Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) характеризуется многообразием эндогенных и экзогенных факторов, приводящих к злокачественному росту. Клеточная структура печени отличается значительной гетерогенностью как по количеству, так и по составу, а также по выполняемым функциям, что в свою очередь определяет их тесную взаимосвязь и взаимозависимость. Печень является органом, обеспечивающим деятельность организма в целом и его гомеостаз, одновременно представляя собой объект негативных эндогенных влияний, промотирующих развитие опухоли. Все это вместе определяет как подверженность печени к опухолевому росту, так и значительное разнообразие туморогенных проявлений.
Стало очевидно, что базирование лечебно-профилактических мер, основанных на давно известной системе оценки распространения опухолевых клеток (TNM), оказалось явно недостаточным. Последнее 10-летие ознаменовалось появлением новых сведений о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза как такового, что нашло отражение и в гепатоканцерогенезе.
Опубликован ряд новых классификаций, базирующихся на изучении этих механизмов [1—5]. В приведенном ниже обзоре классификации ВОЗ (5-е издание, 2019 г.) [6] новые изменения изложены в полной мере и охватывают все этапы возникновения, формирования и развития ГЦК, а также главные морфогенетические особенности опухоли. Сопоставление данной классификации с предыдущей 2010 г. [7] выявило ряд существенных отличий:
— выделены варианты гепатоцеллюлярной карциномы по МКБ-11. ГЦК; ГЦК NOS, ГЦК, светлоклеточный тип; ГЦК фиброламеллярная; ГЦК скиррозная;
— исключена недифференцированная карцинома, определены следующие подтипы: стеатогепатитная; макротрабекулярная, массивная; хромофобная; богатая нейтрофилами; богатая лимфоцитами;
— обозначены морфологические критерии низко- и высокозлокачественных диспластических узелков и приведена их морфологическая и молекулярная дифференциальная диагностика по сравнению с ранней гепатоцеллюлярной карциномой;
— представлены данные о мелкой (до 2 см) ГЦК; подчеркнуто, что при морфологическом исследовании имеет место неопухолевая мимикрия печени, что диктует необходимость тщательного рассмотрения клеточной и структурной атипии; выделены морфологические особенности для ранней и малой прогрессирующей ГЦК;
— рекомендуется применять следующую иммуногистохимическую панель для диагностики ГЦК: HSP70, глипикан-3 (GPC3), глутаминазу (GS). Позитивность двух из этих маркеров четко указывает на ГЦК.
Большое внимание уделено молекулярно-генетическим факторам, определяющим течение ГЦК. Показано, что мутации промоутера TERT являются ранним событием, наблюдаемым примерно в 15% случаев высокозлокачественных узелков, предшествующих развитию ГЦК. Однако при развитой ГКЦ мутации TERT наблюдаются значительно чаще, составляя до 42—61%.
Проводятся испытания с молекулярными маркерами c-Met, слиянием генов NTRK и активированной осью FGF19/FGFK4. Для лечения препаратами 2-й линии одобрены ингибиторы иммунной контрольной точки анти-PD1 (ниволумаб, пембролизумаб). При ГЦК микросателлитная нестабильность не имеет значения.
Некоторые изменения произошли в классификации TNM. Вместо стадии Т1 введены градации Т1а и Т1b. В подгруппе Т3 удалена стадия StIIIc. TNM имеет следующие градации:
TNM — стадирование распространения опухолевого процесса ГЦК
Печень (ICD-0-3 C22.0)
Правила классификации гепатоцеллюлярной карциномы. Ниже приведены методы оценки категории опухоли — T, лимфатических узлов — N и метастазов — M.
T — категория опухоли. Физическое обследование, визуализация и/ или хирургическое исследование.
N — категория лимфатических узлов. Физическое обследование, визуализация и/или хирургическое исследование.
M — категории метастазов. Физическое обследование, визуализация и/или хирургическое исследование.
Примечание. Хотя наличие цирроза является важным прогностическим фактором, он не влияет на классификацию TNM, являясь независимой прогностической переменной.
