунитетом (HLA-аллели) для идиосинкразических НЛР [14].

HLA-аллели, ассоциированные с возникновением НЛР со стороны кожного покрова

Существует несколько гипотез, объясняющих механизм развития НЛР со стороны кожного покрова. Считается, что карбамазепин связывается непосредственно с рецепторами клеток иммунной системы, в частности, с Т-клеточными рецепторами (TCR) и HLA. Установлено, что для распознавания карбамазепина требуется наличие определенных клонотипов, а различные HLA-аллели, такие как HLA-B*15:02, содержат остатки для связывания карбамазепина [15]. Кроме того, механизм развития НЛР со стороны кожи при приеме карбамазепина связан с его биотрансформацией в токсичные промежуточные метаболиты, такие как карбамазепин-10,11-эпоксид, и их последующим связыванием с клеточными белками [16].

HLA-аллели стали предметом изучения фармакогенетики карбамазепина для прогнозирования НЛР со стороны кожного покрова, поскольку в исследованиях была обнаружена выраженная ассоциация между развитием синдрома Стивенса—Джонсона/синдрома Лайелла на фоне приема карбамазепина и носительством аллеля HLA-B*15:02 у представителей китайской популяции [17, 18]. При этом распространенность данного аллеля очень низка в европеоидной популяции, для которой не было обнаружено каких-либо ассоциаций между его носительством и частотой развития синдрома Стивенса—Джонсона/синдрома Лайелла на фоне приема карбамазепина [19]. По этой причине в декабре 2007 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению карбамазепина, включив в нее генетическую информацию, и рекомендовало проведение генетического скрининга на аллель HLA-B*15:02 перед началом терапии карбамазепином у пациентов азиатского происхождения [12].

Результаты исследования, проведенного методом полногеномного поиска ассоциаций (от англ. genome-wide association studies — GWAS), продемонстрировали взаимосвязь между носительством аллеля HLA-A*31:01 и развитием синдрома гиперчувствительности к карбамазепину у лиц североевропейского происхождения. Носительство этого аллеля повышало риск развития НЛР со стороны кожного покрова на фоне терапии карбамазепином с 5,0 до 26,0% [20]. Впоследствии в ряде исследований сообщалось об установлении ассоциаций между носительством аллеля HLA-A*31:01 и частотой возникновения синдрома Стивенса—Джонсона/синдрома Лайелла при применении карбамазепина у пациентов европеоидной расы, а также японского и корейского происхождения [21].

Кроме того, было установлено, что с развитием синдрома Стивенса—Джонсона/синдрома Лайелла при применении карбамазепина у лиц корейского и японского происхождения ассоциируется носительство аллеля HLA-B*15:11 [22]. Частота носительства аллеля HLA-B*15:11 различается у представителей разных азиатских популяций: данный аллель чаще встречается у корейцев (частота 1,96%) и японцев (частота 0,4—0,8%) [21].

Экономическая целесообразность выявления биомаркеров, позволяющих прогнозировать развитие НЛР со стороны кожного покрова, была подтверждена в рамках исследований. Например, сообщалось, что генотипирование HLA-B*15:02 перед назначением карбамазепина является экономически эффективным в некоторых популяциях, а именно у пациентов сингапурского, китайского, малайского и тайского происхождения [23], а скрининг HLA-A*31:01 — у представителей европеоидной расы [24].

В исследованиях также изучались другие полиморфизмы генов главного комплекса гистосовместимости и их связь с развитием НЛР со стороны кожного покрова при применении карбамазепина. Показано, что полиморфизмы в промоторной области гена фактора некроза опухоли α (ФНОα), а также полиморфизмы генов белка теплового шока (HSP70) ассоциированы с тяжелыми реакциями гиперчувствительности к карбамазепину [25, 26]. Кроме того, установлена предполагаемая слабая ассоциация носительства аллеля c.*1421T>C в 3-праймовой нетранслируемой области гена CYP2B6 с появлением макулопапулезной сыпи и развитием синдрома гиперчувствительности [27].

Гены глутатион S-трансфераз

Глутатион-S-трансферазы (GST) представляют собой суперсемейство ферментов, катализирующих детоксикацию эндогенных и экзогенных цитотоксинов [28]. Полиморфизмы генов глутатион-S-трансфераз M1 (GSTM1) и T1 (GSTT1) ранее широко исследовались в онкологии, а в последние годы стали изучаться и в отношении механизма развития НЛР [29]. Одними из наиболее распространенных полиморфизмов являются делеции генов GSTM1 и GSTT1, которые приводят к отсутствию соответствующих ферментов. Носительство «нулевых» генотипов GSTM1 и GSTT1 часто встречается среди представителей европеоидной и монголоидной рас [30]. Некоторые метаболиты карбамазепина, связанные с возникновением НЛР на фоне его применения, такие как карбамазепин-10,11-эпоксид или оксид арена, инактивируются глутатионзависимыми ферментами [31]. Исследование, проведенное в Японии и включающее 192 пациента с эпилепсией, получавших лечение карбамазепином, показало взаимосвязь между носительством делетированного аллеля GSTM1 и развитием гепатотоксичности легкой степени, в то время как у пациентов, не имеющих обоих аллелей этого гена, отмечались более высокие уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в плазме [32]. Поскольку гепатотоксичность, вызванная приемом карбамазепина, непрогнозируема и может быть потенциально опасна для жизни, необходимо проведение дальнейших фармакогенетических исследований с целью повышения безопасности лечения карбамазепином.

