Введение

Согласно оценкам экспертных сообществ, скелетно-мышечная боль (СМБ) является одной их наиболее значимых медицинских и социальных проблем во всех странах мира [1, 2].

Основными заболеваниями, проявляющимися СМБ, являются неспецифическая боль в спине (НБС), остеоартрит (ОА) и ревматологическая патология околосуставных мягких тканей [3]. По данным масштабного эпидемиологического исследования, включающего 46 тыс. человек, в 16 странах Европы каждый пятый взрослый житель страдает хронической болью. Наиболее частыми причинами болевого синдрома являются артралгии и артриты (35%) и боль в спине (24%). Среди пациентов со СМБ 60% обращались к врачу по поводу боли 2—9 раз за последние 6 мес [4].

НБС является основной причиной потери трудоспособности — с выраженными нарушениями повседневной, профессиональной и социальной активности [5]. Анализ данных Глобального бремени болезней (Global Burden of Disease) за 2019 г. показал, что примерно у 1,71 млрд человек во всем мире имеются заболевания опорно-двигательного аппарата, включая боли в пояснице, боли в шее, переломы, другие травмы, остеоартрит и ревматоидный артрит. Заболевания опорно-двигательного аппарата вносят наибольший негативный вклад в величину показателя, отражающего количество лет жизни, потерянных вследствие стойкого ухудшения здоровья (Years Lived with Disability — YLDs): на таких пациентов приходится примерно 149 млн YLDs, что составляет 17% всех YLDs [6, 7]. Основной причиной общего бремени заболеваний опорно-двигательного аппарата является боль в пояснице (570 млн распространенных случаев, что составляет 7,4% глобальных случаев YLDs). Другие нозологии включают переломы (440 млн человек, 26 млн YLDs), остеоартрит (528 млн человек, 19 млн YLDs), боли в шее (222 млн человек, 22 млн YLDs), ампутации (180 млн человек, 5,5 млн YLDs), ревматоидный артрит (18 млн человек, 2,4 млн YLDs), подагру (54 млн человек, 1,7 млн YLDs) другие заболевания опорно-двигательного аппарата (453 млн человек, 38 млн YLDs) [7, 8].

В исследовании «МЕРИДИАН», изучавшем эпидемиологию болевых синдромов у пациентов в амбулаторной практике, показано, что наиболее часто среди болевых синдромов врачи различных специальностей диагностируют боль в спине (48,0%) и остеоартроз (20,8%). В 54,8% случаев боль в спине чаще характеризовалась пояснично-крестцовой локализацией, в 26,2% случаев это была боль в шее и в 19,3% случаев — в грудном отделе [9].

Для купирования острого состояния и систематического лечения скелетно-мышечной боли в спине применяют методы нелекарственной терапии (такие как иглорефлексотерапия, мануальная терапия, когнитивно-поведенческая терапия, кинезиотерапия и др.) и различные группы фармакологических средств, обладающих разной направленностью и механизмами действия. В некоторых случаях назначают антидепрессанты, опиоиды, однако наиболее эффективными и, соответственно, часто используемыми являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и миорелаксанты центрального действия [1]. В терапии СМБ миорелаксанты центрального действия являются средствами выбора, доказавшими свою эффективность (в снижении боли, повышении возможности к физической активности и сокращении сроков потери трудоспособности). Кроме этого, хорошо изучены уровень, выраженность и переносимость их побочных эффектов (профиль безопасности) — как в контролируемых клинических исследованиях (КИ) (в том числе двойных слепых сравнительных плацебо-контролируемых), так и при применении методов статистического анализа КИ в метаанализах и систематических обзорах [10—15]. В 2023 г. к группе миорелаксантов центрального действия, зарегистрированных в Российской Федерации для лечения СМБ, добавился эперизона гидрохлорид («Стезиум»).

Фармакология

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эперизона изучались в разных дозах и разными исследователями. Так, например, в работе B. Melilli и соавт. [16] изучали фармакокинетику эперизона в таблетках с немедленным высвобождением действующего вещества после однократного и многократного приема (100 мг/сут и 100 мг 3 раза в сутки) в течение 3 дней. После однократного приема препарата площадь под кривой «плазменная концентрация — время» от начального времени приема (AUC_0—t), через 6 ч после приема препарата (AUC_0—6) и до бесконечности (AUC_0—∞) составила 2,74±2,13 нг·ч/мл, 2,41±1,8 нг·ч/мл и 2,80±2,12 нг·ч/мл соответственно, максимальная концентрация (C_max) эперизона после однократного приема в 1-й день составила 1,61±1,17 нг/мл, после приема первой или третьей дозы на 4-й день — 1,64±1,30 нг/мл и 1,72±1,47 нг/мл соответственно, время достижения максимальной концентрации (T_max) эперизона после однократного приема составило 1,67±0,49 ч, после приема первой или третьей дозы в 4-й день — 1,75±0,45 ч и 1,67±0,39 ч соответственно.

Целью специального клинического исследования явилось изучение фармакокинетики эперизона в форме таблеток немедленного высвобождения у здоровых добровольцев [17]. Исследовано возможное влияние тридцати демографических и патофизиологических характеристик на кинетику препарата в дозе 50 мг. На основании анализа средний период полувыведения (T_1/2), общий клиренс (CL_t/F) и кажущийся объем распределения (V_z/F) эперизона составили соответственно 3,81±1,14 ч, 39,24±32,52·10³ л/ч и 197,23±142,47·10³ л. Изучено связывание препарата с белками плазмы; согласно некоторым источникам, эперизон связывается с белками плазмы на 95,8%. Можно отметить, что важнейшим фармакокинетическим аспектом благоприятного профиля безопасности эперизона является маловероятный риск накопления (кумуляции) препарата при длительном приеме, что практически исключает потенциальный риск передозировки и интоксикации. Согласно доступным исследованиям, эперизон сравнительно быстро выводится из организма [18, 19]. Это подтверждено в исследовании фармакокинетики и возможной кумуляции препарата (в 1-й день 100 мг внутрь однократно и в течение 2—4 дней по 100 мг 3 раза в день). У 12 здоровых добровольцев выявлено быстрое всасывание (T_max=1,67±0,49 ч), что коррелирует с быстро проявляющейся миорелаксирующей активностью [16]. Кроме этого, эперизон при приеме в форме таблеток немедленного высвобождения подвергался быстрой элиминации из организма (период полувыведения T_1/2=1,87±0,73 ч), которая не изменялась при повторных приемах, о чем свидетельствует отсутствие увеличения экспозиции препарата (аналогичные и незначительные значения средней площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» и почти неизменные средние значения C_max в плазме, измеренные в 1-й и 4-й день приема препарата), что, соответственно, исключает риск кумуляции препарата. Авторы заключают, что, таким образом, фармакокинетические характеристики эперизона обеспечивают дополнительное обоснование хорошей переносимости препарата у пациентов, которым препарат назначают в течение периодов от нескольких дней до нескольких месяцев [16].

