Введение
Адекватная седация необходима большинству пациентов, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Адекватная седация обеспечивает комфортное пребывание пациента в реанимации, препятствуя развитию ажитации, уменьшая вероятность стрессовой реакции в результате использования таких агрессивных методов, как искусственная вентиляция легких (ИВЛ), а также выполнения мероприятий ухода и инвазивных процедур [1].
Для достижения этих целей в ОРИТ применяются различные седативные препараты, в большей мере внутривенные анестетики, в меньшей — ингаляционные [2, 3]. Все препараты имеют положительные и отрицательные стороны.
Психомоторное возбуждение встречается у пациентов ОРИТ с частотой от 16 до 71% случаев, при этом выраженная ажитация развивается в 16—46% случаев [4]. Исходя из ранее проведенных исследований можно сделать вывод, что как избыточная, так и недостаточная седация может приводить к посттравматическим стрессовым расстройствам, существенно ухудшающим качество дальнейшей жизни пациентов. Частота таких расстройств составляет от 15 до 27% [5]. T.S. Walsh и соавт. приводят описание исследования, выполненного C. Ethier и соавт. с включением пациентов, у которых восстановление сознания отмечалось в течение 72 часов после пребывания в отделении реанимации. При этом более 50% опрошенных вспоминали, что испытывали выраженную боль, беспокойство и страх, а 57% сообщили о нарушении сна во время пребывания в отделении интенсивной терапии [6].
В рандомизированном исследовании M. Treggiari и соавт., упоминаемом в работе H. Zhang и соавт., показано, что пациенты, которым проводилась легкая седация, находились на ИВЛ на 1 сутки меньше и пребывали в отделении реанимации на 1,5 суток меньше [7].
Цель обзора — анализ имеющихся данных литературы о перспективах и безопасности продленной ингаляционной седации в ОРИТ с применением устройства для ингаляционной седации — испарителя анестетика AnaConDa (The Anaesthetic Conserving Device, «Sedana Medical AB», Швеция), а также о возможных положительных и отрицательных сторонах этого метода.
Материал и методы
Поиск отечественных публикаций проводили в базе данных eLibrary.ru, зарубежных — в базе данных PubMed. Блок-схема включения публикаций в обзор литературы представлена на рис. 1. Выполнен поиск публикаций за период 2016—2021 гг. Рассматривали обзоры литературы, обсервационные исследования, двойные слепые рандомизированные исследования, а также ранее опубликованные работы о фундаментальных исследованиях, не имеющие современных аналогов. Использованы следующие поисковые запросы: «методы седации», «ингаляционная седация», «ингаляционные анестетики и органопротекция», «синдром длительной инфузии пропофола», «ингаляционные анестетики и воспаление», «изофлуран и нейропротекция», «севофлуран и кардиопротекция», «methods of sedation», «inhaled sedation», «inhaled anesthetics and organoprotection», «propofol long-term infusion syndrome», «inhaled anesthetics and inflammation», «isoflurane and neuroprotection», «sevoflurane and cardioprotection». В анализ включено 30 публикаций 2016—2021 гг. и 62 более ранних публикации.
Рис. 1. Блок-схема включения публикаций в обзор.
Использованы работы таких изданий и серверов, как «European Journal of Anesthesiology», «Britich Journal of Anesthesiology», «BMC Anesthesiology», «Journal of Translational Medicine», «Journal of Clinical Medicine», «Anesthesiology», «Critical Care Medicine», https://www.kidney-internationaorg.
Выборочно изучены некоторые источники из представленных авторами списков литературы.
Критерии включения в обзор литературы:
1) соответствие тематики статьи цели данного обзора;
2) в случае клинических исследований — дизайн исследования, соответствующий поставленным задачам;
3) в случае экспериментальных исследований — сопоставимость используемых моделей и методов с темой статьи;
4) наличие полнотекстового варианта статьи или подробного резюме, позволяющего сделать вывод о соответствии работы цели данного обзора;
5) отсутствие дубликатов анализируемых статей в других журналах и публикациях.
Критерии невключения:
1) акцентирование авторами внимания на вопросах, не относящихся к выбору метода седации в рамках публикации;
2) малый объем выборки, низкий уровень значимости полученных результатов.
Критерии исключения:
1) невозможность получения полнотекстового варианта статьи или отсутствие аннотации, позволяющей сделать вывод о соответствии материалов и методов поставленным задачам;
2) неполные или недостаточно подробные выводы, приведенные в публикациях.
Результаты
Внутривенная седация
Оптимальный седативный препарат для применения в ОРИТ должен обладать рядом фармакологических свойств. К таким свойствам относятся: быстрое развитие седативного эффекта и простота управления глубиной седации, минимальное влияние на сердечно-сосудистую и респираторную системы, отсутствие накопления при пролонгированном использовании, при этом коммерческая стоимость препарата не должна быть выше существующих аналогов. К сожалению, большинство препаратов, рутинно применяемых в повседневной практике, не позволяет достичь этих целей. Применение продленной седации мидазоламом и дексмедетомидином ограничено по времени, потому что данные препараты обладают способностью вызывать тахифилаксию [8, 9]. Кроме этого, дексмедетомидин может оказывать отрицательное влияние на гемодинамические показатели, включая брадикардию и гипотензию [10]. Применение опиатов с целью седации способно негативно сказываться на моторике кишечника, препятствуя раннему началу энтерального питания. Другие разрешенные на сегодняшний день анестетики, такие как часто используемый диазепам, и более редкие тиопентал натрия и кетамин, не обладают очевидными плюсами по сравнению с названными препаратами [11, 12].