Ген эпоксидгидролазы EPHX1

Поскольку карбамазепин-10,11-эпоксид играет важную роль в механизме развития НЛР, вызванных приемом карбамазепина, полиморфизмы гена EPHX1, кодирующего эпоксидгидролазу (фермент, ответственный за метаболизм эпоксида), могут быть связаны с повышенным риском возникновения НЛР. В одном исследовании, включающем 28 китайских пациентов с синдромом Стивенса—Джонсона/синдромом Лайелла, вызванными карбамазепином, была обнаружена значимая взаимосвязь между носительством полиморфизма c.337T>C гена EPHX1 и возникновением тяжелых НЛР со стороны кожного покрова [33]. В рамках ряда исследований изучалась взаимосвязь между носительством полиморфных вариантов c.337T>C и c.416A>G гена EPHX1 и концентрацией карбамазепина и его метаболитов в плазме, а также фармакокинетическими параметрами [34, 35]; однако влияние этих генетических полиморфизмов на развитие НЛР, вызванных приемом карбамазепина, требует дальнейшего изучения.

Ген ABCC2

Ген ABCC2 кодирует одноименный белок множественной лекарственной устойчивости 2 (от англ. multidrug resistance-associated protein 2 — MRP2), локализованный на апикальной мембране гепатоцитов и выводящий в желчь различные эндогенные и экзогенные вещества в виде глюкуронидов и конъюгатов с глутатионом. Кроме того, доказано присутствие представителей суперсемейства ABC в центральной нервной системе [36]. Ген ABCC2 также имеет полиморфные аллели, вклад которых в эффективность и безопасность терапии карбамазепином остается предметом изучения.

Проведенные фармакогенетические исследования выявили ассоциацию носительства полиморфизмов ABCC2 с различиями в показателях эффективности карбамазепина и его фармакокинетических параметрах [37]. При изучении безопасности терапии карбамазепином в рамках исследования, проведенного в Корее, была установлена выраженная ассоциация между носительством полиморфизма c.1249G>A (rs2273697) гена ABCC2 и возникновением неврологических НЛР, таких как головокружение, сонливость, тремор, диплопия и головная боль. Ассоциация была также получена при повторении анализа на другой группе пациентов: исследование показало, что карбамазепин является субстратом ABCC2 и что наличие остатка Ile417 приводит к образованию белка, селективно снижающего транспорт карбамазепина через клеточную мембрану. Учитывая, что ABCC2 является эффлюксным транспортером, это вызывает увеличение концентрации карбамазепина в головном мозге, что приводит к токсическим эффектам [38].

Гены CYP3A4CYP3A5

Полиморфизм CYP3A4*22 (rs35599367) в значительной степени связан с более низкими значениями отношения диол/эпоксид и с меньшей активностью изофермента, что обусловливает различия в значениях скорости индивидуального метаболизма карбамазепина [39]. Изоферменты CYP3A4 и CYP3A5 обладают сходной структурой и субстратной специфичностью. Ген CYP3A5 высокополиморфен, и носительство полиморфизма CYP3A5*3 (6986A>G, rs776746), наиболее распространенного нефункционального варианта, влияет на концентрацию карбамазепина в плазме [40]. У пациентов — носителей генотипа CYP3A5*3/*3 отмечались значительно более высокие уровни плазменной концентрации карбамазепина по сравнению с носителями генотипов CYP3A5*1/*1 или CYP3A5*1/*3. У гомозигот CYP3A5*3/*3 обнаруживается потребность в более низких дозировках карбамазепина и более низкие значения его клиренса по сравнению с гетерозиготами CYP3A5*1/*3 [41, 42]. Функциональные полиморфизмы CYP3A5 также играют важную роль в поддержании равновесной концентрации карбамазепина, следовательно, они могут быть непосредственно связаны с токсичностью лекарства [7]. Действительно, у пациентов — гомозигот CYP3A5*3/*3 часто отмечались проявления токсичности карбамазепина, а также более длительный период его полураспада и более низкая скорость клиренса по сравнению с носителями «дикого» генотипа [43]. Однако в литературе имеются противоречивые данные, касающиеся влияния полиморфизмов гена CYP3A5 на метаболизм карбамазепина. В ряде исследований сообщается, что у пациентов с разными генотипами CYP3A5 не выявлялось существенных различий с точки зрения требований к дозировке карбамазепина, его нормализованных по дозе плазменных концентраций и клиренса. Кроме того, у афроамериканцев — носителей CYP3A5*3/*3 отмечался более длительный период полураспада карбамазепина по сравнению с носителями CYP3A5*1/*1 или CYP3A5*1/*3, но эта разница не была значительной у представителей европеоидной расы. Таким образом, клиническое влияние генотипов CYP3A5*3 на показатели фармакокинетики карбамазепина требует дальнейшего изучения [44, 45].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.