В начале 2000-х годов в Южной Корее разработан и выведен на рынок эперизон в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 75 мг (eperisone HCl sustained-release (SR) tablet 75 mg). Препарат прошел полный цикл регистрационных исследований. В исследовании фазы I изучались и сравнивались фармакокинетические параметры и безопасность препарата эперизон («Стезиум»), таблетки с пролонгированным высвобождением, 75 мг (eperisone HCl sustained-release (SR) tablet 75 mg) и эперизона в форме таблеток немедленного высвобождения — препарата «Мионал», таблетки 50 мг (Myonal tablet 50 mg) у 33 здоровых взрослых добровольцев мужского пола в возрасте от 20 до 55 лет (протокол NVP-EPT-PK-01, 2013) [20]. Установлены фармакокинетические параметры и характеристики исследуемого препарата эперизон («Стезиум»), таблетки с пролонгированным высвобождением, 75 мг после однократного приема в дозе 75 мг или многократного (5 дней) приема в дозе 75 мг 2 раза в сутки в сравнении с референтным препаратом «Мионал» после однократного приема в дозе 50 мг или многократного (5 дней) приема в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Определен оптимальный режим дозирования препарата «Стезиум» для взрослых — 1 таблетка 75 мг 2 раза в сутки после еды, доза может быть скорректирована в зависимости от возраста и симптомов пациента. Кроме этого, на основании полученных результатов авторы сделали выводы о пролонгированном профиле высвобождения препарата «Стезиум». Определен аналогичный референтному препарату («Мионал», таблетки 50 мг) уровень нежелательных явлений (НЯ) и профиль безопасности препарата «Стезиум» [20].

В рандомизированном открытом с однократным приемом перекрестном КИ (NVP-EPT-PK-02, 2013) у 28 здоровых добровольцев мужского пола изучено влияние приема пищи на фармакокинетику препарата эперизон («Стезиум»), таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг (eperisone HCl sustained-release (SR) tablet 75 mg) после перорального приема натощак или после приема пищи в дозе 75 мг и определен оптимальный способ применения препарата — после еды [21]. На основании этих исследований установленные фармакокинетические параметры, режим дозирования и способ применения препарата эперизон («Стезиум»), таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг вошли в инструкцию препарата, одобренную Министерством здравоохранения Российской Федерации [20—22].

Согласно проведенным клиническим исследованиям, эперизон всасывается в желудочно-кишечном тракте. Средняя C_max эперизона при приеме одной таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытой пленочной оболочкой, составляет 1,82±2,93 нг/мл, T_max — 6,20±4,95 ч. Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC_0—∞) для эперизона составляет (M±SD) 18,73±41,61 ч·нг/мл. В доклинических исследованиях показано, что после перорального введения эперизона его распределение в седалищном нерве, спинном мозге, головном мозге и мышцах аналогично распределению в крови. Предполагается, что эперизон метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты через диоловую форму после ω-1-гидроксилирования цитохромом P-450 печени. Эперизон выводится преимущественно с мочой в виде метаболита; небольшое его количество выводится в неизмененном виде. Период полувыведения (T_1/2) эперизона составляет 5,05±1,73 ч [22].

Фармакодинамика

Эперизон — миорелаксант центрального действия, его химическое наименование: l-(4-этилфенил)-2-метил-3-(l-пиперидинил)-l-пропанона гидрохлорид. Основной фармакологический эффект эперизона — расслабление скелетной мускулатуры за счет действия на уровне центральной нервной системы (ЦНС). Эперизон угнетает спинномозговые рефлексы, влияя в основном на систему так называемых нижних мотонейронов, а именно гамма-моторных нейронов. В условиях эксперимента эперизон подавляет спонтанные разряды гамма-мотонейронов, при этом не оказывает непосредственного действия на нервно-мышечное веретено. Приблизительно в одинаковой степени эперизон снижает моносинаптические и полисинаптические потенциалы, вызванные стимуляцией эфферентных корешков спинномозговых нервов. Указанные феномены объясняют блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов.

Помимо расслабления скелетных мышц эперизон вызывает расширение кровеносных сосудов, демонстрируя антагонизм в отношении действия ионов Ca²⁺ на гладкие мышцы сосудов, тем самым увеличивает объем кровотока в мышцах, позвоночных артериях, наружных и внутренних сонных артериях, коже [18, 23, 24]. Работа Y. Sakai и соавт. представляет собой рандомизированное контролируемое исследование по оценке влияния эперизона на кровоток в спинальных мышцах у мужчин с хронической неспецифической болью в нижней части спины (БНЧС) (продолжительностью более 6 мес) [24]. Пациентов разделили на три группы. В зависимости от результата рандомизации пациенты получали только физиотерапию, принимали внутрь эперизон (50 мг 3 раза в сутки в течение 4 нед) или получали лечение по методике Маккензи (McKenzie). Регулярно оценивали выраженность боли в спине по шкале Японской ортопедической ассоциации и по другим шкалам, а также использовали краткую форму опросника для оценки качества жизни. Неинвазивным способом, с помощью спектрометра, измеряли внутримышечную оксигенацию. На 4-й неделе на фоне применения эперизона по сравнению с пациентами из других групп наблюдалось заметное изменение внутримышечной оксигенации — во время разгибания поясницы относительное содержание оксигемоглобина было выше, а время до пика повышения уровня оксигемоглобина было меньше. Через 4 нед в группе эперизона выявлено статистически значимое снижение концентрации дезоксигемоглобина во время поясничного сгибания. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что эперизон изменяет гемодинамику в параспинальных мышцах, тем самым улучшая внутримышечную оксигенацию у пациентов с хронической неспецифической БНЧС.

