Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это хронические идиопатические заболевания, которые развиваются, как полагают, в результате патологического иммунного ответа на антигены кишечного микробиома при наличии наследственной предрасположенности. Они включают язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК) и неклассифицируемый колит (НК) с «перекрестом» клинико-морфологических признаков ЯК и БК, который, возможно, представляет собой третью нозологическую единицу группы ВЗК [1—5].

ВЗК остаются неизлечимой группой заболеваний и задачей комплексной многоступенчатой терапии, нередко в сочетании с хирургическим вмешательством, является достижение устойчивой ремиссии. Различают спонтанную и терапевтически индуцированную клиническую, эндоскопическую и гистологическую ремиссию (последнюю иногда разделяют на полную и неполную) [1—6]. Основной целью лечения ВЗК современные международные рекомендации ставят заживление слизистой оболочки толстой кишки, подразумевая достижение эндоскопической ремиссии, так как клиническая ремиссия и нормализация лабораторных показателей не коррелируют с выраженностью воспалительного процесса, а критерии диагностики гистологической ремиссии остаются предметом дискуссий [7]. Согласно наиболее часто используемому индексу Рахмилевича (эндоскопической части схемы Мейо), под эндоскопической ремиссией понимают не только полное обратное развитие макроскопических изменений, но и их 1-ю (минимальную) стадию выраженности [2, 3, 5, 7]. Неудивительно, что сопоставление результатов эндоскопического и морфологического методов исследования при эндоскопической ремиссии нередко демонстрирует признаки гистологической активности заболевания, что свидетельствует о неполной ремиссии [4, 6, 7]. Многие исследователи указывают, что золотым стандартом эффективности лечения ВЗК должна быть гистологическая ремиссия, однако существуют обоснованные сомнения в возможности ее достижения [8]. Кроме того, несмотря на большое число различных критериев и схем, предложенных для морфологической оценки активности ВЗК, продолжается дискуссия об их объективности, а воспроизводимость морфологических заключений остается низкой [1, 4, 6]. Это служит основной причиной нередкого отказа от использования биопсийного исследования при повторных колоноскопиях у больных с ВЗК в процессе лечения [2—4, 6, 7].

Целью работы явился анализ общепринятых гистологических критериев диагностики активности ВЗК у больных с терапевтически индуцированной эндоскопической ремиссией.

Исследованы колонобиоптаты от 57 больных в возрасте от 19 до 52 лет (средний возраст 31±2,5 года), из них у 41 больного был ЯК и у 16 — БК с поражением толстой кишки. Больных с внекишечными поражениями и диагнозом НК из исследования исключили. В соответствии с Монреальской классификацией [2, 3, 5] у больных ЯК диагностировали проктосигмоидит (36 наблюдений) и панколит (5 наблюдений). У пациентов с БК выделены следующие клинико-морфологические формы (варианты течения): В1 (воспалительная, без формирования стриктур и пенетраций), L2 (колит) — 9 наблюдений и В1, L3 (илеоколит) — 7 наблюдений. Длительность заболеваний составила при ЯК от 1,5 до 5 лет, при БК от 2 до 6 лет. По принятому стандарту наблюдения за больными с подозрением на ВЗК диагностику и дифференциальную диагностику ЯК и БК проводили в течение 1 года с момента обращения [1—3]. У всех больных, прошедших курс терапии по общепринятому протоколу лечения (в течение 1 года при ЯК и 1,5 года при БК) и обследованных в соответствии с международными рекомендациями [1—3, 5], на момент обследования отсутствовали клинические и лабораторные признаки активности заболевания. При колоноскопии диагностирована эндоскопическая ремиссия, т. е. изменения отсутствовали или были выражены минимально (0 и 1-я стадии по схеме Мейо (индексу Рахмилевича) для оценки состояния слизистой оболочки толстой кишки при эндоскопическом исследовании больных с ВЗК, табл. 1) [1].