Самым часто используемым средством для седации в условиях ОРИТ является пропофол — препарат, оказывающий преимущественно седативное и гипнотическое действие, наиболее широко применяемый в анестезиологии для индукции в анестезию. Он разрешен для использования в медицинских целях с 1989 г. и имеет много важных преимуществ, таких как быстрое действие и короткая его продолжительность (около 15 мин). Пропофол вызывает седативный, анксиолитический и противосудорожный эффект. Побочными эффектами от введения пропофола являются снижение частоты сердечных сокращений и гипотония [13]. Однако ввиду своей химической формулы и особенностей метаболизма в организме применение пропофола сопряжено с определенного рода риском [13]. В 1992 г. появилось первое сообщение о гибели пятерых детей в ОРИТ от нарастающего метаболического ацидоза, брадиаритмии и прогрессирующей сердечной недостаточности на фоне седации пропофолом в высоких дозах [15]. Введение такого понятия, как «синдром инфузии пропофола» (СИП) или «propofol infusion syndrome» (PRIS) заставило по-новому взглянуть на применение данного препарата. Термин впервые введен R.J. Bray (1998), который и описал 18 случаев данного осложнения в педиатрической практике. Ключевыми проявлениями СИП являются: брадикардия, гипотония, а также такие грубые метаболические нарушения, как ацидоз и гиперлипидемия. Кроме того, для данного осложнения характерны явления рабдомиолиза и гепатомегалия [14].
В 1996 г. зарегистрирован первый случай лактат-ацидоза у взрослых, связанный с применением пропофола [16]. Примечательно, что после прекращения введения пропофола отмечалось регрессирование всех симптомов. Первый случай летального исхода взрослого пациента зарегистрирован в 1998 г. [17]. Что касается частоты выявления СИП, то на сегодняшний день выполнено только одно проспективное многоцентровое исследование R.J. Roberts и соавт., в котором его частота оценена в 1% [18]. Анализ системы MEDWATCH Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), выполненный в это же время, выявил 1 139 предполагаемых случаев СИП, которые ассоциированы с летальностью 30% [19]. Авторы исследований отметили, что факторами риска развития СИП были использование высокой дозы пропофола (>83 мкг на 1 кг массы тела в минуту или >4,93 мг на 1 кг массы тела в час), продолжительность седации более 48 ч и сопутствующая вазопрессорная терапия [20, 21].
Ингаляционная седация
Помимо более комфортной управляемости глубиной седации и быстрым пробуждением после прекращения подачи севофлурана и изофлурана по сравнению с внутривенными препаратами, ингаляционные анестетики (ИА) вызывают бронходилатирующий и антиэпилептический эффекты, что открывает дополнительные перспективы в терапии астматического и эпилептического статуса [22, 23]. Отдельно следует упомянуть кардио- и церебропротекторный эффект ИА, что является крайне важным аспектом при лечении пациентов соответствующего профиля [24]. Важно, что в основе органопротекторного эффекта ИА лежит анестетическое прекондиционирование (АПК) [25].
Данный феномен впервые описан в 1997 г., когда три группы исследователей, независимо друг от друга, сообщили о том, что ИА в дозе 1 МАК, назначенные до продленной окклюзии коронарной артерии и последующей реперфузии, при длительности экспозиции 60 мин уменьшали размер инфаркта миокарда in vivo [26—28]. Защитный эффект ИА сопоставим с ишемическим прекондиционированием (ИПК) — феноменом, открытым примерно за 10 лет до этого C.E. Murry [29]. Имеющиеся на сегодняшний день данные результатов экспериментальных исследований показывают, что отличие АПК и ИПК заключается только в характере инициирующего сигнала, основные же сигнальные пути реализации процессов являются общими [30].
Молекулярные механизмы органопротекторных свойств ингаляционных анестетиков
Ранее показано, что ключевую роль в реализации защитных эффектов ИА севофлурана на модели остановки кровообращения обеспечивает инактивация (фосфорилирование) конституционно активного фермента гликоген синтазы киназы-3β (ГСК-3β) [31, 32]. Конкретный механизм реализации эффекта АПК неизвестен, однако есть основания предполагать, что ИА повышают концентрацию активных форм кислорода в клетке [33, 34], создавая «пороговую» концентрацию, которая через каскад последовательных реакций запускает процесс, финальной стадией которого является закрытие неспецифической митохондриальной поры через угнетение активности ключевого регуляторного фермента ГСК-3β (рис. 2). Это способствует сохранению целостности мембраны митохондрий в период ишемии и повышает выживаемость клеток [35]. Более поздние исследования показали, что этот удивительно многофункциональный фермент не только отвечает за реализацию эффектов ИПК и АПК, но играет ключевую роль в механизмах реализации воспаления [36]. Показано, что фосфорилирование ГСК-3β по остатку аминокислоты серина-9 инактивирует главный мастер-регулятор воспалительной реакции (ядерный транскрипционный фактор NF-каппа В), что приводит к уменьшению синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-12) и увеличению синтеза противовоспалительного цитокина (ИЛ-10) [37]. Следовательно, инактивация ГСК-3β, вероятно, будет способствовать уменьшению повреждающего воздействия «цитокинового шторма» на эндотелий, что при определенных обстоятельствах может привести к профилактике органной дисфункции.
Рис. 2. Молекулярные механизмы реализации защитных свойств севофлурана от апоптоза и системного воспаления.
Севофлуран фосфорилирует (инактивирует) киназу гликогенсинтазы-3β — ключевого фермента в реализации механизмов клеточного повреждения и системной воспалительной реакции. Фосфорилирование ГСК-3β препятствует открытию митохондриальной поры и выходу в цитозоль факторов апоптоза (AIF, Cyt C, Endo G, SMAC). Противовоспалительные механизмы реализуются через транскрипционный фактор NF-κB, активация которого приводит к экспрессии генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов, активирующих лейкоциты и нарушающих целостность эндотелиального барьера. Инфильтрация тканей лейкоцитами вызывает развитие системной воспалительной реакции. Инактивация ядерного транскрипционного фактора NF-κB происходит под контролем фосфорилированной формы ГСК-3β.
