Введение
Эпидуральная анестезия в детской анестезиологии, впервые описанная Sievers в 1936 г., в последние десятилетия все более активно внедряется ввиду эффективной блокады ноцицептивной импульсации, она позволяет обеспечить высокий уровень анестезиологической защиты и уменьшить использование опиоидных анальгетиков [1]. Однако встречающаяся у пациентов тромбоцитопения при ряде патологических состояний является существенным ограничением в принятии решения о ее проведении [2]. Учитывая факт, что портальная гипертензия представляет собой клинический сидром, включающий в себя гиперспленизм и тромбоцитопению [3], выбор интраоперационного обезболивания ввиду невозможности применения нейроаксиальных методик анальгезии остается актуальным у пациентов с данной патологией.
Дексмедетомидин — высокоселективный альфа-2-адреноагонист, вызывающий минимальное угнетение дыхания и оказывающий седативное, обезболивающее действие, а также обеспечивающий сердечно-сосудистый стабилизирующим эффект [4—6]. На наш взгляд, он может обеспечить снижение расхода фентанила при сохранении высокого уровня эффективной и безопасной анестезии у детей [7]. Представляется актуальным применение данного препарата с учетом совокупности имеющихся патофизиологических изменений у пациентов с тромбоцитопенией и гиперспленизмом при портальной гипертензии.
Цель исследования — изучить опиоидсберегающий эффект при общей комбинированной анестезии с применением различных схем введения дексмедетомидина у детей во время шунтирующих операций по поводу внепеченочной портальной гипертензии.
Материал и методы
Работа выполнена на базе ОСП «Российская детская клиническая больница» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. В проспективное открытое рандомизированное исследование включены 30 пациентов (по 10 детей в каждой из 3 групп) в возрасте от 12 до 17 лет (табл. 1). Статистически значимых различий по массе тела пациентов и длительности анестезии не было. Исследование выполнено на основании разрешения локального этического комитета ОСП «РДКБ» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России №195 от 20 апреля 2020 г.
Таблица 1. Характеристика исследуемых групп
| Показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | p-value | |||
| медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | ||
| Возраст, годы | 13,5 | 12,0—15,0 | 15,5 | 14,0—17,0 | 15 | 14,0—17,0 | p=0,021 p1—2=0,02 p1—3=0,01 p2—3=0,94 |
| Масса тела, кг | 46,5 | 36,0—64,0 | 60,5 | 50,0—70,0 | 48,5 | 45,0—66,0 | p=0,444 p1—2=0,26 p1—3=0,68 p2—3=0,38 |
| Длительность анестезии, мин | 202,5 | 175,0—225,0 | 182,5 | 165,0—235,0 | 207,5 | 180,0—225,0 | p=0,859 p1—2=0,57 p1—3=0,97 p2—3=0,79 |
Примечание. p1—2, p2—3, p1—3 — уровень значимости различий между 1-й и 2-й, 2-й и 3-й, 1-й и 3-й группами по критерию Манна—Уитни (U). p — уровень значимости различий между 1-й, 2-й и 3-й группами по критерию Краскела—Уоллиса.
Критерии включения:
— пациенты обоих полов в возрасте от 12 до 17 лет с хирургической патологией — внепеченочной формой портальной гипертензии с оценкой по ASA 3;
— предварительно оформленное информированное добровольное согласие на участие пациента в исследовании;
— выполнение шунтирующей операции с целью коррекции портальной гипертензии;
— наличие тромбоцитопении (уровень тромбоцитов менее 100 000 в мкл в периферической крови).
Критерии невключения:
— индивидуальная непереносимость лекарственных средств, используемых в исследовании;
—детский возраст (до 12 лет);
— отказ пациента от участия в исследовании;
— AV-блокада II—III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма); неконтролируемая артериальная гипотензия; острая цереброваскулярная патология.
Всем пациентам индукцию анестезии проводили по болюсной методике ингаляционным анестетиком севофлураном, концентрация анестетика в дыхательном контуре наркозного аппарата (Draeger Primus, Германия) составляла 8 об%, поток О2 8 л/мин [8].