Модулирующее действие эперизона на симпатическую нервную систему у здоровых добровольцев обнаружено в работе S. Iwase и соавт. [19]. Участники эксперимента принимали внутрь однократно препарат в дозе 300 мг. После приема эперизона у добровольцев активность симпатических волокон, иннервирующих скелетные мышцы, снижалась в состоянии покоя, но не изменялась в сокращающихся мышцах.

Кроме этого, эперизон обладает анальгетическим действием, связанным с подавлением высвобождения болевой субстанции P (ключевого нейропептида многих тканей, реализующего процессы формирования и поддержания острой и хронической боли, а также нейрогенного воспаления) [22, 25, 26].

Исследование эффективности

Эперизон является хорошо изученным в КИ препаратом, в Кокрановскую базу (Cochrane Library) входят 76 КИ, 116 КИ — в PubMed, также КИ эперизона имеются в базах MEDLINE, EMBASE, Scopus [27, 28]. Продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность (профиль и степень выраженности НЯ) эперизона в лечении различных типов скелетно-мышечной боли при разнообразных состояниях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата, в том числе возникших при патологическом напряжении мышц с острой и хронической болью в спине, патологической мышечной контрактуре, шейном (цервикалгия), плечевом, лопаточном и других болевых синдромах, плечелопаточном периартрите, шейном спондилезе, цереброваскулярных заболеваниях, спастическом параличе, спастичности, послеоперационных и травматических последствиях, боковом амиотрофическом склерозе, детском церебральном параличе, спинно-мозжечковой дегенерации, сосудистых заболевания позвоночника и других энцефаломиелопатиях, головной боли напряжения [23, 27—34].

Терапия эперизоном доказала превосходство по сравнению с плацебо. Так, в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом (пять клинических баз) КИ оценили эффективность и переносимость эперизона у 240 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с острым скелетно-мышечным спазмом, связанным с болью в пояснице, обусловленной деформирующим спондилезом, грыжей межпозвонкового диска или растяжением мышц [35]. В течение 14 дней проводилась терапия эперизоном 150 мг/сут (по 50 мг в 3 приема) (n=120) или плацебо (n=120). Эффективность терапии оценивали по измерению расстояния от кончика среднего пальца кисти до пола при максимально возможном наклоне вниз (Fingertips to Floor Distance — FFD), изменению боли в пояснице по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), динамике симптома Ласега, напряжению в паравертебральных мышцах, поясничной и дорсальной гипермиотонии, сухожильным рефлексам с ног, потребности в экстренном дополнительном обезболивании. Анализировалась переносимость и безопасность проводимого курса. Завершили исследование 93,8% (n=225) пациентов (в группе приема эперизона — 112 пациентов, в группе плацебо — 113 пациентов). По сравнению с исходным уровнем на 14-й день при приеме эперизона наблюдалось статистически значимое улучшение и преимущество по сравнению с плацебо по всем оцениваемым параметрам: уменьшилось расстояние от пальца до пола (по FFD) в группе эперизона на 72,53% (p<0,001), в группе плацебо — на 21,62% (p=0,143) (разница между группами p<0,001), снизилась интенсивность боли по ВАШ в группе эперизона на 68,88% (p<0,001), в группе плацебо — на 33,47% (разница между группами p<0,001), регресс симптома Ласега в группе эперизона составил 39,3% (n=44), в группе плацебо — 15,9% (n=18) (p<0,002), уменьшилось напряжение в паравертебральных мышцах спины в группе эперизона на 62,5% (n=70), в группе плацебо — на 35,4% (n=40) (p<0,001), снизилась поясничная и дорсальная гипермиотония в группе эперизона на 75,2%, в группе плацебо — на 29,5% (p<0,001), улучшились сухожильные рефлексы с ног в группе эперизона на 24,3%, в группе плацебо — на 6,7% (p<0,001). Общая оценка показала, что 79,56% (n=89) пациентов расценивают терапию препаратом эперизон как «отличную» и «хорошую» — по сравнению с 38,05% (n=43) пациентов, принимавших плацебо (p<0,001). В сопутствующем анальгетике нуждались 35,71% (n=40) пациентов в группе эперизона и 73,45% (n=83) пациентов в группе плацебо (p<0,001). Сделаны выводы, что эперизон по всем параметрам оценки более эффективен, чем плацебо [35].

Эффективность эперизона при лечении пациентов с острой БНЧС (продолжительность синдрома менее 24 ч) изучена в работе S. Sartini и L. Guerra [36]. В исследовании участвовали 100 пациентов (41 мужчина и 59 женщин, средний возраст 47,62±1,16 года). Эперизон назначался в дозе 100 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Выраженность боли в покое и во время движения оценивали с помощью ВАШ. Сопротивление пассивным движениям, ригидность и мышечную контрактуру определяли по балльной шкале (0—4 балла). Функциональные нарушения со стороны спины оценивали посредством полуколичественной шкалы. Измеряли расстояние при максимально возможном наклоне вниз от пальца до пола. Выраженность боли на 3-й и 10-й день лечения в покое уменьшилась на 17 и 46% соответственно, интенсивность боли во время движения — на 16 и 44% соответственно. Сопротивление пассивным движениям, анталгическая ригидность, мышечная контрактура на 3-й день снизилась соответственно на 18, 19 и 19% и соответственно на 45, 48 и 49% на 10-й день терапии. Функциональные нарушения уменьшились с 2,74 балла до 2,24 балла (на 18%) на 3-й день терапии и до 1,54 балла на 10-й день терапии. FFD уменьшилось на 16% от исходных значений на 3-й день и на 47% на 10-й день по сравнению со значениями на 3-й день. Авторы делают вывод, что эперизон снижает интенсивность БНЧС и оказывает мышечно-расслабляющее действие [36].