Имеющиеся на сегодняшний день данные о механизмах противовоспалительных свойств ИА открывают хорошие возможности для их использования при системном воспалении и сепсисе. В дополнение к описанным выше эффектам ИА недавние исследования наглядно показали, что инактивация ГСК-3β может способствовать сохранению целостности эндотелиального барьера. В работе S.H. Ramirez и соавт. (2013) показано, что фосфорилирование ГСК-3β приводит к увеличению стабильности белков плотных межклеточных контактов эндотелия, обеспечивающих его целостность [38]. А в другом экспериментальном исследовании этого же коллектива авторов показано, что фосфорилирование (инактивация) ГСК-3β приводит к снижению способности лейкоцитов экспрессировать на своей поверхности белки интегрины на 40—60% (p<0,05), что уменьшает их способность к адгезии с эндотелием на 60% (p<0,05) и возможность трансмиграции через эндотелиальный барьер на 85% (p<0,05) [39] (рис. 3).
Рис. 3. Молекулярные механизмы реализации противовоспалительных свойств севофлурана.
Фосфорилирование или инактивация ГСК-3 приводит к снижению способности лейкоцитов экспрессировать интегрины, уменьшает их способность к адгезии с эндотелием и трансмиграции через эндотелиальный барьер.
Противовоспалительные эффекты ИА убедительно показаны в экспериментах in vivo. Исследования показали, что ИА снижают способность адгезии лейкоцитов к эндотелию в моделях экспериментального сепсиса и ишемии-реперфузии [40—42]. В эксперименте, изучавшем прижизненную микроскопию мезентериального кровообращения в модели липополисахарид-индуцированного сепсиса, показано, что воздействие изофлурана в дозе 1 МАС увеличивало скорость лейкоцитарного роллинга, это приводило к нарушению их адгезии и трансмиграции [43]. В другом исследовании показано, что у нейтрофилов, обработанных севофлураном или изофлураном в дозе 1 МАС, снижается способность к адгезии к эндотелиальным клеткам пупочной вены человека, что явилось основанием для более пристального изучения белков β2 интегринов на поверхности лейкоцитов [44].
Особый интерес представляют имеющиеся данные о протекторных эффектах севофлурана на эндотелиальный гликокаликс, представляющий собой слой протеогликанов и гликопротеинов, прикрепленных к мембране клеток эндотелия. Компонентами эндотелиального гликокаликса являются трансмембранные синдеканы и сцепленные с мембраной глипиканы, имеющие гепарановые и хондроитиновые боковые цепи. Наряду с прикрепленными цепочками гиалуроновой кислоты и сывороточных белков эти элементы образуют поверхностный слой эндотелия толщиной около 2 мкм [45, 46]. Недавние экспериментальные исследования на модели ишемии—реперфузии миокарда впервые показали, что применение севофлурана в дозе 2 об.% уменьшает потерю гликокаликсом гепарансульфата и хондроитинсульфата, тем самым снижая способность лейкоцитов и тромбоцитов к адгезии на эндотелии [46, 47]. Не меньший интерес представляет работа, опубликованная в 2016 г., цель которой — оценить степень потери гликокаликсом гиалуроновой кислоты в период ишемии/реперфузии, а также изучить влияние севофлурана на проницаемость гликокаликса [48]. Исследование выполнено на высоко стандартизированной и хорошо изученной модели — изолированном (перфузируемом по Лангендорфу), спонтанно бьющемся сердце морской свинки [49]. Данное исследование показало, что применение севофлурана в концентрации 1 МАК до ишемии и на протяжении ранней реперфузии оказывает защитное действие на эндотелий и практически вдвое уменьшает потерю гиалуроновой кислоты и накопление в интерстиции воды.
Одно из первых клинических исследований, выявивших противовоспалительные эффекты севофлурана, выполнено T. Kawamura и соавт. в 2006 г. у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования с применением искусственного кровообращения. Показано, что севофлуран подавляет продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, но не ИЛ-10. Авторы предположили, что изменение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами может быть одним из наиболее важных механизмов защиты миокарда, вызванной ИА [50].
Ингаляционная анестезия севофлураном (1 МАК) в торакальной хирургии снижала уровень провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-8 по сравнению с тотальной внутривенной анестезией (ТВА) [51]. Более поздняя работа, посвященная сравнению анестезии севофлураном и ТВА на основе пропофола в торакальной хирургии с однолегочной вентиляцией, дала аналогичный результат [52]. Клиническое исследование, выполненное в абдоминальной хирургии, также подтвердило противовоспалительные эффекты севофлурана [53].
Ингаляционная седация в ОРИТ
Во многих европейских странах с начала 2000-х годов, а в России с 2012 г. с целью выполнения продленной седации пациентов, находящихся в палате интенсивной терапии, применяется устройство «AnaConDa» (the anaesthetic conserving device — устройство, сберегающее анестетик) [54, 55]. При его использовании можно применять севофлуран либо изофлуран (по решению врача). Система представляет собой циркулярный контур, использующий специальный рефлектор для сохранения анестетика. Этот рефлектор размещен между Y-образной частью дыхательного контура и интубационной трубкой, во время выдоха он поглощает около 90% выдыхаемого анестетического агента. Во время последующего вдоха анестетик высвобождается и поступает к пациенту. Шприц-насос подает жидкий анестетик (изофлуран или севофлуран) внутрь устройства. С помощью данной техники использования ИА нет необходимости в применении систем поглощения углекислого газа, поэтому она может с легкостью быть использована в ОРИТ и установлена на любом современном аппарате ИВЛ. В американских рекомендациях по седации больных в критическом состоянии не содержится указаний об использовании методов ингаляционной седации в ОРИТ [56], в то время как в немецких рекомендациях предложено в качестве альтернативы внутривенной седации у пациентов, вентилируемых через интубационную или трахеостомическую трубку, использовать ИА. Для обеспечения адекватного седативного эффекта рекомендована концентрация ИА несколько выше МАК пробуждения: для изофлурана 0,3—0,5 об.%, для севофлурана — 0,5—1,0 об.%. При этом средняя скорость инфузии изофлурана 2—5 мл/ч, севофлурана 2—6 мл/ч [57]. По данным большинства авторов, стоимость ингаляционной седации сопоставима с внутривенной [58, 59].
