В июле 2018 г. в Лионе состоялось заседание рабочей группы по опухолям пищеварительной системы под эгидой Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC). В результате классификация опухолей была пересмотрена и издана в 2019 г. в составе серии «WHO Classification of Tumors», 5-е издание [1]. Следует отметить, что разделы, посвященные отдельным локализациям, включают в себя только эпителиальные опухоли. Мезенхимальные опухоли и лимфомы представлены в виде отдельных глав. Другой особенностью новой классификации является наличие кодов классификации МКБ-11, которая официально вводится в России с 01.01.21, и отдельной главы, посвященной генетическим опухолевым синдромам желудочно-кишечного тракта. Разделы классификации 2019 г. (табл. 1) выглядят более структурированными, в каждый раздел добавлена чрезвычайно важная информация о необходимых и желательных диагностических критериях каждой конкретной опухоли, что упрощает работу с изданием для практического врача.

Таблица 1. Классификация эпителиальных опухолей желудка

Доброкачественные эпителиальные опухоли и предраковые поражения
Железистая интраэпителиальная неоплазия, low grade	8148/0
Железистая интраэпителиальная неоплазия, high grade	8148/2
Дисплазия зубчатая, low grade	8213/0*
Дисплазия зубчатая, high grade	8213/2*
Дисплазия кишечного типа
Дисплазия фовеолярного (желудочного) типа
Дисплазия желудочных ямок/крипт**
Аденома кишечного типа, low grade	8144/0*
Аденома кишечного типа, high grade	8144/0*
Аденома желудка кишечного типа, спорадическая
Аденома желудка кишечного типа, синдромная
Аденоматозный полип, low grade	8210/0*
Аденоматозный полип, high grade	8210/2*
Злокачественные эпителиальные опухоли
Аденокарцинома NOS***	8140/3
Тубулярная аденокарцинома	8211/3
Карцинома из париетальных клеток	8214/3
Смешанная аденокарцинома	8255/3
Папиллярная аденокарцинома NOS***	8260/3
Микропапиллярная карцинома NOS***	8265/3
Мукоэпидермоидная карцинома	8430/3
Муцинозная аденокарцинома	8480/3
Перстневидно-клеточная карцинома	8490/3
Дискогезивная карцинома	8490/3
Медуллярная карцинома с лимфоидной стромой	8512/3
Гепатоидная аденокарцинома	8576/3
Карцинома клеток Панета
Плоскоклеточная карцинома NOS***	8070/3
Аденоплоскоклеточная карцинома	8560/3
Недифференцированная карцинома	8020/3
Крупноклеточная карцинома с рабдоидным фенотипом	8014/3
Плеоморфная карцинома	8022/3
Саркоматоидная карцинома	8033/3
Карцинома с остеокластоподобными гигантскими клетками	8035/3
Гастробластома	8976/1*
Нейроэндокринная опухоль NOS***	8240/3
Нейроэндокринная опухоль, G1	8240/3
Нейроэндокринная опухоль, G2	8249/3
Нейроэндокринная опухоль, G3	8249/3
Гастринома NOS***	8153/3
Соматостатинома NOS***	8156/3
Карциноид из энтерохромаффинных клеток	8241/3
Злокачественный карциноид из ECL-клеток	8242/3
Нейроэндокринная карцинома NOS***	8246/3
Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома	8013/3
Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома	8041/3
Смешанная нейроэндокринная и ненейроэндокринная опухоль (MiNEN)	8154/3

Примечание. * — новые коды для МКБ-O; ** — см. пояснения в тексте статьи; *** — NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).

В 5-м издании классификации значительно увеличены разделы, касающиеся фоновых и предопухолевых поражений, а также доброкачественных эпителиальных опухолей желудка.

К фоновым состояниям относят:

— хронический гастрит,

— атрофию и кишечную метаплазию,

— полипы фундальных желез,

— гиперпластические полипы желудка.

Большое внимание уделяется гастриту, вызванному Helicobacter pylori, стадированию атрофических изменений по системе OLGA [2—4], а также различным видам кишечной метаплазии.