Эффективность эперизона (50 мг каждые 8 ч в течение 10 дней) оценивали при лечении острой БНЧС у 38 мужчин и 62 женщин. Отмечено выраженное уменьшение интенсивности спонтанной и спровоцированной боли, а также снижение напряжения мышц спины [37].

Изучению эффективности и безопасности эперизона при лечении БНЧС и повышенном тонусе мышц спины посвящено двойное слепое сравнительное рандомизированное исследование [38]. В одной группе пациенты принимали эперизон 100 мг 3 раза в сутки (n=80), в другой группе — тиоколхикозид 8 мг 2 раза в сутки (n=80) в течение 12 дней. Обезболивающий эффект оценивали посредством ВАШ, 4-балльной шкалы интенсивности боли, вызванной движением/давлением. Мышечно-расслабляющее действие фиксировали по изменению FFD и приему Ласега. Все измерения проводились в день включения в КИ и через 3 дня, 7 дней и 12 дней лечения. Оказалось, что эперизон и тиоколхикозид сопоставимы по выраженности болеутоляющего и мышечно-расслабляющего действия. Среди пациентов, принимавших эперизон, наблюдалась бóльшая доля участников исследования, избавившихся от боли при движении [38].

В работе M. Rossi и соавт. (2012) сравнивали эффективность эперизона и тизанидина у 60 пациентов с хронической БНЧС с напряжением паравертебральных мышц. Эперизон назначался по 100 мг 3 раза в день, тизанидин — по 2 мг 3 раза в день. Пациенты обеих групп дополнительно получали трамадол ретард (100 мг/сут) [39]. Проводили оценку по ВАШ в покое (rest, -r) и по ВАШ при нагрузке (with effort, -e) исходно, через 5 дней, 10 дней, 15 дней и 30 дней терапии. Рассчитывали суммарную разницу интенсивности боли, процент и общее облегчение боли в состоянии покоя (-r) и при усилении (-e). В обеих группах в результате лечения отмечено статистически значимое снижение показателей ВАШ-r и ВАШ-e. Сходные изменения наблюдали в обеих группах в каждый момент времени. Установлено, что эперизон и тизанидин демонстрируют сходный результат по снижению интенсивности боли, однако схема лечения «эперизон и трамадол ретард» характеризуется меньшей частотой седативного эффекта, что уменьшает вероятность прекращения терапии и может рассматриваться как более приемлемый вариант лечения хронической БНЧС, сочетающейся с напряжением паравертебральных мышц [39].

В другом сравнительном КИ оценивали эффективность и безопасность таблеток эперизона 150 мг/сут (по 50 мг в 3 приема) и тизанидина 6 мг/сут (по 2 мг в 3 приема) для лечения боли в пояснице с мышечным спазмом у 50 пациентов [40]. У пациентов, получавших эперизон, в 1-й день среднее значение по оценке влияния боли в поясничной области на нарушение жизнедеятельности по опроснику Роланда—Морриса (Roland-Morris Disability Questionnaire) составило 16,48±1,15, на 7-й день показатель улучшился на 51,94% (7,92±1,15), на 14-й день — на 84,46% (2,56±1,53). Сопоставимые с группой эперизона изменения произошли у пациентов в группе получавших тизанидин: в 1-й день средняя оценка по опроснику Роланда—Морриса составила 15,96±1,62, на 7-й день она улучшилась на 57,64% (6,76±1,66), на 14-й день — на 81,95% (2,88±1,92). Между двумя группами не наблюдалось статистически значимой разницы (p>0,05) в отношении боли в покое, боли в ночное время, ограничения движений, изменений скованности, изменений онемения и изменений болезненности. Тем не менее установлена статистически значимая разница (p<0,05) между двумя группами в отношении боли при движении и кинезиалгии. При субъективной оценке пациентами эперизон показал преимущество перед тизанидином по эффективности (p<0,05). Согласно оценке эффективности препарата врачами-исследователями, при применении эперизона у 62,5% (n=15) пациентов наблюдалось «отличное» улучшение, а у 37,5% (n=9) пациентов — «хорошее». В группе тизанидина только у 29,16% (n=7) от общего числа пациентов наблюдалось «отличное» улучшение, у 66,66% (n=16) пациентов — «хорошее» и у 4,16% (n=1) пациентов — «плохое». Результаты показывают, что эперизон является эффективным миорелаксантом, сопоставимым по величине эффекта с другими молекулами, такими как тизанидин, которые в настоящее время используются для лечения болей в пояснице, вызванных болезненным спазмом мышц. Эперизон сравним с тизанидином в улучшении симптомов и признаков изменения боли при самооценке пациента по различным параметрам. Терапия эперизоном как повлияла на уменьшение или купирование боли, так и улучшила другие физиологические показатели пациентов [40].

Эперизон значимо усиливает эффект НПВП. По данным R.T. Pinzon и соавт. (2020) терапия эперизоном (50 мг 3 раза в сутки) и ибупрофеном (400 мг 2 раза в сутки) в течение 4 нед в большей степени снижала выраженность болевого синдрома и улучшала функциональное состояние скелетно-мышечной системы у пациентов с острой неспецифической БНЧС, чем лечение только ибупрофеном в указанной выше дозе [41].