ИА — препараты, которые применяются в газообразном состоянии, что в значительной степени определяет их особенности. Важной характеристикой является скорость наступления и прекращения анестезии. В анестезиологической практике широко используется понятие minimal alveolar concentration (минимальная альвеолярная концентрация, МАК) — концентрации ингаляционного анестетика в конце выдоха, при достижении которой у 50% пациентов отсутствует двигательная реакция на стандартный болевой раздражитель (кожный разрез) [60—62]. МАК — весьма важная константа, характеризующая анестетическую силу препарата, так как в равновесном состоянии фракция анестетика в выдыхаемой газовой смеси сопоставима с концентрацией препарата в центральной нервной системе — органе-мишени для любого анестетика, что позволяет достаточно точно дозировать препарат в процессе проведения наркоза, обеспечивая оптимальный уровень анестезии. В зависимости от возраста данные показатели могут быть вариабельны — средняя концентрация севофлурана, обеспечивающая МАК у 80-летнего человека, составляет 50% от таковой у 20-летнего пациента [62].
Различные цели и методы применения ИА привели к необходимости развития концепции МАК. На сегодняшний день хорошо известны и изучены следующие константы для севофлурана и изофлурана:
1. МАС awake (МАК пробуждения) — минимальная альвеолярная концентрация, при которой прекращается продуктивный контакт с 50% пациентов. Она характеризует седативный эффект анестетика [63]. Данная величина для севофлурана равна 0,7 об.%, для изофлурана — 0,5 об.%.
2. MAC ex (extubation, МАК экстубации) — минимальная альвеолярная концентрация, которая предотвращает реакцию у 50% пациентов при экстубации трахеи [64]. Данная величина для севофлурана равна 1,0%, для изофлурана — 0,8 об.%.
3. МАК угнетения дыхания — концентрация ингаляционного анестетика, вызывающая необходимость в проведении ИВЛ у 50% пациентов. Данная константа для севофлурана равна 3,7 об.% [65], для изофлурана до сих пор не определена.
В 1989 г. коллектив авторов под руководством K.L. Kong выполнил первое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее внутривенную и ингаляционную седацию в отделении интенсивной терапии, и показал, что у пациентов, получавших изофлуран, отмечены более быстрое пробуждение и ранняя экстубация, чем при седации на основе мидазолама [66]. В начале клинического применения необходимо было выяснить, насколько безопасной является пролонгированная седация ИА [66]. Сегодня известно, что 4—5-дневная седация не сопровождается возникновением почечной или печеночной недостаточности, что доказано в исследованиях P.V. Sackey и соавт. (2004) [67] и M. Mesnil и соавт. (2011) [68]. В исследовании J. Hellström и соавт. (2014) [69] продемонстрирована возможность продленной седации изофлураном длительностью более 48 ч во время терапевтической гипотермии в течение первых 24 ч после остановки кровообращения. В данном исследовании анализ 12 случаев остановки кровообращения показал, что использование ИА при проведении лечебной гипотермии безопасно и может стать одним из возможных протоколов ведения таких пациентов. Еще в одном исследовании, в котором P.V. Sackey и соавт. (2004) сравнивали ингаляционную седацию изофлураном с внутривенной седацией мидазоламом продолжительностью до 96 ч у 40 хирургических пациентов, показано, что среднее время до экстубации в группе изофлурана составило 10 мин, в группе мидазолама — 250 мин (p<0,001), а время до выполнения устных команд — 10 и 130 мин соответственно (p<0,001) [55].
В другом рандомизированном исследовании проведено сравнение ингаляционной седации на основе севофлурана с внутривенной седацией мидазоламом и пропофолом у 60 взрослых пациентов, находящихся на лечении в палате интенсивной терапии длительностью до 96 ч [68]. В группе севофлурана время до экстубации трахеи составило 33 мин, а в группах пропофола и мидазолама — 326 и 599 мин соответственно (p<0,01). Ингаляционная седация на основе севофлурана продемонстрировала более выраженный аналгетический эффект по сравнению с пропофолом и мидазоламом. При ингаляционной седации уменьшалась потребность в морфине на 35—74% (p<0,05). В анестезиологической практике хорошо известно благоприятное влияние ИА на гемодинамический профиль, который позволяет использовать данный вариант анестезии у пациентов с высоким риском развития периоперационных осложнений [70], вследствие чего представляется целесообразным применение преимущественно ингаляционной седации у пациентов с нестабильной гемодинамикой [68]. А легкость управления, отсутствие кумуляции и толерантности при проведении пролонгированной ингаляционной седации также являются преимуществами ИА перед внутривенными анестетиками, что подтверждают многие исследователи [58, 71].
Ингаляционная седация в кардиореанимации
Ввиду того, что кардиохирургия отличается от некардиальной хирургии высокой травматичностью операций и ассоциирована с использованием экстракорпоральных контуров, что предполагает возникновение системной воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции, представляется логичным предположить, что здесь могут быть полезны предполагаемые протекторные свойства ингаляционной анестезии и седации [45, 72]. На настоящий момент количество исследований, посвященных ингаляционной седации пациентов после кардиохирургических вмешательств, не слишком многочисленно. Опубликовано лишь несколько рандомизированных клинических исследований, в которых оценивалась скорость пробуждения после ингаляционной седации с использованием устройства AnaConDa по сравнению с внутривенной седацией пациентов после операций на сердце [58].