Регионарные лимфатические узлы
TNM — Клиническая классификация
T — Первичная опухоль
TX — Первичная опухоль не может быть оценена
TO — Нет признаков первичной опухоли
T1a — Солитарная опухоль 2 см или менее в наибольшем измерении с или без сосудистой инвазии
T1b — Солитарная опухоль более 2 см в наибольшем измерении без сосудистой инвазии
T2 — Одиночная опухоль с сосудистой инвазией размером более 2 см или множественными опухолями не более 5 см в наибольшем измерении
T3 — Множественные опухоли размером не более 5 см
T4 — Опухоли, вовлекающие главную ветвь воротной или печеночной вены или с прямой инвазией в соседние органы (включая диафрагму), кроме желчного пузыря, или с перфорацией висцеральной брюшины
N — Регионарные лимфатические узлы
NX — Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
NO — Нет метастазирования в регионарный лимфатический узел
N1 — Регионарный метастаз в лимфатическом узле
M — Отдаленный метастаз
MO — Нет отдаленных метастазов
M1 — Отдаленный метастаз
К регионарным лимфатическим узлам относятся грудные, печеночные (вдоль правой печеночной артерии), перипортальные (вдоль воротной вены), нижние диафрагмальные и кавальные узлы.
pTNM — Классификация патологии
Категории pT и pN соответствуют категориям T и N.
pNO — Гистологическое исследование регионального образца лимфаденэктомии обычно включает 3 лимфатических узла или более. Если лимфатические узлы не определяются, то патологию классифицируют как pNO.
pM — Отдаленные метастазы
pM1 — Отдаленное метастазирование подтверждено микроскопически.
Стадии опухолевого процесса
| Стадия IA | T1a | No | Mo |
| Стадия IB | T1b | No | Mo |
| Стадия II | T2 | No | Mo |
| Стадия IIIA | T3 | No | Mo |
| Стадия IIIB | T4 | No | Mo |
| Стадия IVA | Любая T | N1 | Mo |
| Стадия IVB | Любая T | Любой N | M1 |
Гепатоцеллюлярная карцинома является первичной злокачественной опухолью печени (табл. 1).
Таблица 1. Типы и подтипы гепатоцеллюлярной карциномы согласно МКБ-11
| МКБ-0 Международное кодовое обозначение — ICD 8170/3 Гепатоцеллюлярная карцинома NOS |
| Код типы ГЦК согласно МКБ-11 2c12. 02 Гепатоцеллюлярная карцинома печени XH4W48 Гепатоцеллюлярная карцинома NOS XH4T58 Гепатоцеллюлярная карцинома, светлоклеточный тип XH9Q35 Гепатоцеллюлярная карцинома, фиброламеллярная Xh5761 Гепатоцеллюлярная карцинома, скиррозная Подтипы (8171/3) Гепатоцеллюлярная карцинома, фиброламеллярная (8172/3) Гепатоцеллюлярная карцинома, скиррозная (8174/3) Гепатоцеллюлярная карцинома, светлоклеточный тип Гепатоцеллюлярная карцинома, стеатогепатитная Гепатоцеллюлярная карцинома, макротрабекулярная, массивная Гепатоцеллюлярная карцинома, хромофобная Гепатоцеллюлярная карцинома, богатая нейтрофилами Гепатоцеллюлярная карцинома, богатая лимфоцитами ГЦК может возникнуть в любом месте печени |
Патогенез
Хронические гепатиты различного генеза являются основой для предзлокачественных поражений (диспластические очаги и узелки) с последующей эволюцией в высокодифференцированные ранние и мелкие ГЦК. Затем они прогрессируют с увеличением степени злокачественности с внутрипеченочными и внепеченочными метастазами. Эти изменения сопровождаются нарастанием накопления клональных молекулярных изменений (табл. 2).
Многочисленные крупномасштабные геномные исследования прояснили «ландшафт» мутаций и определили ключевые клеточные сигнальные и метаболические пути, измененные в онкогенезе.