В Кокрановском систематическом обзоре проведен анализ результатов исследований эффективности и безопасности эперизона при лечении БНЧС. Авторы проанализировали данные 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ) и 2 неконтролируемых КИ с участием 801 пациента [34]. В КИ сравнивали эффективность эперизона в сравнении с плацебо, тиоколхикозидом, диазепамом. Два КИ включали терапию Маккензи (McKenzie) и тизанидин в качестве препарата сравнения. Сопоставляли эффекты эперизона с результатом применения тизанидина в комбинации с трамадолом. Установлено, что эперизон (100 мг 3 раза в сутки в течение 12 дней) снижал выраженность болевого синдрома в состоянии покоя по 100-миллиметровой ВАШ на 30,54%, тиоколхикозид (8 мг 2 раза в сутки) — на 31,32% у пациентов с БНЧС. Доля пациентов без болевого синдрома оказалась значительно выше в условиях приема эперизона, чем тиоколхикозида. Эперизон (100 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) уступал диазепаму (5 мг 3 раза в сутки) по эффективности при купировании спонтанной и спровоцированной боли. По эффективности эперизон был сопоставим с тизанидином в уменьшении болевого синдрома на 5-й, 10-й, 15-й и 30-й день лечения. Авторы сделали вывод о том, это эперизон превосходит плацебо по основному показателю эффективности (тест расстояния от пальцев до пола), сопоставим с тизанидином при неспецифической БНЧС, показано, что эперизон улучшает кровоток в паравертебральных мышцах. По сравнению с другими исследованными препаратами у эперизона наблюдалось меньше побочных эффектов [35, 38, 40, 42—44].

В другом систематическом обзоре проведена аналогичная оценка результатов исследований эффективности и безопасности терапии эперизоном больных с БНЧС [23]. Согласно результатам 1389 цитирований из PubMed и Cohcrane, качество КИ оценивалось при помощи шкалы Джадада, а выбранные исследования анализировались с использованием контрольного списка. Авторы проанализировали 6 РКИ (все КИ имели отличное качество), включающих 753 пациента. Эперизон продемонстрировал значимую эффективность и сравним с тизанидином и тиоколхикозидом [23].

Эперизон изучен и при других болевых синдромах. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [32] оценили эффективность и безопасность эперизона (50 мг 3 раза в сутки) у пациентов (n=157) с цервикальным спондилезом. Препарат значительно снижал интенсивность боли в шее, спине, плечах, руках, уменьшал скованность и другие симптомы заболевания.

Авторы другой работы сравнили эффективность и безопасность эперизона (300 мг/сут) и баклофена (60 мг/сут) у пациентов (мужчины и женщины), страдающих спастическим параличом, в течение 6 нед [25]. Функциональную оценку проводили, используя шкалу Педерсена. При оценке функции верхних конечностей статистически значимыми изменения были только на фоне приема эперизона (p<0,01). Подвижность суставов уменьшалась только при лечении эперизоном. Оба препарата снижали выраженность мышечного тонуса. Эффективность терапии по другим параметрам была сходной [25, 31].

Потребность в длительном стабильном миорелаксирующем и анальгетическом эффектах продиктовала необходимость создания пролонгированных форм эперизона, в частности была разработана форма sustained-release tablet 75 mg («Стезиум», таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг). С целью сравнения эффективности и безопасности двух лекарственных форм (таблеток с пролонгированным высвобождением и таблеток немедленного высвобождения) в дизайне non-inferiority trial (исследуемый препарат не уступает ни по эффективности, ни по безопасности, потенциально может быть лучше) было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое КИ фазы III (идентификатор clinicaltrials.gov NCT02040415). Сравнивали применение в двух группах препарата DW-1030 («Стезиум», таблетки с пролонгированным высвобождением, 75 мг) и эперизона в форме таблеток немедленного высвобождения («Мионал», таблетки 50 мг, Myonal immediate-release tablet 50 mg) у пациентов с острой болью в спине (протокол DW-1030_301, 2014, спонсор — компания Daewon Pharmaceutical Co., Ltd. (Дэвон Фармасьютикал Ко. Лтд.)) [45]. Эффективность оценивалась по динамике показателя FFD, степени субъективного восприятия пациентами боли в пояснице по ВАШ и индекса инвалидизации Освестри (Oswestry Disability Index — ODI) версии 2.0 (оценка эффективности лечения по 10 пунктам). Исследование доказало эффективность применения новой формы препарата с пролонгированным высвобождением (DW-1030 — «Стезиум») (150 мг в сутки, по 1 таблетке 2 раза в день) (n=113) в терапии боли в нижней части спины, препарат не уступал препарату эперизон в форме немедленного высвобождения («Мионал», таблетки 50 мг) (150 мг в сутки, по 1 таблетке 3 раза в день) (n=117) по всем перечисленным показателям. В частности, разница динамики FFD у пациентов на 7-й день терапии относительно исходного уровня на фоне применения DW-1030 («Стезиум») по сравнению с применением эперизона («Мионала») была удовлетворительной: нижний предел 97,5% одностороннего доверительного интервала (ДИ) составил —1,17 см, что было выше, чем предел не меньшей эффективности, равный —5,37 см. Среднее значение показателя FFD по сравнению с исходным уровнем (до терапии) 21,10±10,20 см на 7-й день лечения препаратом DW-1030 («Стезиум») составило 9,35±6,72 см, уменьшение произошло в среднем на 11,75±9,33 см (p<0,0001 по сравнению с исходным значением); в контрольной группе — группе препарата сравнения («Мионал») значение показателя FFD исходно и на 7-й день лечения составило 21,63±13,47 см и 11,25±8,84 см, уменьшение произошло в среднем на 10,38±10,13 см (p<0,0001 по сравнению с исходным значением). Регресс среднего балла по ВАШ на 7-й день терапии по сравнению с исходным значением на фоне приема препарата DW-1030 («Стезиум») составил в среднем 30,98±23,48 мм (p<0,0001 по сравнению с исходным), на фоне приема препарата «Мионал» — 27,81±21,65 мм (p<0,0001 по сравнению с исходным значением). Индекс инвалидизации Освестри (ODI) (средний балл) на 7-й день терапии по сравнению с исходным значением на фоне приема препарата DW-1030 («Стезиум») уменьшился в среднем на 17,13±16,59 (p<0,0001 по сравнению с исходным значением), на фоне приема препарата контроля («Мионал») — на 15,95±15,79 (p<0,0001 по сравнению с исходным значением). Аналогичные результаты показаны по каждому из 9 пунктов ODI (p<0,0001 в каждом случае при сравнении показателя до и после терапии). Кроме этого, полученные данные свидетельствуют о быстром клиническом эффекте препарата DW-1030 («Стезиум») и препарата сравнения («Мионал») [45].