Метаанализ этих исследований показал, что применение ИА в отделении реанимации уменьшает время пробуждения и способствует более ранней экстубации по сравнению с внутривенными седативными средствами: пропофолом и мидазоламом. Время до экстубации после перевода в ОРИТ и прекращения седации оказалось меньше при использовании ИА (76 (95% ДИ 150—2) и 74 (95% ДИ 126—23) мин соответственно). Разницы в продолжительности пребывания в ОРИТ не было [73]. В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ), включающем 464 больных, изучен уровень тропонинов T и I как маркеров кардиального повреждения в послеоперационном периоде [74]. Уровень тропонина I в сыворотке крови приведен к уровню тропонина T согласно предопределенной формуле (тропонин T = тропонин I×0,65/2). Все пациенты в рассматриваемых исследованиях перенесли операцию на сердце и получали седацию низкими дозами севофлурана (0,5—1 об.%) или пропофола (1—4 мг на 1 кг массы тела в час) после перевода в ОРИТ. Поскольку в каждом исследовании измеряли уровень тропонина в сыворотке крови в различные моменты времени после поступления в ОРИТ, анализируемые данные стандартизированы путем их разделения на временные интервалы: от 0 до 6, от 6 до 12, от 12 до 24 и от 24 до 48 ч после поступления в ОРИТ [75]. Уровень тропонина в плазме крови был статистически значимо ниже у пациентов группы ингаляционной седации, чем у пациентов группы внутривенной седации во всех временных интервалах, за исключением интервала «0—6 ч». Максимальный эффект наблюдался в интервале «12—24 ч» (p=0,003). Уровень NT-proBNP в плазме крови в первый день после операции определяли в трех работах, и он оказался статистически значимо ниже у пациентов группы ингаляционной седации, чем у пациентов группы внутривенной седации (711,6 пг/мл; 95% ДИ, 904,9—518,3; p<0,001) [72].
Верхние референсные пределы (0,014 мг/л у тропонина Т и 300 пг/мл у NT-proBNP) имеют значение для диагностики инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [76], поэтому полученные результаты позволяют предположить, что даже отсроченное (послеоперационное) применение и субанестетические дозы ИА (треть дозы, используемой для общей анестезии) могут оказывать кардиопротекторное действие [77]. В метаанализе H.Y. Kim и соавт. (78) дополнительно оценены нефропротекторные эффекты ингаляционной седации по уровню креатинина сыворотки крови в первый день после операции. Проанализированы 5 исследований, включивших 489 пациентов, из которых 246 пациентам проведена ингаляционная седация на основе севофлурана и 243 — внутривенная седация на основе пропофола в послеоперационном периоде после кардиохирургических операций. Результаты анализа показали, что креатинин сыворотки крови у пациентов группы севофлурана был статистически значимо ниже, чем у больных группы пропофола (p=0,043) [75]. Ни в одном из исследований, в которых сравнивали ингаляционную седацию с внутривенной после кардиохирургических операций, уровень летальности не изучали.
Ингаляционная седация при сепсисе
Первое исследование, в котором оценена способность севофлурана улучшать газообменную функцию легких при остром респираторном дистресс-синдроме, развившемся на фоне сепсиса, выполнено M. Jabaudon и соавт. [79]. В группу севофлурана включены 25 пациентов и 25 — в группу мидазолама. Отношение PaO2/FIO2 у пациентов группы севофлурана на второй день седации оказалось статистически значимо выше, чем у исследуемых группы мидазолама (205±56 и 166±59 соответственно; p=0,04). Важно, что у пациентов группы севофлурана не было никаких серьезных неблагоприятных реакций, кроме того, отмечено статистически значимое снижение уровня цитокинов и растворимых форм рецепторов конечных продуктов гликирования по сравнению с исследуемыми группы мидазолама. Первое наблюдательное ретроспективное исследование, в котором показано снижение летальности при ингаляционной седации у пациентов с сепсисом, опубликовано M. Bellgardt и соавт. [80]. В своем исследовании авторы отмечают, что рутинно применяют изофлуран для длительной седации в ОРИТ, основываясь на исследованиях, показавших безопасность и преимущества применения ИА для краткосрочной седации [69, 81. В указанном исследовании, в которое включено 396 пациентов, нуждавшихся в ИВЛ и длительной седации более 96 часов, исследователи сравнивали влияние внутривенной (мидазолам и пропофол) и ингаляционной (изофлуран) седации на исходы у пациентов. Результаты исследования показали снижение госпитальной летальности пациентов группы ингаляционной седации по сравнению с показателями у пациентов группы внутривенной седации — 40% и 65% соответственно (p=0,005), а также годовой летальности — 50 и 70% соответственно (p=0,013). Помимо снижения летальности, у пациентов группы изофлурана отмечено уменьшение длительности ИВЛ и сроков госпитализации.
В проспективном одноцентровом РКИ Н.А. Резепов и соавт. сравнили эффективность и безопасность ингаляционной седации на основе севофлурана и внутривенной седации на основе пропофола при развитии сепсис-ассоциированного делирия, в результате показано, что использование ингаляционной седации сокращало длительность делирия с 7 до 5 сут [82].