Предопухолевые изменения слизистой оболочки желудка (дисплазия /железистая интраэпителиальная неоплазия) определены как неопластические изменения эпителия слизистой оболочки без признаков стромальной инвазии. Наиболее часто дисплазия встречается в антруме, однако может наблюдаться в любых отделах желудка [5]. В 5-м издании, как и в 4-м, выделяется два основных вида дисплазии: кишечного и фовеолярного (желудочного) типа. При этом в 5-м издании выделяют также подтипы дисплазий желудка: зубчатую дисплазию высокой степени, зубчатую дисплазию низкой степени, дисплазию желудочных ямок/крипт. Однако, несмотря на то что эти подтипы вынесены в классификационную таблицу, в тексте обозначено, что их клиническое значение определено нечетко и приводятся крайне короткие описания. Таким образом, решение составителей классификации о внесении редких подтипов дисплазии с неясной клинической значимостью в основную классификационную таблицу остается труднообъяснимым.

Дисплазия/железистая интраэпителиальная неоплазия желудка может представлять собой плоский, втянутый или полиповидный участок поражения слизистой оболочки. Градация дисплазии желудка предусматривает выделение дисплазии низкой степени (low grade) и дисплазии высокой степени (high grade) [6, 7].

Дисплазия кишечного типа описывается как очаг, состоящий из тубулярных, тубулярно-ворсинчатых или ворсинчатых структур, выстланных высоким цилиндрическим эпителием с увеличенными, удлиненными, гиперхромными ядрами, расположенными в эпителиальном пласте в несколько рядов. Часто встречается терминальная дифференцировка в виде наличия бокаловидных или нейроэндокринных клеток, иногда клеток Панета. Выявляется экспрессия MUC2, CD10, CDX2 [8].

Дисплазия фовеолярного типа описывается как очаг из тубулярно-ворсинчатых и/или зубчатых железистых структур, выстланных кубическим или низким цилиндрическим эпителием, напоминающим фовеолярный эпителий. Ядра круглые или овальные, с четко различимыми ядрышками. Цитоплазма клеток бледно-эозинофильная. Выявляется положительное иммуногистохимическое окрашивание с маркерами MUC5AC, MUC6.

Дисплазия желудочных ямок/крипт. В оригинальном тексте классификации употреблен термин «ямки/крипты», в связи с чем обращаем внимание, что использование термина «крипты» для слизистой оболочки желудка не соответствует международной гистологической номенклатуре. Такой тип дисплазии наблюдается в базальных отделах желудочных ямок, где железистые структуры демонстрируют созревание до поверхностных эпителиальных клеток. В 49—72% случаев встречается по периферии традиционной неоплазии и считается независимым предиктором прогрессии в инвазивный рак [9], однако в тексте классификации не указано, чем она отличается от дисплазии фовеолярного типа.

Зубчатая дисплазия локализуется только в желудочных ямках, характеризуется наличием микропапиллярных структур, экспрессирующих MUC5AC. Подобные гистологические изменения в литературе иногда называют зубчатой аденомой желудка [10].

Классификация доброкачественных эпителиальных опухолей значительно изменена. Если ранее понятия «аденома кишечного типа» и «аденоматозный полип» являлись синонимами, то в новой редакции аденомы кишечного типа стоят особняком, а к аденоматозным полипам относят образования, ранее находившиеся в группе аденом желудочного типа (аденомы фовеолярного типа, аденомы из пилорических желез). К группе аденоматозных полипов в новой классификации также относят аденомы из кислотообразующих желез (oxyntic gland adenoma), не упоминавшиеся в предыдущей классификации. Полипы фундальных желез (fundic gland polyps) более не рассматриваются как истинные опухоли и не имеют кода МКБ-О. Итак, к доброкачественным эпителиальным опухолям относят аденомы кишечного типа и аденоматозные полипы (аденомы фовеолярного типа, аденомы из пилорических желез, аденомы из кислотообразующих желез (oxyntic gland adenoma). Причем каждая из этих категорий может сопровождаться дисплазией высокой или низкой степени. Аденомам кишечного типа соответствуют коды МКБ-О 8144/0 и 8144/2 в зависимости от степени дисплазии, а для всех разновидностей аденоматозных полипов предусмотрены единые коды 8210/0 и 8210/2.