Исследование безопасности

Анализ многочисленных КИ фаз I—III установил высокий профиль безопасности и переносимости терапии эперизоном. Исходя из данных КИ, можно сделать заключение, что частота зарегистрированных НЯ на фоне терапии препаратом эперизон приближается к уровню групп плацебо. Например, в статье M.J. Kim и соавт. (2013) приводятся данные, что побочные реакции были зарегистрированы у 3,38% пациентов [46].

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании оценили переносимость эперизона у 240 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с острым скелетно-мышечным спазмом, связанным с болью в пояснице, обусловленной деформирующим спондилезом, грыжей диска или растяжением мышц [35]. В течение 14 дней пациенты получали эперизон 150 мг/сут в 3 приема (n=120) или плацебо (n=120). Завершили исследование 93,8% (n=225) пациентов: в группе эперизона — 93,3% (n=112) пациентов, в группе плацебо — 94,2% (n=113) пациентов. Один пациент из группы эперизона (из-за тошноты легкой степени) и два пациента из группы плацебо (экхимоз и крапивница легкой степени) выбыли из КИ. Общее количество НЯ на 3-й, 7-й и 14-й день составило при приеме эперизона соответственно 6, 14 и 5, при приеме плацебо — соответственно 10, 13 и 7. По степени выраженности все НЯ были легкими. Наблюдались общие НЯ в группах эперизона и плацебо: тошнота (n=8 и n=10), боль в животе (n=4 и n=7), головная боль (n=3 и n=3) и головокружение (n=7 и n=2). На основании глобальной оценки сделан вывод, что эперизон более эффективен, чем плацебо, а терапия хорошо переносилась в обеих группах, однако лучше в группе эперизона, чем в группе плацебо (p<0,001) [35].

В фармакокинетических и терапевтических КИ было установлено, что у эперизона меньше НЯ по сравнению с другими препаратами, в том числе того же фармакологического класса (такими как тизанидин, тиоколхикозид, циклобензаприн, диазепам). Не было зарегистрировано клинически значимых отклонений от нормы при оценке жизненно важных показателей (АД, ЧСС, ЧДД, температура тела). Например, Y. Sakai и соавт. (2008) в РКИ при использовании эперизона (150 мг/сут) в течение 4 нед у 25 мужчин с хронической болью в нижней части спины не зарегистрировали типичных для миорелаксантов НЯ, таких как седативное действие, сонливость, головокружение, атаксия, тремор, раздражительность, тошнота, головная боль, а также злоупотребления и зависимости от препарата [24].

В двойном слепом рандомизированном исследовании (n=160) [37] показано статистически значимое преимущество переносимости в пользу эперизона по сравнению с тиоколхикозидом. Только у 5% (n=4) из 80 пациентов на фоне терапии эперизоном (300 мг/сут) в течение 12 дней наблюдались незначительные желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, дискомфорт в эпигастрии и рвота). При этом их частота в группе тиоколхикозида (n=80) (16 мг/сут) составляла 21,3% (n=17), где отмечалась также диарея, достигающая в ряде случаев умеренной интенсивности. При лабораторном обследовании в конце КИ не было выявлено негативных изменений. Подводя итоги, авторы сделали вывод, что эперизон представляет собой ценную и более безопасную альтернативу другим миорелаксантам для лечения БНЧС [38].

В другом КИ у пациентов с хронической БНЧС с напряжением паравертебральных мышц сравнивали эперизон (100 мг 3 раза в день) и тизанидин (2 мг 3 раза в день) [39]. В обеих группах пациенты дополнительно получали трамадол ретард (100 мг/сут). Отмечена существенная разница между препаратами по частоте возникновения сонливости: 16,7% в группе эперизона и 43,3% в группе тизанидина. Меньшее количество пациентов выбыли из КИ из-за НЯ при приеме эперизона (лучшая приверженность терапии) по сравнению с тизанидином — 16,6 и 30,0% соответственно. Авторы пришли к выводу, что схема лечения «эперизон и трамадол ретард» характеризуется меньшей частотой седативного эффекта и в связи с этим уменьшается вероятность прекращения терапии (сохранение комплаенса), что может быть более приемлемым вариантом лечения [39].

В сравнительном КИ эперизона и тизанидина изучали безопасность таблеток эперизона 150 мг/сут (по 50 мг в 3 приема) и тизанидина 6 мг/сут (по 2 мг в 3 приема) для лечения боли в пояснице с мышечным спазмом у 50 пациентов. В группах эперизона и тизанидина не было выбывших из КИ. Установлена разница между группами при оценке переносимости врачами и пациентами (p<0,05). По данным врачей-исследователей, переносимость эперизона была «великолепная» в 70,83% случаев, «хорошая» — в 20,83% случаев, «неудовлетворительная» — в 8,33% случаев; тизанидина: «великолепная» — в 20,83% случаев, «хорошая» — в 58,33% случаев, «неудовлетворительная» — в 20,83% случаев. Согласно оценке пациентов, переносимость эперизона была «великолепная» в 70,83% случаев, «хорошая» — в 20,83% случаев, «неудовлетворительная» — в 8,33% случаев; тизанидина: «великолепная» — в 25,0% случаев, «хорошая» — в 45,83% случаев, «неудовлетворительная» — в 29,16% случаев [40].