Ингаляционная седация в нейрореанимации
ИА потенциально привлекательны для использования в нейрореанимации, благодаря их нейропротекторным эффектам, показанным в доклинических исследованиях. В недавних работах in vitro и in vivo показано, что АПК изофлураном улучшает отдаленные неврологические исходы после ишемического повреждения у новорожденных крыс [80] и взрослых мышей, а также после фокальной ишемии головного мозга у взрослых крыс [83]. Посткондиционирование ИА обеспечивало нейропротекцию, что доказано исследованием срезов стриатума (полосатого ядра) головного мозга крыс [84], в то время как АПК обеспечивало защиту от глутаматной эксайтотоксичности (доказано исследованием срезов мозжечка крыс) [86]. Кроме того, в недавнем ретроспективном исследовании в области некардиальной хирургии с включением когорты 314 932 взрослых пациентов D. Raub и соавт. показали, что ИА оказывали дозозависимое церебропротективное действие, которое выражалось в снижении частоты и тяжести ишемического инсульта, развившегося в течение 30 дней после оперативного лечения [87]. Хорошо известно, что ИА дозозависимо увеличивают мозговой кровоток, вызывая при этом снижение потребления мозгом кислорода, нарушая тем самым сопряжение метаболизма с величиной кровотока [88, 89]. Это сосудорасширяющее действие ИА является основной причиной их редкого использования в качестве седативного средства после нейрохирургических операций, поскольку клиницисты обоснованно опасаются потенциального повышения уровня внутричерепного давления (ВЧД), вызванного усилением мозгового кровотока. По этой причине так редки в научной литературе исследования, посвященные ингаляционной седации у пациентов в нейрореанимации.
В этой связи представляет интерес выполненное F. Villa и соавт. исследование с включением пациентов с тяжелым субарахноидальным кровоизлиянием (САК) (медиана по шкале Фишера 4), причем критерием исключения был исходный уровень ВЧД >18 мм рт.ст. [90]. Показано, что изофлуран безопасен и может быть использован в качестве седативного средства у пациентов с САК без повышения уровня ВЧД. Авторы отметили, что ингаляционная седация усиливает региональный мозговой кровоток, снижает потребление мозгом кислорода, что может иметь благоприятный эффект у пациентов с САК и высоким риском развития вторичных ишемических поражений. S. Chen и соавт. в своей статье упоминают исследование J. Bösel и соавт., включавшее 19 пациентов, из них 12 были с внутримозговым кровоизлиянием, 4 — с САК и 3 — с ишемическим инсультом. Всем пациентам внутривенная седация пропофолом или мидазоламом заменена на ингаляционную седацию изофлураном длительностью 4 суток. Авторы пришли к выводу, что седация пациентов с цереброваскулярной патологией может быть достаточно успешно проведена изофлураном, вводимым через устройство AnaConDa, если исходные значения ВЧД низкие или умеренно повышены [91].
Однако исследователи обращают внимание на снижение уровня среднего артериального давления и церебрального перфузионного давления при длительной седации и настаивают на выполнении комплексного нейромониторинга у этих пациентов, но не рекомендуют рутинно применять ингаляционную седацию до проведения больших РКИ, которые подтвердят или подвергнут сомнению ее безопасность. И, наконец, S. Jung и соавт. в своей статье отметили, что в British Journal of Anaesthesia опубликована работа J.C. Purrucker и соавт., в которой описано исследование влияния седации севофлураном на ряд показателей центральной и церебральной гемодинамики у пациентов с САК. У 8 из 25 пациентов, включенных в исследование, спустя несколько часов после начала седации развилась выраженная внутричерепная гипертензия, что вызвало необходимость перехода к внутривенной седации. У 3 пациентов возникла потребность в эскалации вазопрессорной поддержки, еще у 2 не удалось достигнуть адекватного уровня седации даже при 2 МАК анестетика [92].
Заключение
В настоящее время продолжается изучение эффективности и безопасности применения продленной ингаляционной седации в отделении реанимации и интенсивной терапии в ряде больших многоцентровых рандомизированных клинических исследований в Северной Америке (VALTS) и Германии (IsoConDa) [93, 94]. Устройство AnaConDa имеет Европейский сертификат безопасности и соответствия, однако его использование существенно ограничено тем, что ни изофлуран, ни севофлуран не лицензированы для длительного применения (более 24 ч) у пациентов в критическом состоянии ни в одной из стран Евросоюза. Следует отметить, что еще одним важным сдерживающим фактором является использование инвазивной искусственной вентиляции легких, обеспечивающей герметичность дыхательного контура при помощи интубационной или трахеостомической трубки, особенно оротрахеальной интубационной трубки, что вызывает необходимость достижения у больного глубокой седации [95, 96]. Резюмируя приведенные данные, можно выделить положительные и отрицательные стороны описанных выше методов седации (см. таблицу). Следует отметить, что продленная ингаляционная седация в отделении реанимации и интенсивной терапии — достаточно перспективный метод, однако еще только предстоит установить преимущества или недостатки седации ингаляционными анестетиками по сравнению с поверхностной седацией внутривенными препаратами в повседневной клинической практике.
Особенности седации, проводимой с применением основных препаратов
Особенности | Внутривенная седация | Ингаляционная седация | |||||
пропофол | мидазолам | дексмедетомидин | тиопентал | кетамин | севофлуран | изофлуран | |
Эксайтотоксичность | Да [94] | Нет [95] | Нет [96] | Нет [94, 97] | Нет [98] | Нет [99] | Нет [100] |
Тахифилаксия | Данные противоречивы [101] | Да [102] | Да [103] | Нет данных | Нет данных | Нет [56] | Нет [56] |
Метаболические нарушения | Да [15] | Нет [104] | Нет [105] | Да [106] | Да [107] | Нет [108] | Нет [109] |
Долгий период выведения, накопление в органах и тканях | Нет [110] | Да [111] | Нет [112] | Да [113] | Да [114] | Нет [115] | Нет [116] |
Нарушения уровня сознания после седации | Нет [117] | Нет [118] | Нет [119] | Да [120] | Да [121] | Нет [122] | Нет [123] |
Большая потребность в опиатах | Да [124] | Да [125] | Да [126] | Да [127] | Нет [124] | Нет [128] | Нет [129] |
Необходимость в ИВЛ | Да [130] | Нет [130] | Нет [130] | Да [131] | Да [132] | Да [133] | Да [134] |
Влияние на развитие делирия | Нет [135] | Нет [136] | Да [135] | Нет [137] | Нет [138] | Да [139] | Да [140] |
Органопротекция | Да [141] | Нет [142] | Да [143] | Нет [144] | Данные противоречивы [145] | Да [77] | Да [77] |
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Гребенчиков О.А., Кулабухов В.В., Шабанов А.К., Антонова В.В.