Биоптаты брали при колоноскопии из всех отделов толстой кишки, их минимальное число при ЯК составило 4 (по 2 биоптата из прямой и сигмовидной кишки при проктосигмоидите), максимальное — 12 (при панколите). При Б.К. минимальное число биоптатов также было равно 4, а максимальное — 16 в зависимости от распространенности поражения толстой кишки. При Б.К. биоптаты брали из участков толстой кишки, которые ранее были наиболее поражены, исходя из результатов предыдущих эндоскопических и гистологических исследований, проведенных у этих больных. Среднее число биоптатов составило 5 при ЯК и 9,3 при Б.К. Биоптаты, маркированные по их локализации, ориентировали с целью исключения тангенциальных срезов и обрабатывали по общепринятой методике. Полученные из парафиновых блоков гистологические срезы толщиной 3—5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Для оценки активности ВЗК использовали общепринятые критерии, включенные в схему K. Geboes и соавт. [9] (табл. 2), аналогичные схемам S. Riley и соавт. [10] и др. [11], причем учитывали их наличие и степень выраженности в биоптате с наиболее тяжелыми изменениями, даже если в других биоптатах поражение не определялось.

Во всех наблюдениях ЯК и БК дефекты (эрозии и язвы) слизистой оболочки толстой кишки отсутствовали (все больные были в стадии эндоскопической ремиссии), однако в 12 (29,3%) случаях при ЯК и 3 (18,7%) при БК в отдельных биоптатах выявлялись участки отслойки и небольшие очаги повреждения покровного эпителия, которые трактовались как артефициальные.

В большинстве наблюдений ЯК (32 больных, или 78%) и БК (11 больных, или 68,7%) отмечались крупные лимфоидные фолликулы нередко с активными герминативными центрами, локализованные ближе к базальным отделам собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки, а также фолликулоподобные очаговые скопления лимфоцитов в ее различных слоях. В схемах K. Geboes и соавт. и других авторов [9—13] состояние лимфоидной ткани не учитывается (см. табл. 2). Гиперплазия лимфоидной ткани обнаруживалась независимо от других изменений слизистой оболочки.

У 8 (19,5%) больных ЯК и у 3 (18,75%) при БК (всего 11 больных, или 19,3%) как структурные нарушения крипт, так и воспалительные изменения во всех изученных колонобиоптатах не определялись (см. рисунок, а, табл. 3, 4, 5), что соответствовало 0 баллам по схеме K. Geboes и соавт. [9] (см. табл. 2).

В 28 наблюдениях при ЯК и 9 при БК (всего 37 больных, или 64,9%) сохранялись структурные нарушения крипт (укорочение, деформация, «почкование», уменьшение числа и/или неравномерное распределение бокаловидных клеток), характерные для этих заболеваний (см. табл. 3, 4, 5, рисунок, б). Обращает на себя внимание, что некоторые структурные нарушения (утрата желез, уменьшение числа бокаловидных клеток), которые по схеме K. Geboes и соавт. [9] (см. табл. 2) могут трактоваться как аналог других проявлений активности ВЗК, отмечались в 16 (39%) наблюдениях ЯК без сочетания с воспалительным инфильтратом собственной пластинки. При Б.К. такие наблюдения не встретились и структурные нарушения крипт наблюдались всегда вместе с воспалительным инфильтратом (см. табл. 3, 4, 5).

У 17 (41,5%) больных при ЯК и у 13 (81,25%) при БК (всего 30 больных, или 52,6%) отмечались хроническая слабо или умеренно выраженная (1—2 балла по схеме K. Geboes и соавт. [9], см. табл. 2) воспалительная лимфоплазмоклеточная инфильтрация и базальный плазмоцитоз (очаговый или диффузный) собственной пластинки слизистой оболочки (см. рисунок, в). Причем она выявлялась в 12 (42,9%) наблюдениях при ЯК и в 9 (100%) при БК в сочетании со структурными нарушениями крипт, а в 5 (38,5%) случаях при ЯК и 4 (57,1%) при БК изолированно (всего у 9 больных, или 45%, см. табл. 3, 4, 5).