В открытом несравнительном КИ у 100 пациентов с БНЧС на фоне использования эперизона в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней выявлено только 7 НЯ, включая головокружение (n=1), периодическое головокружение и/или потерю равновесия (n=3), легкую сонливость (n=2) и боль в эпигастрии (n=1). Серьезные НЯ не зарегистрированы. Специальной терапии НЯ не требовали. Клинически значимых изменений лабораторных показателей не наблюдалось. Прием препарата был прекращен только в одном случае — при развитии боли в эпигастрии, в других случаях отсутствовала необходимость прерывать лечение и НЯ разрешились спонтанно [36]. В другом исследовании из 100 пациентов с острой болью в спине и умеренным спазмом мышц спины, принимавших эперизон (150 мг/сут в течение 10 дней), только 4 (4%) пациента прекратили лечение препаратом — из-за тошноты и сонливости, других НЯ не выявлено [37].

Частота развития НЯ в КИ фазы III терапии болевого синдрома при БНЧС на фоне приема эперизона (sustained-release tablet 75 мг или препарат «Стезиум», таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг, 150 мг/сут 7 дней) составила 5,26% (у 6 пациентов из 114; 6 случаев), при приеме эперизона в форме таблеток немедленного высвобождения (Myonal, immediate-release tablet 50 mg, «Мионал», таблетки 50 мг, 150 мг в сутки 7 дней) — 4,84% (у 6 пациентов из 124; 6 случаев). Таким образом, показана сопоставимая (p>0,05) с препаратом «Мионал» безопасность новой формы препарата эперизон («Стезиум») [45]. Все НЯ были легкой степени. На фоне приема препарата эперизон в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 75 мг («Стезиум») выявили три случая развития головокружения и по одному случаю диспепсии, диареи и локального отека. У пациентов, принимавших эперизон («Мионал»), зарегистрировали по одному случаю головной боли, диспепсии, назофарингита, инфекции верхних дыхательных путей, растяжения связок и сонливости. Не было зафиксировано прекращения приема препарата из-за развития НЯ, не выявили значимых изменений в клиническом анализе крови (в том числе динамика уровней АСТ, аланинаминотрансферазы, креатинина находилась в пределах референсных значений), данных физикального осмотра и параметрах электрокардиограммы [45].

В большинстве КИ, в том числе в сравнительных, показано, что эперизон либо не проявляет седативного действия, либо имеет слабовыраженное седативное действие [23—25, 31, 34—39, 42, 43, 45]. В РКИ эперизона (150 мг/сут в течение 4 нед) у пациентов с хронической БНЧС не зарегистрировали типичных для миорелаксантов НЯ, таких как седативное действие и сонливость, а также головокружения, атаксии, тремора, тошноты, головной боли, раздражительности [24]. В открытом несравнительном КИ у 100 пациентов с БНЧС при приеме эперизона в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней выявлена легкая сонливость только у двух пациентов, при этом не возникло необходимости прерывать лечение [36]. Из 100 пациентов с острой болью в спине и умеренным спазмом мышц спины, принимавших эперизон (150 мг/сут в течение 10 дней), только 4 (4%) пациента прекратили лечение препаратом — из-за незначительных НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Исследователи констатируют как главное свойство эперизона низкий риск негативного воздействия на ЦНС, в частности сонливости, свойственной другим миорелаксантам [37]. В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не выявлена сонливость (седация) как НЯ у пациентов с БНЧС, принимавших эперизон в дозе 150 мг/сут в течение 14 дней [35]. В КИ у 60 пациентов с хронической БНЧС на фоне применения эперизона (100 мг/сут) или тизанидина (6 мг/сут) к препаратам добавлялся трамадол ретард (100 мг/сут). Отмечена существенная разница между препаратами по частоте возникновения сонливости: 16,7% — на фоне применения эперизона и 43,3% — на фоне применения тизанидина. Меньшее количество пациентов выбыли из КИ вследствие НЯ при приеме эперизона по сравнению с приемом тизанидина: 16,6 и 30,0% соответственно. Авторы связывают данный факт с меньшей частотой седативного эффекта у эперизона [39]. В плацебо-контролируемом двойном слепом трехстороннем перекрестном КИ у пациентов со спастическим параличом применение эперизона (150 мг/сут и 300 мг/сут в течение 8 нед) не вызывало седативного действия и сонливости в спектре наблюдавшихся НЯ (всего в группе эперизона 150 мг/сут наблюдали 5 случаев НЯ, в группе эперизона 300 мг/сут — 2 НЯ, в группе плацебо — 3 НЯ, без статистических различий во всех группах) [31]. В двойном слепом РКИ (n=160) в группе эперизона (300 мг/сут) (n=80) в течение 12 дней побочные эффекты ограничились только незначительными проявлениями со стороны ЖКТ [38]. В проспективном открытом сравнительном исследовании эперизона в дозе 300 мг/сут (n=50, в анализе n=48) и тиоколхикозида в дозе 16 мг/сут (n=50, в анализе n=48) в течение 7 дней исследователи выявили лучший профиль безопасности у эперизона, чем у тиоколхикозида. В группе эперизона у 4 пациентов наблюдались побочные эффекты со стороны ЖКТ, ни один из пациентов не сообщил о седативном эффекте. По мнению 67% пациентов, переносимость эперизона была «отличной», 28% пациентов — «хорошей», 4% пациентов — «удовлетворительной», 1% пациентов — «неудовлетворительной» [43]. В сравнительном РКИ с диазепамом (15 мг/сут) среди пациентов с болью в пояснице, принимавших эперизон в дозе 150 мг/сут в течение 7 дней, сонливость умеренной интенсивности наблюдали у 1 пациента из 30, на фоне суточной дозы 300 мг у 2 пациентов отмечалась сонливость легкой интенсивности. При приеме диазепама среднетяжелая сонливость установлена у 63,3% пациентов [42]. В КИ фазы III терапии боли при БНЧС на фоне приема эперизона (sustained-release tablet 75 мг или «Стезиум», таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг, 150 мг/сут 7 дней) не зарегистрирована сонливость (избыточная седация). При применении эперизона в форме таблеток немедленного высвобождения (Myonal, «Мионал», таблетки 50 мг, 150 мг/сут 7 дней) установлен один случай сонливости (легкой степени) [45].