Аденома кишечного типа является третьим по частоте встречаемости образованием среди полиповидных новообразований желудка (после гиперпластических полипов и полипов фундальных желез), локализуется преимущественно в тех отделах желудка, где распространена кишечная метаплазия (в 60% случаев поражаются дистальные отделы желудка) [11]. Пациенты обычно старше 60 лет. Аденомы кишечного типа часто сочетаются с атрофическим гастритом и выраженной кишечной метаплазией. Выделяют два подтипа аденом кишечного типа: спорадические и синдромные. Синдромные аденомы иногда являются одним из проявлений семейного аденоматозного полипоза. Размеры аденом не превышают 2 см. Гистологически аденомы кишечного типа представляют собой совокупность тубулярных структур, выстланных пролиферирующим эпителием с признаками дисплазии, которые формируют полиповидное образование. Аналогичная картина на плоской слизистой оболочке без формирования полиповидного образования обозначается как дисплазия (интраэпителиальная неоплазия). Большинство клеток имеют цилиндрическую форму, вытянутое вдоль длинной оси ядро, присутствуют бокаловидные клетки и клетки Панета. При наличии дисплазии высокой степени аденомы кишечного типа стадируются как Tis.

Аденома фовеолярного типа — доброкачественная опухоль из фовеолярного эпителия. Локализуются обычно в теле или дне желудка, развиваются без предшествующих фоновых процессов в виде гастрита или атрофии/метаплазии [12]. Спорадические опухоли крайне редки [13], обычно аденомы фовеолярного типа возникают при семейном аденоматозном полипозе и других наследственных синдромах. Гистологически опухоли состоят из сосочковых и тубулярных структур, покрытых цилиндрическим эпителием фовеолярного типа с удлиненными ядрами и признаками дисплазии (чаще всего низкой степени). Поверхностный эпителий содержит нейтральные (ШИК-позитивные) муцины, что отличает аденому фовеолярного типа от аденомы из пилорических желез. Отмечается выраженная диффузная экспрессия MUC5AC и локальная слабая экспрессия MUC6; реакции с MUC2 и CDX2 отрицательные. Однако ориентироваться при постановке диагноза необходимо в первую очередь на окраску гематоксилином и эозином и ШИК-реакцию, нежели чем на иммуногистохимию.

Аденома из пилорических желез — доброкачественная опухоль из эпителия пилорических желез, возникающая обычно в теле и дне желудка [14]. Большинство таких аденом выявляется у пациентов 60—70 лет и сочетается с атрофией/метаплазией слизистой оболочки дна и тела желудка, вызванной аутоиммунным или H. pylori-ассоциированным гастритом [14]. Размер от 0,3 до 10 см (средний — 2 см). Аденомы из пилорических желез представлены плотно лежащими железами пилорического типа, выстланными кубическим или низким цилиндрическим эпителием. Клетки со светлой или слегка эозинофильной цитоплазмой, ядра расположены базально, округлые или овоидные, со слабо различимыми ядрышками. Поверхностный эпителий не содержит нейтральные (ШИК-позитивные) муцины. В крупных опухолях железы могут быть кистозно-расширены. В 40—50% случаев в аденомах из пилорических желез встречаются дисплазия высокой степени и фокусы аденокарциномы, однако только в 10% случаев наблюдается инвазия в подслизистый слой [15]. Риск прогрессии в аденокарциному увеличивается с размером аденомы, при наличии тубуловорсинчатых структур. В связи с высоким риском прогрессии в рак желудка рекомендовано тотальное удаление образования.

Аденома из кислотообразующих желез (oxyntic gland adenoma) — доброкачественная опухоль из главных (зимогенных) и/или обкладочных (париетальных) клеток с высоким риском прогрессии в инвазивный рак. Локализуется в верхней трети желудка, точная частота встречаемости не установлена. Опухоль состоит из тубулярных структур, выстланных цилиндрическими клетками со светлой эозинофильной цитоплазмой, слабой ядерной атипией, похожих на клетки фундальных желез (преимущественно главные). Может находиться на поверхности, однако чаще встречается внутрислизистое расположение. Дифференцировку клеток можно подтвердить иммуногистохимически с помощью окраски на пепсиноген I (главные клетки) и Н+/К+ АТФазу (обкладочные клетки) [16]. Иногда в опухоли формируются солидные структуры и анастомозирующие тяжи, что может симулировать картину нейроэндокринной опухоли (NET) [17]. В таких случаях полезно определение экспрессии хромогранина А, в аденомах из кислотообразующих желез желудка данный маркер не выявляется.

Рак желудка занимает в мире 3-е место по уровню смертности [27], несмотря на снижение заболеваемости, ежегодно в мире выявляется около 1 млн новых случаев рака желудка [18, 19]. Наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается в центральной и восточной Азии, восточной Европе и Южной Америке [18].