У 12 (42,9%) больных при ЯК и у 6 (66,7%) при БК (всего 18 больных, или 48,6%) в составе инфильтрата обнаруживались нейтрофильные лейкоциты, местами проникающие в покровный эпителий и эпителий отдельных крипт с фокусами повреждения эпителиоцитов (очаговый криптит, 1—2 балла по схеме K. Geboes и соавт. [9], см. табл. 2), хотя крипт-абсцессы не формировались (см. рисунок, г, д, табл. 3, 4, 5). Обнаружение единичных нейтрофилов в составе инфильтрата или интраэпителиально в покровном эпителии не учитывалось. В оставшихся наблюдениях с воспалительной инфильтрацией, но без примеси к инфильтрату нейтрофилов было характерно повышенное содержание в нем эозинофильных лейкоцитов (см. рисунок, е).

Таким образом, несмотря на отсутствие клинико-лабораторных и эндоскопических проявлений активности колита, гистологические признаки активности заболевания с учетом наличия нейтрофилов в воспалительном инфильтрате и криптита сохранялись у 29,3% больных ЯК и у 37,5% пациентов БК (всего у 31,6%). Если принимать во внимание лимфоплазмоклеточный инфильтрат и базальный плазмоцитоз, которые в 12,2% случаев при ЯК и 25% при БК (всего 15,8%) даже не сопровождались структурными нарушениями крипт, то гистологическая ремиссия, согласно общепринятым критериям [9—11], не достигнута у 80,5% больных ЯК и у 81,25% пациентов с БК (всего 80,7%). При этом персистирующие структурные изменения крипт не сопровождались воспалительной инфильтрацией в 57,1% наблюдений ЯК (но не БК). Следует подчеркнуть, что многие выявленные изменения носили очаговый характер при обоих заболеваниях и иногда выявлялись лишь в одном из всех биоптатов, особенно при БК.

Пересмотр доступных для исследования ранее проведенных обследованным больным биопсий показал выраженную положительную динамику во всех наблюдениях. К сожалению, первичные биоптаты у части больных, в том числе у 11 пациентов с полным восстановлением структуры и отсутствием воспалительного инфильтрата слизистой оболочки, оказались в числе недоступных для исследования, так как были выполнены ранее в других медицинских организациях и утрачены.

Следовательно, результаты исследования позволяют выделить три возможных варианта морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки у больных с ВЗК в стадию клинико-лабораторной и эндоскопической ремиссии:

1) персистенция хронического воспаления с признаками активности (наличие нейтрофилов в инфильтрате и криптит) и структурными изменениями слизистой оболочки — отсутствие гистологической ремиссии (29,3% больных ЯК и 37,5% БК, всего 31,6% больных);

2) персистенция хронического воспаления без признаков активности и/или структурные изменения слизистой оболочки — неполная гистологическая ремиссия (соответственно 80,5, 81,25 и 80,7%);

3) полная гистологическая ремиссия при отсутствии воспалительных и структурных изменений слизистой оболочки (соответственно 19,5 и 18,75%).

Результаты исследования согласуются с данными других авторов, которые наблюдали различные гистологические признаки активности ВЗК у 21—40% больных с эндоскопической ремиссией [7]. Несоответствие клинико-лабораторных проявлений заболевания, эндоскопической картины и морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки при ВЗК общеизвестно и впервые продемонстрировано S. Truelove и W. Richards еще в 1956 г. [12]. Закономерно, что клиническое улучшение (клиническая и лабораторная ремиссия) обычно опережает по времени заживление слизистой оболочки толстой кишки [2, 3, 7, 12].