Далее внутривенно вводили фентанил (3 мкг на 1 кг массы тела) и рокурония бромид (0,6 мг на 1 кг массы тела) для обеспечения интубации трахеи. Поддержание анестезии осуществляли ингаляцией севофлурана в концентрации 0,5 МАК и постоянной перфузией рокурония бромида в дозе 0,3 мг на 1 кг массы тела в час до пуска кровотока по шунтирующему анастомозу. Поддерживающие дозы фентанила вводили при увеличении в течение 2 мин частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня артериального давления (АД) до 10% от их текущих значений и отсутствии каких-либо иных факторов влияния на гемодинамику с целью упреждения развития стресс-реакций на болевое воздействие.
В зависимости от схемы внутривенного введения дексмедетомидина пациенты с помощью табличной рандомизации разделены на 3 группы по 10 человек.
Пациентам 1-й группы при индукции анестезии проводили внутривенное введение (в течение 10 мин) раствора дексмедетомидина в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела.
Пациентам 2-й группы при индукции анестезии проводили внутривенное введение (в течение 10 мин) раствора дексмедетомидина в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела с его последующей перфузией в минимальной рекомендуемой согласно инструкции к препарату дозе (0,2 мкг на 1 кг массы тела в час) и отключением ее после запуска кровотока по шунтирующему анастомозу.
Пациентам 3-й группы при индукции анестезии проводили внутривенное введение (в течение 10 мин) раствора дексмедетомидина в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела с его последующей перфузией в максимальной рекомендуемой согласно инструкции к препарату дозе (1,4 мкг на 1 кг массы тела в час) и отключением ее после запуска кровотока по шунтирующему анастомозу.
У всех пациентов оценивали адекватность интраоперационного обезболивания и почасовой расход фентанила.
Все пациенты по окончании оперативного вмешательства экстубированы и переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии для динамического наблюдения.
Оценку качества анальгезии проводили на трех этапах исследования: 1-й этап — до индукции анестезии; 2-й этап — в наиболее травматичный момент оперативного вмешательства (после мобилизации печени); 3-й этап — после ушивания операционной раны.
Для оценки анальгезии использовали показатели: клинические —ЧСС, среднее артериальное давление (АДср) (монитор пациента Infinity Draeger Medical Systems, Inc., США); инструментальные — биспектральный индекс (БИС-индекс, или BIS-индекс) (система мониторинга глубины наркоза и седации BIS Covidien Llc, Сингапур) и лабораторные — глюкоза и лактат (анализатор кислотно-щелочного и газового состава крови ABL 800 FLEX Radiometer Medical ApS, Дания). Уровень кортизола сыворотки крови, повышающийся в ответ на травматическое воздействие и являющийся достоверным критерием эффективности интраоперационного обезболивания [9, 10], исследовали иммунохемилюминесцентным методом на иммунохимическом анализаторе Architect i2000sr (Abbott Laboratories, США), реактив — Architect Cortisol Reagent Kit (Abbott Laboratories, США). Лабораторные показатели оценивали на первых двух этапах исследования. При этом забор проб крови осуществляли из интактной периферической вены непосредственно перед индукцией анестезии. На 2-м этапе пробы крови забирали через центральный венозный катетер после мобилизации печени.
Статистический анализ полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ MS EXCEL и IBM SPSS 23. В оценке регистрируемых показателей применяли среднее значение (М) и стандартное отклонение (±σ). Оценку статистически значимых различий между тремя исследуемыми группами проводили с помощью критерия Краскела—Уоллиса, в оценке различий между двумя группами применяли непараметрический критерий Манна—Уитни (U). Для оценки динамики показателей в каждой группе использовали критерии Фридмана (χ2) и Уилкоксона (W). Определение взаимосвязей между показателями проводили с помощью коэффициента ранговой корреляции r Спирмена. Критическим уровнем значимости считали значение 0,05 (p≤0,05).