Сбор и обработка материала — Антонова В.В., Черпаков Р.А., Шабанов А.К., Гребенчиков О.А., Редкин И.В.
Написание текста — Гребенчиков О.А., Антонова В.В., Черпаков Р.А.
Редактирование — Гребенчиков О.А., Боева Е.А., Шабанов А.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Уважаемые коллеги, в этом номере журнала опубликован обзор О.А. Гребенчикова с соавторами «Перспективы применения ингаляционной седации в интенсивной терапии». Тема выбора оптимального метода седации в ОРИТ — одна из никогда не стареющих тем. По мере появления новых препаратов и устройств для их применения мы будем обращаться к ней вновь и вновь. Обзор читается с интересом, однако необходимо отметить, что некоторые положения данной работы представляются нам сомнительными.
Синдром инфузии пропофола. Кратко упомянув возможность применения пропофола для седации в ОРИТ, авторы тут же «уничтожили» его красочным описанием синдрома инфузии пропофола. И действительно, указанная ими частота данного осложнения 1% является очень высокой. Если взять условное небольшое ОРИТ, через которое в год проходит 300—400 пациентов, мы должны видеть ежегодно 3—4 случая данного синдрома. Но где они, эти случаи, почему мы их не видим? Может быть, все дело заключается в соблюдении инструкции к препарату? Как известно, фактором риска синдрома является скорость инфузии пропофола >5 мг/кг/ч. Большинство производителей препарата рекомендуют ограничивать ее 4 мг/кг/ч и не применять пропофол для седации у детей до 16 лет (группа риска). S. Hemphill и другие авторы структурированного обзора, посвященного синдрому инфузии пропофола, опубликованного в «British Journal of Anaesthesia» в 2019 г. [1], подвергают сомнению частоту данного осложнения (тот самый 1%), полученную в ходе мультицентрового исследования R. Roberts и соавт. [2]. Они полагают, что речь идет о гипердиагностике осложнения. Поиск по ключевым словам, выполненный S. Hemphill и соавт. в электронных базах данных, выявил всего 168 описанных случаев синдрома инфузии пропофола с 1990 по 2018 г.
Ингаляционная седация, пропофол и боль. О.А. Гребенчиков с соавторами пишут о более выраженном анальгетическом эффекте ингаляционной седации севофлураном, в сравнении с пропофолом и мидазоламом, ссылаясь на данные маленького (60 пациентов) исследования M. Mesnil и соавт. [3]. Данное заключение вызывает большие сомнения. Известны данные, как минимум, двух метаанализов [4, 5], один из которых включает 14 контролируемых рандомизированных исследования, а второй — 29 (4520 пациентов). Результаты обоих метаанализов свидетельствуют о преимуществе тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола перед ингаляционной анестезией в отношении снижения интенсивности послеоперационной боли. Пациенты, у которых анестезия проводилась на основе инфузии пропофола, отмечали снижение интенсивности послеоперационной боли на этапах 30 мин, 1 ч и 12 ч после операции. У них же было отмечено снижение потребности в опиоидных анальгетиках на протяжении 24 ч после операции (–2,68 условные морфиновые единицы, p=0,05). Кроме того, у пациентов, которым проводилась ТВА на основе пропофола, наблюдалось удлинение времени первого требования анальгетика после операции, в сравнении с пациентами, оперированными в условиях ингаляционной анестезии.
Дело в том, что ингаляционные анестетики, даже в концентрации 0,1 МАК, способствуют развитию гиперальгезии, которая приводит к повышению интенсивности восприятия боли [6]. Повышенная чувствительность к ноцицептивной стимуляции формируется за счет модуляции центральной и холинэргической передачи ноцицептивной информации, а также изменения функции серотониновых 5НТ3-рецепторов [7]. В эксперименте на животных было показано, что пропофол подавляет ответы нейронов задних рогов спинного мозга на ноцицептивную стимуляцию, препятствуя фосфорилированию NR1-субъединиц NMDA-рецепторов, а также оказывает воздействие на каннабиоидные СВ1 и СВ2 — рецепторы [8].
Ингаляционная седация, пропофол и органопротекция. Большая часть обзора О.А. Гребенчикова и соавт. посвящена органопротективным свойствам севофлурана, имеющим, якобы, подавляющее преимущество, в сравнении с таковыми свойствами пропофола. Так ли это?
Действительно, в рекомендациях Американской ассоциации кардиологов (AHA) 2007 г. отдавалось предпочтение общей анестезии с использованием ингаляционных анестетиков, как при операциях на сердце, так и при прочих хирургических вмешательствах у пациентов с кардиальной патологией [9]. Однако с 2007 г. был выполнен целый ряд исследований, не показавших влияния той или иной методики на послеоперационный уровень тропонина T. Более того, появились данные о способности пропофола снижать интенсивность системного воспалительного ответа при аорто-коронарном шунтировании, в сравнении с ингаляционной анестезией [10]. Все это привело к тому, что рекомендации АНА 2014 г. более не отдают предпочтения той или иной методике анестезии у пациентов с заболеваниями сердца [11].
Авторы обзора приводят данные метаанализа, включившего результаты лечения 489 пациентов и свидетельствующего о нефропротекторном эффекте ингаляционной седации севофлураном, в сравнении с седацией пропофолом. В противовес этим данным можно привести результаты ретроспективного анализа J.-Y. Bang и соавторами, включившего 4320 пациентов, оперированных на толстом кишечнике с использованием различных вариантов анестезии [12]. По данным этой работы, частота острого почечного повреждения была выше у пациентов, оперированных с применением севофлурана, в сравнении с пациентами, получавшими пропофол — 11,2 и 8,9% соответственно (p=0,02), по критериям AKIN (Acute Kidney Injury Network), 7,4 и 5,1% (p=0,004), по критериям RIFLE (Risk Injury Failure Loss End-stage renal disease).