Однако проблема несоответствия эндоскопических и гистологических заключений о терапевтически индуцированной ремиссии у больных с ВЗК обусловлена не только большей достоверностью морфологического исследования, что не вызывает сомнений, но и во многом нерешенными следующими принципиальными вопросами.

Во-первых, не доказана возможность полного восстановления структуры крипт слизистой оболочки толстой кишки при современных методах лечения ВЗК, и многие авторы полагают, что этот признак не следует учитывать при диагностике гистологической ремиссии и вообще сомневаются в ее достижимости [8]. Не ясно как оценивать гиперпластические изменения лимфоидной ткани, которые, как и структурные изменения крипт слизистой оболочки, возможно, персистируют у больных с ВЗК и в стадии ремиссии [8].

Для ответа на эти вопросы должны быть повторно изучены колонобиоптаты, взятые из одних и тех же локализаций до и после успешной терапии репрезентативного числа клинико-морфологически документированных наблюдений ВЗК. В проведенном исследовании встретились колонобиоптаты у больных с ВЗК с полным восстановлением нормальной структуры слизистой оболочки и сохранением в разной степени гиперплазии лимфоидной ткани, однако, к сожалению, информация о результатах предшествующих биопсийных исследований отсутствовала.

Во-вторых, большинство критериев морфологической диагностики стадии гистологической ремиссии и употребляемых при этом терминов (полная и неполная ремиссия, активное и неактивное воспаление и т. д.) остается предметом дискуссии. Основы гистологических критериев диагностики степени тяжести и активности ВЗК были заложены еще сэром Морсоном в 1975 г. [цит. по 1], когда возможности как эндоскопического, так и морфологического метода исследования были ограничены [4, 6]. Однако до настоящего времени эти критерии используются для диагностики гистологической ремиссии заболеваний и включают оценку как структурных нарушений, так и воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки.

На практике результат исследования значительно зависит от количества, места и аккуратности взятия биопсии, соблюдения требований к фиксации, ориентировке, обработке и даже окраске колонобиоптатов, в связи с чем может оказаться крайне субъективным. Важно отметить, что имеются существенные ограничения оценки гистологической активности при БК вследствие дискретности поражений, характерной для этой формы ВЗК [13]. Требования к морфологическому исследованию колонобиоптатов при ВЗК оговорены в специальных рекомендациях и протоколах [4, 6], но, к сожалению, не всегда соблюдаются.

Кроме того, часто наблюдаются отслойка и повреждение покровного эпителия, и бывает трудно решить, является ли это проявлением эрозии или артефактом. Оценка состояния покровного эпителия всегда затруднена также из-за его возможных изменений, связанных с подготовкой больных к эндоскопическому исследованию. Поэтому многие авторы считают, что повреждение покровного эпителия и обнаружение в нем единичных нейтрофилов не могут быть достоверным признаком активности колита и должны трактоваться с осторожностью в совокупности с другими обнаруженными признаками. Такой же подход принят при оценке наличия и тяжести расстройств кровообращения — полнокровия, кровоизлияний, отека, а также лейкостазов и даже единичных нейтрофилов в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки [4, 6].

К настоящему времени предложено более 30 схем морфологической оценки активности и тяжести колита при ВЗК, но ни одна из них, за исключением схем K. Geboes и соавт. [9] и S. Riley и соавт. в различных модификациях [10], а также визуально-аналоговой шкалы (оценки активности воспаления по миллиметровой шкале от 0 до 100 мм) [14], не получила широкого распространения. Масштабное многоцентровое исследование, проводимое с 2014 г. международной группой специалистов под руководством M. Mosci, B. Feagan и соавт. [14], подтвердило недостаточную воспроизводимость и надежность результатов использования существующих индексов при Я.К. Глубокий математический анализ валидности различных признаков позволил авторам предложить новую шкалу, названную «гистопатологический индекс Robart» — RHI (табл. 6), которая, возможно, окажется более объективной [14].