Результаты
ЧСС и BIS-индекс у пациентов 1-й группы в наиболее травматичный момент операции по сравнению с исходными показателями снижались, а к 3-му этапу исследования (после ушивания раны) возрастали (p1=0,001; p1=0,001). Уровень кортизола на 2-м этапе исследования вырос (p1=0,007) (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей у пациентов 1-й группы на этапах исследования
| Показатели | 1-я группа (n=10) | p-value | |||||
| 1-й этап | 2-й этап | 3-й этап | |||||
| медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | ||
| АДср, мм рт.ст. | 85,5 | 77,0—93,0 | 77,0 | 72,0—81,0 | 80,0 | 78,0-85,0 | р1=0,803 |
| р1—2=0,79 | р1—2=0,76 | р1—2=0,36 | |||||
| p1=0,15 | |||||||
| ЧСС, уд/мин | 80,5 | 76,0—84,0 | 75,5 | 64,0—77,0 | 72,5 | 68,0-77,0 | р1=0,11 |
| р1—2=0,04* | р1—2=0,02 | р1—2=0,21 | |||||
| p1=0,001* | |||||||
| BIS-индекс, у.е. | 98,0 | 98,0—98,0 | 48,5 | 46,0—52,0 | 86,5 | 81,0-90,0 | р1=0,596 |
| р1—2=0,37 | р1—2=0,76 | р1—2=0,11 | |||||
| p1=0,001* | |||||||
| Кортизол, нмоль/л | 217,5 | 195,0—365,0 | 460,5 | 357,0—563,0 | — | р1=0,081 | |
| р1—2=0,03* | р1—2=0,97 | ||||||
| p1=0,007* | |||||||
| Глюкоза, ммоль/л | 5,5 | 5,0—5,7 | 6,9 | 6,3—7,1 | — | р1=0,469 | |
| р1—2=0,34 | р1—2=0,15 | ||||||
| p1=0,013* | |||||||
| Лактат, ммоль/л | 1,2 | 1,0—1,7 | 1,4 | 1,2—2,0 | — | р1=0,955 | |
| р1—2=0,85 | р1—2=0,82 | ||||||
| p1=0,193 | |||||||
Примечание. р1—2 — уровень значимости различий между 1-й и 2-й группами по критерию Манна—Уитни (U); p1 — уровень значимости различий между группами по критерию Краскела—Уоллиса; p1 — динамика внутригрупповых различий между этапами исследования внутри 1-й группы по критерию Фридмана (χ2) — для трех этапов и по критерию Уилкоксона (W) — для двух этапов исследования; * — различия статистически значимы (p<0,05).
У пациентов 2-й группы (табл. 3) ЧСС и BIS-индекс были статистически значимо ниже в наиболее травматичный момент операции по сравнению с исходными показателями, но к концу операции (3-й этап) возрастали (p2=0,001; p2=0,001). Уровень кортизола, как и у пациентов 1-й группы, ко 2-му этапу исследования повышался (p2=0,05). Внутригрупповые межэтапные различия значений АДср были статистически незначимы.
Таблица 3. Динамика показателей у пациентов 2-й группы на этапах исследования
| Показатель | 2-я группа (n=10) | p-value | |||||
| 1-й этап | 2-й этап | 3-й этап | |||||
| медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | ||
| АДср, мм рт.ст. | 82,0 | 79,0—87,0 | 77,0 | 72,0—81,0 | 76,5 | 68,0—84,0 | p2=0,946 |
| p2—3=0,47 | p2—3=0,88 | p2—3=0,97 | |||||
| p2=0,236 | |||||||
| ЧСС, уд/мин | 80,5 | 76,0—84,0 | 75,5 | 64,0—77,0 | 72,5 | 68,0—77,0 | p2=0,05* |
| p2—3=0,19 | p2—3=0,17 | p2—3=0,68 | |||||
| p2=0,001* | |||||||
| BIS-индекс, у.е. | 98,0 | 98,0—98,0 | 48,0 | 43,0—52,0 | 90,5 | 87,0—92,0 | p2=0,768 |
| p2—3=0,37 | p2—3=0,79 | p2—3=0,49 | |||||
| p2=0,001* | |||||||
| Кортизол, нмоль/л | 182,0 | 138,0—195,0 | 458,0 | 406,0—540,0 | — | p2=0,879 | |
| p2—3=0,12 | p2—3=0,65 | ||||||
| p2=0,005* | |||||||
| Глюкоза, ммоль/л | 5,7 | 5,5—6,2 | 6,3 | 5,8—6,6 | — | p2=0,343 | |
| p2—3=0,29 | p2—3=0,32 | ||||||
| p2=0,021* | |||||||
| Лактат, ммоль/л | 1,4 | 1,0—1,6 | 1,6 | 1,1—2,0 | — | p2=0,725 | |
| p2—3=0,91 | p2—3=0,45 | ||||||
| p2=0,074 | |||||||
Примечание. р2—3 — уровень значимости различий между 2-й и 3-й группами по критерию Манна—Уитни (U); p2 — уровень значимости различий между группами по критерию Краскела—Уоллиса; p2 — динамика внутригрупповых различий между этапами исследования внутри 2-й группы по критерию Фридмана (χ2) — для трех этапов и по критерию Уилкоксона (W) — для двух этапов исследования; * — различия статистически значимы (p<0,05).