Однако наибольшие, пожалуй, возражения вызывает тот раздел обзора О.А. Гребенчикова и соавторами, который озаглавлен «Ингаляционная седация при сепсисе». Большинство опубликованных на сегодняшний день исследований свидетельствует о том, что ингаляционные анестетики обладают иммуносупрессивным эффектом [13], в то время как пропофол — иммунопротективным [14]. Имеются убедительные данные о том, что применение ингаляционных анестетиков (кратковременное, интраоперационное) ассоциируется с повышенной частотой инфекции хирургической раны, в сравнении с пациентами, оперированными в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола [15]. Сформировалась база данных, говорящих о том, что тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола положительно влияет на исходы онкологических операций, в сравнении с ингаляционной анестезией, именно за счет иммунопротективного эффекта пропофола, сохранения активности натуральных клеток-киллеров [16]. Есть веские основания предполагать, что длительная седация ингаляционными анестетиками будет оказывать еще более выраженный иммуносупрессивный эффект и, соответственно, не только ухудшать отдаленные результаты онкологических операций, но и повышать частоту послеоперационных инфекционных осложнений в общей популяции пациентов.
Пров., д.м.н. А.М. Овечкин, к.м.н. М.Е. Политов
ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет)
Литература/References
1. Hemphill S, McMenamin L, Bellamy M, Hopkins Ph. Propofol infusion syndrome: a structured literature review and analyses of published case reports. Brit J Anaesth. 2019;122(4):448-459.
https://doi.org/10.1016/j.bja.2018.12.025
2. Roberts R, Jeffrey F, Barletta J, Fong J, Schumaker G, Kuper P, et al. Incidence of propofol-related infusion syndrome in critically ill adults: a prospective, multicenter study. Critical Care. 2009;13:169.
https://doi.org/10.1186/cc8145
3. Mesnil M, Capdevila X, Bringuier S, et al. Long-term sedation in intensive care unit: a randomized comparison between inhaled sevoflurane and intravenous propofol or midazolam. Intensive Care Med. 2011;37(6):933-941.
https://doi.org/10.1007/s00134-011-2187-3
4. Qiu Q, Choi S, Wong S, et al. Effects of intra-operative maintenance of general anaesthesia with propofol on postoperative pain outcomes: a systematic review and meta-analysis. Anaesthesia. 2016;71:1222-1233.
https://doi.org/10.1111/anae.13578
5. Peng K, Liu H-Y, Wu S-R, Liu H, Zhang Z-C, Ji F-H. Does propofol anesthesia lead to less postoperative pain compared with inhalational anesthesia? A systematic review and meta-analysis. Anesth Analg. 2016;123:846-858.
https://doi.org/10.1213/ane.0000000000001504
6. Zhang Y, Eger EI II, Dutton R, Sonner J. Inhaled anesthetics have hyperalgesic effects at 0.1 minimum alveolar anesthetic concentration. Anesth Analg. 2000;91:462-466.
https://doi.org/10.1213/00000539-200008000-00044
7. Rowley T, Daniel D, Flood P. The role of adrenergic and cholinergic transmission in volatile anesthetic-induced pain enhancement. Anesth Analg. 2005;100:991-995.
https://doi.org/10.1213/01.ane.0000147708.73945.b3
8. Antognini J, Wang X, Piercy M, et al. Propofol directly depresses lumbar dorsal horn neuronal responses to noxious stimulation in goats. Can J Anaesth. 2000;47:273-279.
https://doi.org/10.1007/bf03018926
9. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, Calkins H, Chaikof E, Fleischmann KE, Freeman WK, Froehlich JB, Kasper EK, Kersten JR, Riegel B, Robb JF, ACC/AHA TASK FORCE MEMBERS, Smith SC Jr, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Antman EM, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Faxon DP, Fuster V, Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Lytle BW, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: Executive summary. Circulation. 2007;116(17):1971-1996.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.185700
10. Sayed S, Idriss N, Sayyedf H, et al. Effects of propofol and isoflurane on haemodynamics and the inflammatory response in cardiopulmonary bypass surgery. Br J Biomed Sci. 2015;72:93-101.
https://doi.org/10.1080/09674845.2015.11666803
11. Fleisher L, Fleischmann K, Auerbach A, et al. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;130:278-333.
https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000106
12. Bang J-Y, Lee J, Oh J, Song J-G, Hwang G-S. The influence of propofol and sevoflurane on acute kidney injury after colorectal surgery: a retrospective cohort study. Anesth Analg. 2016;123(2):363-370.
https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000001274
13. Stollings L, Jia L, Tang P, Dou H, Lu B, Xu Y. Immune modulation by volatile anesthetics. Anesthesiology. 2016;125(2):399-411.
https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001195
14. Irwin M, Chung C, Ip K, Wiles M. Influence of propofol-based total intravenous anesthesia on peri-operative outcome measures: a narrative review. Anaesthesia. 2020;75(suppl 1):90-100.
https://doi.org/10.1111/anae.14905
15. Koo B-W, Sim J-B, Shin H-J, Kim D-W, Kang S-B, Do S-H, Na H-S. Surgical site infection after colorectal surgery according to the main anesthetic agent: a retrospective comparison between volatile anesthetics and propofol. Korean J Anesthesiol. 2016;69(4):332-340.
https://doi.org/10.4097/kjae.2016.69.4.332
16. Yap A, Lopez-Olivo MA, Dubowitz J, Hiller J, Riedel B, Global Onco-Anesthesia Research Collaboration Group. Anesthetic technique and cancer outcomes: a meta-analysis of total intravenous versus volatile anesthesia. Can J Anaesth. 2019;66(5):546-561.