Рак желудка развивается под воздействием комбинации различных неблагоприятных факторов, в 90% случаев является спорадическим и только у 10% пациентов связан с наследственными/врожденными причинами. Факторы риска для развития рака желудка перечислены в табл. 2. В новом издании эти факторы разделены на две группы в зависимости от различного уровня доказательности. Следует отметить, что авторы придают большое значение инфекционным (H. pylori, вирус Эпштейна—Барр) и химическим агентам [20], а также особенностям диеты [19, 21—24], в то время как рефлюкс желчи больше не выносится как значимый фактор риска.

Таблица 2. Факторы риска возникновения рака желудка

Факторы, для которых имеются достаточные доказательства участия в канцерогенезе рака желудка у человека:

— инфекция Helicobacter pylori;

— участие в производстве резины;

— курение табака;

— рентгеновское и гамма-излучение.

Факторы, для которых имеются ограниченные доказательства участия в канцерогенезе рака желудка у человека:

— асбест (все разновидности);

— инфекция, обусловленная вирусом Эпштейна—Барр;

— неорганические соединения свинца;

— потребляемые внутрь нитраты или нитриты в условиях, которые приводят к эндогенному нитрозированию;

— потребление маринованных овощей (традиционных азиатских);

— потребление соленой рыбы;

— потребление переработанного мяса.

В патогенезе рака желудка наиболее важная роль отводится H.pylory, а также атрофии слизистой оболочки. Впервые приведены данные двух крупных генетических исследований, в которых авторами были предприняты попытки создания молекулярной классификации рака желудка: TCGA (The Cancer Genome Atlas) и ACRG (Asian Cancer Research Group).

TCGA предложили выделять 4 подтипа рака желудка [25]:

— EBV-позитивный (Epstein-Barr virus positive, EBV);

— подтип с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability, MSI);

— геномно-стабильный (genomic stability, GS);

— хромосомно-нестабильный (chromosome instability, CIN).

Большинство EBV-позитивных опухолей представляли собой карциномы с лимфоидной стромой или лимфо-эпителиомаподобные карциномы, демонстрировали мутации PIK3CA и ARID1A, высокий уровень гиперметилирования генома, амплификацию гена CD274 (PD-L1) [34—36]. Подтип с микросателлитной нестабильностью характеризовался мутациями или метилированием промоторов генов мисматч-репарации, таких как MLH1, и общим высоким уровнем гиперметилирования генома. Геномно-стабильный подтип включал в себя раки преимущественно с диффузной морфологией и характеризовался низкой частотой генетических повреждений. Чаще всего в этом подтипе выявлялись мутации гена RHOA или формирование химерных генов, включающих гены семейства RHO [37]. К хромосомно-нестабильному подтипу принадлежат преимущественно раки кишечного типа с амплификацией генов рецепторов тирозинкиназ (ERBB2, EGFR, MET, FGFR2), выраженной анеуплоидией, высокой долей мутаций гена ТР53 [26—28].

Выделенные TCGA-подтипы имели различия и по клинико-морфологическим показателям. Опухоли подтипа CIN чаще обнаруживались в области кардии и гастроэзофагального перехода, а новообразования EBV-подтипа — в теле и дне желудка. Медиана возраста пациентов с опухолями GS-подтипа была 59 лет, а опухоли, принадлежащие к MSI-подтипу, напротив, диагностировались в более старшем возрасте (медиана оставила 72 года). MSI-подтип чаще выявлялся у женщин, EBV-подтип — у мужчин. Диффузная морфология была более характерна для GS-подтипа (73% опухолей в GS-подтипе). Однако, с точки зрения предиктивной ценности и общей выживаемости, различий между подтипами выявлено не было. Следует отметить, что некоторые подтипы, выделенные TCGA, имеют аналоги в молекулярных классификациях опухолей других локализаций (MSI- и CIN-подтипы колоректального рака) [29].

В исследовании ACRG предложена альтернативная молекулярная классификация рака желудка [30]:

— MSI-подтип;

— микросателлитно-стабильный подтип с признаками эпителиально-мезенхимной трансформации (MSS/EMT-подтип);

— микросателлитно-стабильный подтип TP53+ (MSS/TP53+);

— микросателлитно-стабильный подтип TP53- (MSS/TP53-).