Пока эти вопросы остаются открытыми, некоторые авторы предлагают использовать термин «улучшение гистологической картины слизистой оболочки» [8], что представляется слишком упрощенным подходом, или вообще отказаться от морфологического исследования, ограничившись эндоскопическим [7].

Целесообразно, по-видимому, ориентироваться прежде всего на классические признаки активности воспалительного процесса (количество и локализацию нейтрофилов), представленные в первой части схемы K. Geboes и соавт. [9] и в пп. 2—4 гистопатологического индекса Robart (RHI) [14]. Они хорошо зарекомендовали себя при изучении биоптатов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в частности при хронических гастритах. Поэтому надежным гистологическим критерием и показателем активности колита можно считать обнаружение нейтрофилов (не единичных) в эпителии крипт (криптит), за исключением тех, которые прилежат к лимфоидным фолликулам. Распространенность криптита следует расценивать как минимальную при поражении отдельных крипт (фокальный криптит) и слабовыраженную при вовлечении в патологический процесс менее половины крипт в биоптате. Появление крипт-абсцессов свидетельствует о начале формирования эрозий и может трактоваться как умеренная активность воспаления, а обнаружение эрозий и язв рассматриваться как проявление его выраженной активности. Обнаружение воспалительного инфильтрата с примесью нейтрофилов и грануляционной ткани в собственной пластинке слизистой оболочки (общепринятые косвенные признаки наличия эрозий и язв) должно рассматриваться как проявление выраженной активности колита. Однако эти изменения могут встретиться в биоптате из воспалительного полипа, что требует обязательного сопоставления с эндоскопической картиной и точного указания места взятия биоптатов [4, 6].

Диагностировать неполную гистологическую ремиссию, возможно, следует при сохранении повышенной плотности лимфоплазмоклеточного инфильтрата с базальным плазмоцитозом и нередко с примесью эозинофильных лейкоцитов, так как базальный плазмоцитоз свидетельствует о высокой вероятности обострения ЯК [13]. Это соответствует второму критерию (воспаление) схемы K. Geboes и соавт. [9] и первому — в гистопатологическом индексе Robart (RHI) [14]. Эозинофильные лейкоциты участвуют в процессах репарации слизистой оболочки у больных с ВЗК, поэтому их количество часто даже увеличивается у больных в стадии эндоскопической ремиссии [15].

Полная гистологическая ремиссия может быть, вероятно, представлена двумя вариантами: воспалительные изменения отсутствуют при сохранении структурных нарушений крипт и воспалительные и структурные изменения не определяются. В первом случае наряду со структурными изменениями крипт обычно наблюдается слабовыраженный мононуклеарный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки без базального плазмоцитоза и примеси нейтрофилов, а полное восстановление ее структурно-функционального состояния маловероятно [8].

Результаты исследования подтвердили известный факт о том, что терапевтически индуцированная ремиссия у больных с ВЗК, диагностируемая клинически и эндоскопически, не всегда соответствует гистологической. Хотя гистологическая ремиссия должна была стать золотым стандартом эффективности терапии больных с ВЗК, но с позиции современных критериев ее диагностики это пока труднодостижимый результат, несмотря на применение современных протоколов лечения ВЗК. Возможность полного восстановления структуры слизистой оболочки толстой кишки остается недоказанной, и, как показало исследование, достаточно противоречивы другие критерии морфологической диагностики гистологической ремиссии, которые вполне справедливо являются предметом дискуссии. Целесообразна разработка уточнений к схемам гистологической оценки активности заболевания у больных с ВЗК, возможно различных для ЯК и БК, что позволит сделать более объективным и востребованным в клинике морфологическое исследование колонобиопсий при повторных колоноскопиях.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.С.Т., Х.М.А., И.В.М., О.В.З.

Сбор и обработка материала: Л.С.С., А.С.Т.

Написание текста: А.С.Т., Х.М.А.

Редактирование: И.В.М., О.В.З.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.