Анализ сравнительных данных 7 исследований (5 РКИ и 2 неконтролируемых КИ) по НЯ и безопасности в Кокрановском систематическом обзоре у 801 пациента с болью в пояснице показал, что при приеме эперизона НЯ возникали чаще, чем в группах плацебо. Наиболее распространенными из НЯ были невыраженные и, как правило, нечастые желудочно-кишечные НЯ (тошнота, боль в эпигастрии и рвота). Также выявлены легкое головокружение (и/или нарушение равновесия), сонливость и тремор. Кроме того, безопасность эперизона была подтверждена отсутствием отклонений от нормы при осмотре, а также при анализе лабораторных показателей (гематологических, биохимических исследований крови и мочи). Авторы также обратили внимание, что повторные приемы эперизона не изменяют выведение препарата, что исключает любой потенциальный риск накопления (кумуляции) эперизона, это свидетельствует о хорошей переносимости эперизона при применении у пациентов в течение длительного времени. При терапии эперизоном не выявлен потенциал злоупотребления и зависимости у всех субъектов в КИ. Метаанализ НЯ эперизона показал статистически значимую (ОР 0,25; 95% ДИ 0,15—0,41; p<0,0001) лучшую переносимость по сравнению с тиоколхикозидом и диазепамом (ОР 0,25; 95% ДИ 0,15—0,41; p<0,0001) [34]. Аналогичные результаты — эперизон имеет лучшую, чем тизанидин, тиоколхикозид и диазепам переносимость и меньший риск желудочно-кишечных НЯ — были показаны в другом систематическом обзоре 6 РКИ, включающем 753 пациента с БНЧС [23].

Эксперты разделяют точку зрения, что по причине отсутствия значительных побочных эффектов (в том числе седации), улучшенного профиля переносимости по сравнению с НПВП, анальгетиками, бензодиазепинами и некоторыми центральными миорелаксантами эперизон представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения БНЧС [36, 38, 46, 47].

Фармакокинетическое взаимодействие

В ряде работ исследовали возможности взаимодействия эперизона с принимаемыми совместно другими препаратами. Так, в рандомизированном открытом перекрестном исследовании изучили возможность фармакокинетического взаимодействия эперизона с ацеклофенаком у здоровых мужчин. Участники исследования принимали внутрь однократно эперизон (150 мг, 3 таблетки по 50 мг) или ацеклофенак (200 мг, 2 таблетки по 100 мг) или два препарата совместно в аналогичных дозах. Образцы крови отбирали непосредственно до приема и через определенные промежутки в течение 24 ч. В КИ показано, что не существует клинически значимых фармакокинетических различий между схемами лечения эперизоном в дозе 150 мг и ацеклофенаком в дозе 200 мг при монотерапии или в комбинации. Таким образом, не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эперизоном и ацеклофенаком [46]. Следует отметить, что исследованная в работе комбинация миорелаксанта и НПВП часто используется в реальной клинической практике.

В другой работе изучали возможность взаимодействия между пелубипрофеном и эперизоном у здоровых лиц мужского пола [48]. Добровольцы принимали однократно пелубипрофен (45 мг в лекарственной форме с медленным высвобождением) или эперизон (75 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением) или эперизон в сочетании с пелубипрофеном в аналогичных дозах. Концентрацию пелубипрофена, его активного метаболита и эперизона определяли с помощью высокоэффективной хроматографии. Полученные цифровые характеристики C_max и AUC_0—∞ изученных субстанций позволили авторам сделать вывод об отсутствии клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эперизоном ипелубипрофеном.

Заключение

Неспецифическая боль в спине — одно из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, она увеличивается по частоте с возрастом и остается ведущей причиной потери трудоспособности, значительно снижает качество жизни. Для лекарственного лечения неспецифической боли в спине часто назначают анальгетики (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты). Однако, назначение парацетамола во многих случаях малоэффективно. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов связано с повышенным риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и др. В связи с этим внимание специалистов привлекает группа миорелаксантов центрального действия. Препараты этой группы демонстрируют достаточную эффективность при купировании острых состояний и, по данным ряда исследований, при систематическом лечении хронической неспецифической боли в спине. При этом они лишены ряда серьезных побочных эффектов, характерных для нестероидных противовоспалительных препаратов или опиоидов. Эперизон («Стезиум») в группе центральных миорелаксантов выделяется хорошим профилем переносимости и безопасности (с относительно нечастыми и невыраженными нежелательными явлениями, в том числе слабовыраженным седативным действием), что является немаловажным фактором, способствующим приверженности пациентов лечению. Клинические исследования высокой степени убедительности подтвердили достаточную эффективность эперизона для лечения неспецифической боли в спине и других нозологий, сопровождающихся спазмом скелетных мышц и скелетно-мышечной болью. Данные реальной клинической практики также подтвердили хорошую клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности эперизона, изученный в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований и обобщенный в систематических обзорах. Таким образом, появление нового препарата — эперизон («Стезиум»), таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг в группе миорелаксантов обогащает арсенал врача и позволяет сделать выбор средства более целенаправленным. Препарат может быть широко рекомендован для лечения скелетно-мышечной боли при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement

Статья спонсируется компанией «Валента Фарм». Конфликт интересов не повлиял на информацию, изложенную в статье. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

This article is sponsored by Valenta Pharm. Conflict of interest did not influence the information presented in the article. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All authors took part in developing the concept of the article and writing the manuscript. The final version of the manuscript was approved by all authors.

¹Препарат эперизон зарегистрирован в Российской Федерации 02.06.23, номер ЛП-№(002455)-(РГ-RU), под торговым названием Стезиум в лекарственной форме: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг.

Trade name of eperisone — Stezium. Stezium (eperisone) prolonged-release tablets 75 mg. Marketing authorization number: ЛП-№(002455)-(РГ-RU), registration date 02.06.23.