Классификация злокачественных эпителиальных опухолей желудка была переработана и значительно расширена. Например, введены дополнительные гистологические типы карцином, такие как карцинома из париетальных клеток, микропапиллярная и мукоэпидермоидная карциномы, карцинома из клеток Панета, однако описание приведено лишь для микропапиллярной карциномы. Ранее эти подтипы не входили в основную классификацию и рассматривались в разделе редких гистологических вариантов опухолей. Наряду с основной предлагаемой классификацией допускается использование других классификаций (Японской ассоциации рака желудка [31], K. Nakamura и соавт. [32], P. Lauren [33]).

Тубулярная аденокарцинома (8211/3) — наиболее распространенный подтип рака желудка — встречается в разных странах в 45—64% случаев [34]. Опухоль построена из расширенных или щелевидных тубул различного диаметра, иногда ветвящихся, образованных цилиндрическими, кубическими или уплощенными атипичными клетками (рис. 1, а). Могут встречаться ацинарные структуры. Тубулярная аденокарцинома относится к кишечному подтипу классификации P. Lauren. Также к тубулярным аденокарциномам следует относить опухоли с преимущественно солидным ростом и едва различимыми тубулами, которые в классификации P. Lauren соответствуют промежуточному подтипу.

Папиллярная аденокарцинома (8260/3) — относительно редкий подтип (2,7—9,9% раков желудка) [35]. Как правило, это опухоли с экзофитным характером роста, высокодифференцированные и представленные удлиненными сосочковыми структурами с фиброваскулярной стромой, покрытыми цилиндрическим или кубическим атипичным эпителием (рис. 1, б). Папиллярные аденокарциномы могут содержать тубулярные структуры в небольшом количестве. Несмотря на высокую степень дифференцировки, четкую границу инвазивного края и высокую степень лимфоцитарной инфильтрации, папиллярная аденокарцинома ассоциирована с большей частотой метастатического поражения печени и худшим прогнозом [36].

Рис. 1. Тубулярная и папиллярная аденокарциномы желудка.

а — тубулярная аденокарцинома желудка: разнокалиберные тубулярные структуры из уплощенных атипичных клеток; б — папиллярная аденокарцинома желудка: удлиненные сосочковые структуры с фиброваскулярной стромой, покрытые цилиндрическим атипичным эпителием; а, б — окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.

Дискогезивная карцинома (poorly cohesive carcinoma, PCC), включая перстневидно-клеточную карциному (8490/3), насчитывает 20—54% случаев раков желудка [36, 37], при этом наибольшая частота встречаемости отмечена в японской популяции [36, 38], относится к диффузному подтипу классификации P. Lauren [33]. В последнее время в некоторых странах отмечено увеличение частоты встречаемости диффузного подтипа рака желудка по сравнению с кишечным [39]. PCC характеризуется наличием изолированных опухолевых клеток, иногда объединенных в небольшие скопления, гнезда, цепочки, без формирования железистоподобных структур. PCC может состоять из перстневидных клеток (перстневидно-клеточный рак) или клеток с другой морфологией (PCC-NOS). Перстневидно-клеточный рак состоит преимущественно или исключительно из перстневидных клеток, которые характеризуются наличием в центре крупной округлой вакуоли с муцином и распластанным по периферии ядром (рис. 2, а, б). Опухоль следует относить к перстневидно-клеточному подтипу, если перстневидные клетки составляют 50% и более площади опухоли. Другие подтипы PCC-NOS могут быть представлены опухолевыми клетками, напоминающими по морфологии лимфоциты или гистиоциты (рис. 2, в); клетками с ярко-эозинофильной цитоплазмой (рис. 2, г); плеоморфными клетками с уродливыми ядрами (рис. 2, д). Иногда наблюдается смесь клеток различных типов, включая перстневидные (рис. 2, е). В строме РСС может наблюдаться выраженный фиброз. Имеются данные о низкой чувствительности перстневидно-клеточного рака к химио- и/или лучевой терапии.

Рис. 2. Подтипы дискогезивных аденокарцином желудка.

а, б — перстневидно-клеточный рак желудка; в — дискогезивная карцинома из клеток, напоминающих гистиоциты и лимфоциты; г — дискогезивная карцинома из клеток с эозинофильной цитоплазмой; д — дискогезивная карцинома из плеоморфных клеток; е — дискогезивная карцинома, состоящая из клеток нескольких типов; а — е — окраска гематоксилином и эозином; а, в—е — об. ×20, б — об. ×40.