У пациентов 3-й группы АДср, ЧСС, а также BIS-индекс (табл. 4) в наиболее травматичный момент операции (2-й этап) по сравнению с исходными показателями снижались, а к 3-му этапу (после ушивания операционной раны) возрастали (p3=0,004; p3=0,001; p3=0,001). Динамика уровня кортизола во время операции была аналогична таковой у пациентов 1-й и 2-й групп и характеризовалась статистически значимым увеличением показателя ко 2-му этапу исследования (p3=0,005).
Таблица 4. Динамика показателей у пациентов 3-й группы на этапах исследования
| Показатели | 3-я группа (n=10) | p-value | |||||
| 1-й этап | 2-й этап | 3-й этап | |||||
| медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | медиана | Q1—Q3 | ||
| АДср, мм рт.ст. | 83,0 | 83,0—92,0 | 76,5 | 68,0—84,0 | 80,5 | 74,0—82,0 | p3=0,696 |
| p1—3=0,94 | p1—3=0,94 | p1-3=0,65 | |||||
| p3=0,004* | |||||||
| ЧСС, уд/мин | 78,0 | 70,0—90,0 | 69,0 | 54,0—76,0 | 73,0 | 60,0—77,0 | p3=0,532 |
| p1—3=0,68 | p1—3=0,45 | p1—3=0,79 | |||||
| p3=0,001* | |||||||
| BIS-индекс, у.е. | 98,0 | 98,0—98,0 | 46,5 | 40,0—57,0 | 89,0 | 87,0—90,0 | p3=0,267 |
| p1—3=0,94 | p1—3=0,47 | p1—3=0,42 | |||||
| p3=0,001* | |||||||
| Кортизол, нмоль/л | 235,5 | 156,0—281,0 | 510,5 | 380,0—565,0 | — | — | |
| p1—3=0,91 | P1—3=0,73 | ||||||
| p3=0,005* | |||||||
| Глюкоза, ммоль/л | 5,5 | 4,9—6,0 | 7,0 | 6,2—7,5 | — | — | |
| p1—3=0,82 | P1—3=1,00 | ||||||
| p3=0,007* | |||||||
| Лактат, ммоль/л | 1,4 | 1,0—2,1 | 1,4 | 1,1—1,6 | — | — | |
| p1—3=0,82 | P1—3=0,59 | ||||||
| p3=0,76 | |||||||
Примечание. р1—3 — уровень значимости различий между 1-й и 3-й группами по критерию Манна—Уитни (U); p3 — уровень значимости различий между группами по критерию Краскела—Уоллиса; p3 — динамика внутригрупповых различий между этапами исследования внутри 3-й группы по критерию Фридмана (χ2) — для трех этапов и по критерию Уилкоксона (W) — для двух этапов исследования; * — различия статистически значимы (p<0,05).
Несмотря на тенденцию к повышению уровня глюкозы у пациентов всех групп на всех этапах, развития стресс-гипергликемии не было (уровень глюкозы в плазме крови менее 7,8 ммоль/л [11]).
Внутригрупповые и межгрупповые межэтапные различия значений уровня лактата были статистически незначимы, причем у пациентов 1-й и 2-й групп отмечалась тенденция к увеличению значений показателя, а у пациентов 3-й группы его уровень снижался.