Муцинозная аденокарцинома (8480/3) встречается в 2,1—8,1% случаев рака желудка [40]. Опухоль состоит из атипичных эпителиальных структур и экстраклеточного муцина, который должен занимать более 50% площади опухоли. В классификации 2019 г. выделяют два подтипа муцинозной аденокарциномы: 1) опухоль с четкими железистыми или тубулярными структурами из цилиндрического эпителия (рис. 3, а); 2) опухоль с цепочками, гнездами и отдельными клетками (включая перстневидные), окруженные «озерами» слизи (рис. 3, б). Недавний мутационный анализ показал, что мутационный профиль второго типа муцинозной аденокарциномы отличается от мутационного профиля раков кишечного и диффузного типов [41].

Смешанная аденокарцинома встречается в 6—22% случаев [49, 50, 57] и характеризуется наличием двух или более гистологических компонентов, например, железистого (тубулярного/папиллярного) и перстневидно-клеточного (рис. 3, в). Смешанные карциномы клональны, т.е. не являются простым смешением двух независимых аденокарцином [42], а вариабельность фенотипа, возможно, связана с соматической мутацией гена Е-кадгерина (CDH1) в дискогезивном компоненте опухоли [43]. Прогностические характеристики смешанных аденокарцином хуже, чем аналогичных «чистых» типов опухолей (однородного строения) [42].

Рис. 3. Муцинозный и смешанный раки желудка, карцинома с лимфоидной стромой.

а — муцинозный рак желудка 1-го типа: четкие железистые структуры, окруженные слизью; б — муцинозный рак желудка 2-го типа: отдельные опухолевые клетки, окруженные «озерами» слизи; в — смешанная карцинома желудка: сочетание тубулярных структур и дискогезивного компонента; г — карцинома с лимфоидной стромой: синцитиальные структуры из полигональных резко атипичных клеток, выраженная инфильтрация стромы лимфоцитами; а—г — окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.

Карцинома с лимфоидной стромой (8512/3) насчитывает 1—7% от всех случаев рака желудка [44]. Морфологически представляет собой солидные поля, трабекулы, плохо сформированные тубулы или синцитиальные структуры из полигональных клеток, расположенные в строме, густо инфильтрированной лимфоцитами (рис. 3, г) [45]. Определяются многочисленные интраэпителиальные лимфоциты. Локализуются чаще в проксимальной части желудка. Количество EBV-позитивных раков в данной группе чрезвычайно высоко и составляет от 22,5 до 100% [44], причем наиболее высокие частоты (более 80%) выявлены при помощи EBER in situ-гибридизации [46].

Гепатоидная аденокарцинома (8576/3), крайне редко встречающаяся опухоль (0,3—2%), состоит преимущественно из крупных полигональных клеток с эозинофильной цитоплазмой, напоминающих гепатоциты. Иммуногистохимически в цитоплазме клеток можно обнаружить AFP, SALL4, claudin-6, glypican-3, а при гистологическом исследовании иногда выявляются скопления желчи. SALL4 и claudin-6 полезны для дифференциальной диагностики гепатоидной аденокарциномы и гепатоцеллюлярного рака [47].

Микропапиллярная аденокарцинома (8265/3) характеризуется наличием мелких кластеров опухолевых клеток, похожих на ложные сосочки, с инвертированной полярностью, окруженных пустыми стромальными пространствами [48]. «Чистые» микропапиллярные карциномы встречаются крайне редко. Обычно микропапиллярный компонент входит в состав смешанных карцином, занимая от 10 до 90% площади опухоли. Наличие микропапиллярного компонента ухудшает прогноз [49].

Аденокарцинома из фундальных желез предположительно происходит из аденомы фундальных желез и насчитывает 1% ранних раков желудка [50]. Опухоль растет медленно, в 60% случаев наблюдается инвазия в подслизистый слой стенки желудка [51], лимфогенные метастазы крайне редки.

К редким подтипам рака желудка относят мукоэпидермоидную карциному [52], карциному из клеток Панета [53] и карциному из париетальных клеток [54].

Изменились подходы к градации аденокарцином желудка. Если в 4-м издании классификации более предпочтительным считалось разделение на 3 степени дифференцировки и лишь допускалось разделение на 2 степени (low grade и high grade), то в нынешней классификации подчеркивается предпочтительное использование двухступенчатой градации. При этом отмечено, что градации low grade и high grade применимы только к тубулярному и папиллярному подтипам рака желудка. Высокодифференцированные и умеренно-дифференцированные раки (ранее — G1, G2) теперь рекомендуется относить к категории low grade, низкодифференцированные (G3) — high grade.

Прямо подчеркивается, что оценка уровня микросателлитной нестабильности и экспрессии PD-L1 не рекомендуется на данный момент, однако рак желудка рассматривается как перспективное направление для использования таргетной терапии против PD-L1.

Необходимые и желательные диагностические критерии: определение уровня инвазии опухоли по ранее принятой схеме; иммуногистохимическое исследование с антителами к HER2/neu.

Подходы к стадированию рака желудка в новой классификации значительно отличаются от таковых в пред-ыдущем издании. Согласно новым критериям Международного союза по борьбе с раком (UICC) и Американского объединенного комитета по изучению рака (AJCC) 2017 г., ликвидировано понятие карцинома пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) и исключен соответствующий раздел классификации. Опухоли, вовлекающие ПЖП и распространяющиеся на проксимальную часть желудка, эпицентр которых находится на расстоянии 2 см и менее от пищеводно-желудочного перехода, стадируются как опухоли пищевода. В свою очередь опухоли, эпицентр которых располагается на расстоянии более 2 см от ПЖП, стадируются как новообразования желудка вне зависимости от поражения ПЖП. Все опухоли желудка, не вовлекающие ПЖП, стадируются как новообразования желудка.

В отличие от предыдущих редакций в классификации 2019 г. введены специальные разделы, отдельно описывающие плоскоклеточный, аденоплоскоклеточный и недифференцированный раки желудка, а также гастробластому.

Первичный плоскоклеточный рак (8070/3) встречается в желудке крайне редко (0,04—0,07% случаев). В литературе описано менее 100 случаев. Локализуется в любом отделе желудка, однако чаще встречается в верхней трети [55]. Предложено несколько теорий возникновения плоскоклеточного рака, включая плоскоклеточную метаплазию слизистой оболочки желудка, гетеротопию плоского эпителия в желудок и плоскоклеточную метаплазию в других раках желудка. Гистологически идентичен плоскоклеточному раку пищевода. Прогноз более неблагоприятный по сравнению с аденокарциномой желудка аналогичной стадии [55].

Аденоплоскоклеточный рак (8560/3) желудка — первичный диморфный рак желудка (0,25% случаев), состоящий из железистого и плоскоклеточного компонентов, в котором плоскоклеточный составляет не менее 25% площади опухоли [56, 57]. Наиболее часто локализуется в нижней трети желудка [58]. Среди больных преобладают мужчины, средний возраст 60 лет [59, 60]. Для выявления железистого компонента опухоли полезна окраска на муцины; плоскоклеточная дифференцировка определяется окрашиванием антителами к р63/p40. Прогноз неблагоприятный, наиболее значимый фактор прогноза — стадия заболевания.

Недифференцированная карцинома (8020/3) желудка — первичная опухоль желудка, состоящая из крайне анаплазированных клеток без специфических цитологических и гистологических признаков какой-либо дифференцировки. Выделяют следующие подтипы недифференцированной карциномы:

— крупноклеточная карцинома с рабдоидным фенотипом (8014/3);

— плеоморфная карцинома (8022/3);

— саркоматоидная карцинома (8033/3);

— карцинома с остеокластоподобными гигантскими клетками (8035/3).

Тенденция к локализации в каком-либо отделе желудка не выявлена, однако тотальное и субтотальное поражение не характерно для недифференцированного рака. В большинстве случаев опухоль имеет большие размеры, представлена язвой или экзофитным образованием. Патогенез недифференцированной карциномы связывают с процессами дедифференцировки обычных аденокарцином, происходящими под влиянием мутаций в гене комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF. Гистологически опухоль чрезвычайно разнообразна, характеризуется наличием клеток различного размера с выраженной анаплазией, наличием двуядерных и многоядерных гигантских опухолевых клеток. В зависимости от подтипа преобладают веретеноклеточный, плеоморфный или остеокластоподобный компоненты. Иммуногистохимическая экспрессия панцитокератина довольно вариабельна. При отсутствии экспрессии цитокератинов полезным маркером оказывается ЕМА. Практически во всех случаях экспрессируется виментин (перинуклеарная, dot-like-реакция) [61, 62]. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с анапластическими лимфомами, карциномой желудка с лимфоидной стромой, метастатической меланомой, герминогенными опухолями, ПЕКомами и другими малодифференцированными опухолями, состоящими из эпителиоидных крупных клеток. Необходимые и желательные диагностические критерии: злокачественное образование без признаков какой-либо дифференцировки, неопределенный результат иммуногистохимического типирования. Прогноз крайне неблагоприятный: большинство пациентов умирает в течение года после постановки диагноза [61, 62].