Таким образом, у пациентов всех групп отмечаемые статистически значимые изменения гемодинамических показателей, уровня кортизола, глюкозы и лактата свидетельствовали о достаточной глубине анестезии и эффективности анальгезии. При этом выявленное у пациентов всех групп статистически значимое повышение в плазме крови уровня кортизола на 2-м этапе исследования было в пределах референсных значений (150—660 нмоль/л [12]).
Анализ показал статистически значимые различия у пациентов всех исследуемых групп по использованным дозам фентанила (табл. 5). Расход фентанила оказался больше у пациентов 1-й группы — 1,71 мкг на 1 кг массы тела в час по сравнению с пациентами 2-й группы — 1,26 мкг на 1 кг массы тела в час (р1—2=0,01) и 3-й группы — 1,08 мкг на 1 кг массы тела в час (р1—3=0,01). Однако между 2-й и 3-й группами не получены статистически значимые различия в использованных дозах фентанила (р2—3=0,23).
Таблица 5. Различия почасового расхода фентанила у пациентов исследуемых групп
| Показатели | 1-я группа (n=10) | 2-я группа (n=10) | 3-я группа (n=10) | p-value |
| Фентанил, мкг/кг/ч | 1,71±0,4 p1—2=0,01* | 1,259±0,35 p2—3=0,23 | 1,08±0,24 p1—3=0,01* | p=0,001* |
Примечание. p1—2, p2—3, p1—3 — уровень значимости различий между 1-й и 2-й, 2-й и 3-й, 1-й и 3-й группами по критерию Манна—Уитни (U); p — уровень значимости различий между 1-й, 2-й и 3-й группами по критерию Краскела—Уоллиса; * — различия статистически значимы (p<0,05).
Таким образом, использование дексмедетомидина по схеме, применяемой у пациентов 3-й группы, статистически значимо, на 37%, снизило потребность в фентаниле, обеспечив эффективный и достаточный уровень анальгезии и стабильность гемодинамики.
Данные корреляционного анализа показали среднюю отрицательную силу связи между используемыми дозами фентанила и дексмедетомидина (r= –0,54), что подтвердило наше предположение о возможности уменьшения использования опиоида во время анестезии при сопутствующем применении альфа-2-агониста дексмедетомидина.
Обсуждение
Использование дексмедетомидина в проекции схем мультимодальной анестезии может быть перспективным ввиду его анальгетических свойств [13]. Метаанализ, включающий 18 рандомизированных контролируемых испытаний у взрослых пациентов, показал, что применение дексмедетомидина значительно снижало интраоперационное потребление опиоидов (p<0,00001), не уменьшая времени выхода из общей анестезии (p<0,00001) [14]. Описано исследование влияния интраназального применения дексмедетомидина на чувствительность мышей к висцеральным и соматическим болевым раздражителям, в ходе которого подтвержден его выраженный дозозависимый анальгетический эффект [15]. Анальгетический эффект дексмедетомидина за счет его высокой селективности к α2-адренорецепторам в стволе головного мозга при внутривенном введении продемонстрирован также в витреоретинальной хирургии [16].
Результаты проведенного нами исследования показывают, что с повышением концентрации дексмедетомидина в общей мультимодальной анестезии уменьшался почасовой расход фентанила (r= –0,54).
Уровень кортизола как наиболее значимый показатель стресс-ответа на хирургическую агрессию оставался в пределах референсных значений во всех группах в наиболее травматичный момент оперативного вмешательства, что свидетельствует об адекватности уровня анальгезии среди всех пациентов.
Выводы
1. Использование дексмедетомидина, вводимого методом инфузии в течение 10 мин при индукции анестезии в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела и последующей постоянной инфузии в течение анестезии в дозе 1,4 мкг на 1 кг массы тела в час, у пациентов с тромбоцитопенией при портальной гипертензии статистически значимо, на 37%, снижает потребность в фентаниле, обеспечивая эффективный и достаточный уровень анальгезии и стабильность гемодинамики.
2. Дозы фентанила и дексмедетомидина, применяемые у пациентов с тромбоцитопенией менее 100 000 в микролитре, не позволяющей воспользоваться эпидуральной анестезией при портальной гипертензии, имеют между собой среднюю отрицательную силу связи (r=–0,54).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.