Гастробластома (8976/1) — бифазная опухоль, возникающая в толще собственного мышечного слоя стенки желудка (обычно в антральном отделе) у мальчиков и молодых мужчин. Данная категория выделена в новой классификации впервые и единственная из всех описанных опухолей не имеет кода МКБ-11.

В литературе описано только 12 случаев гастробластом [63—69]. Все опухоли локализовались в собственном мышечном слое стенки желудка; 8 в антральном отделе, 2 в теле желудка, 1 в дне желудка. Точная локализация опухоли в последнем случае не указана. Опухоли варьировали в размере от 3,8 до 15 см (в среднем 7 см, медиана — 6 см). Возраст пациентов составлял от 9 до 56 лет (в среднем 24 года, медиана — 27 лет). Среди больных было 8 мужчин, 4 женщины [63—69].

Патогенез гастробластом связывают с появлением химерного гена MALAT1—GLI1 [64]. Этот химерный ген встречается в некоторых плексиформных фибромиксомах, также локализующихся в собственном мышечном слое желудка [70]. Поскольку гастробластомы представляют собой бифазные опухоли, так же как и синовиальные саркомы, предпринимались попытки обнаружения химерных генов, содержащих участок SS18, однако таковые в гастробластомах не были выявлены [66].

Микроскопически гастробластома состоит из мономорфных веретеновидных клеток и мономорфных эпителиальных клеток, объединенных в солидные комплексы и гнезда. Эпителиальные клетки имеют скудную светлую цитоплазму, округлые ядра с плохо различимыми ядрышками. Стромальный компонент часто характеризуется миксоматозом стромы. Митотическая активность низкая и не имеет прогностического значения. При иммуногистохимическом исследовании эпителиальный компонент опухоли демонстрирует экспрессию разнообразных цитокератинов, очагово-положителен с CD56 и CD10, что отличает его от веретеноклеточного компонента. Маркеры CD117, DOG1, CD34, SMA, desmin, synaptophysin, chromogranin A и S100 в гастробластомах не выявляются.

Необходимые и желательные диагностические критерии гастробластом включают бифазную морфологию (сочетание веретеноклеточного компонента и солидного эпителиального компонента), химерный ген MALAT1—GLI1.

Описанные в литературе опухоли отличались разными прогностическими характеристиками. Авторы классификации подчеркивают, что число документированных случаев слишком мало для определения надежных прогностических и предиктивных маркеров.

Классификация нейроэндокринных опухолей претерпела незначительные изменения, стала более унифицированной. Серотонинпродуцирующая нейроэндокринная опухоль и гастринпродуцирующая нейроэндокринная опухоль включены в состав классификационной группы нейроэндокринных опухолей (NET), хотя раньше они рассматривались вне ее. Появилась новая группа смешанных нейроэндокринных и ненейроэндокринных опухолей (MiNEN), включающая ранее существовавшую смешанную аденокарциному с нейроэндокринной карциномой (MANEC), а также смешанную аденокарциному с нейроэндокринной опухолью. Классификация нейроэндокринных опухолей по степени дифференцировки не претерпела изменений.

Заключение

Несмотря на то что новая классификация опухолей желудка и содержит сравнительно большее количество данных о патогенезе опухолей, предопухолевых и фоновых состояний с явным фокусом на молекулярные механизмы канцерогенеза является более подробной, более структурированной внутри каждого из разделов, она не является интуитивно понятной. Если в предыдущем издании названия глав четко соответствовали пунктам классификации, что облегчало понимание структуры и навигацию, то новое издание лишено этих достоинств. Логика нового издания такова, что для обнаружения того или иного раздела в тексте читатель должен прочитать всю главу, что, безусловно, обогащает его новыми знаниями, однако требует большого количества времени. Данное обстоятельство более не позволяет использовать новую классификацию в качестве справочного издания, где можно было бы быстро найти краткое и четкое описание какого-либо патологического процесса.

Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по программе развития МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<