Таблица 2. Молекулярные изменения (в %) многоэтапного гепатоканцерогенеза
| Показатель | Низко злокачественный диспластический узелок | Высоко злокачественный диспластический узелок | ГЦК на ранней стадии | Зрелая ГЦК |
| Хромосомные изменения | 0,5 | 0,5 | 3,4 | 6,9 |
| Мутация промоутера TERT | 6 | 14—19 | 43—61 | 42—60 |
| Мутация TP53 | — | — | — | 12—48 |
| Мутация CTNNB1 | — | — | 0—21 | 11—37 |
| Мутация других генов | — | — | — | Переменный |
| Амплификация ДНК | — | — | — | 22—47 |
| Метиляция | t | t | TT | m |
| miR-375, let 7, miR-200f, miR-141, miR-429 | 1 | t | t | t |
Макроскопическая картина
Макроскопическая характеристика ГЦК по сравнению с предыдущим 4-м изданием ВОЗ 2010 г. не претерпела существенных изменений.
Гистопатология
В опухолевых клетках ГЦК выделяется гепатоцитарная дифференцировка по морфологии и/или иммуногистохимическим критериям. Наблюдается уменьшение нормального ретикулярного каркаса печени. ГЦК обычно демонстрируют повышенную артериализацию с аберрантными артериолами в паренхиме и синусоидальную капилляризацию. Цитологическая атипия варьирует от минимальной до выраженной. ГЦК имеет 4 основных гистологических паттерна роста: трабекулярный, псевдогландулярный и макротрабекулярный (состоящий в основном из трабекул толщиной более 10 клеток). Около 50% резецированных опухолей имеют смешанные паттерны, как правило, трабекулярные, и 1 или 2 других.
Подгруппы ГЦК демонстрируют характерные клеточные изменения, в том числе выработку желчи, отложения липофусцина, накопление гликогена, приводящее к изменениям в прозрачных клетках и стеатозу. В опухолевых клетках могут развиваться следующие включения: гиалиновые тела, тела Мэллори-Денка или бледные тела.
Бледные тела распространены при фиброламеллярной карциноме, но неспецифичны для нее. Большинство из этих случаев представляет собой прогрессирование опухоли с узлом более низкой дифференцировки, возникающим в пределах существующей ГЦК — образец, названный ростом «узелок в узелке». Все ГЦК можно дополнительно подразделить на отдельные подтипы, представляющие различные клинико-патологические/молекулярные образования (табл. 3).
Таблица 3. Зависимость подтипов гепатоцеллюлярной карциномы от молекулярных маркеров
| Подтип ГЦК | Относительный % заболеваемости | Основные клинические корреляты | Прогнозы | Основные гистологические показатели | Основные молекулярные показатели |
| Стеатогепатитная* | 5—20 | Стеатогепатит на фоне метаболического синдрома алкогольной зависимости | Аналогичен типичной ГЦК | Опухоль выявляется на фоне гистологически верифицированного стеатогепатита | Активация IL-6/JAK/STAT; более низкая частота мутаций CTNNB1, TERT и TP53 |
| Светлоклеточная | 3—7 | На сегодня отсутствуют | Лучше по сравнению с типичной ГЦК | Более 80% опухолей показывает светлоклеточную морфологию от накопления гликогена; некоторый стеатоз допустим | На сегодня отсутствуют |
| Макротрабекулярная массивная | 5 | Высокий сывороточный АФП; неблагоприятный прогноз | Хуже по сравнению с типичной ГЦК | Макротрабекулярный рост более чем в 50% случаев; распространена васкулярная инвазия | Мутации TP53 и амплификации FGF19 |
| Уплотненная | 4 | На снимках зачастую имитирует холангиокарциному | Различные. В литературе нет консенсуса | Более 50% опухолей имеет плотный внутриопухолевый фиброз | Мутации TSC1/ 2; TGF-p сигнализирует активацию |
| Хромофобная | 3 | На сегодня отсутствуют | Аналогичен по сравнению с типичной ГЦК | Легкая, почти прозрачная цитоплазма (хромофоб); в основном мягкие ядра, но основные области c более яркой ядерной атипией | Альтернативное удлинение теломер |
| Фиброламеллярная карцинома (синоним: фиброламеллярная ГЦК) | 1 | Молодой средний возраст (25 лет); нет фоновых заболеваний печени | Аналогичен прогнозам ГЦК в нецеррозной печени | Крупные эозинофильные опухолевые клетки с выраженными ядрышками; плотный внутриопухолевый фиброз | Активация PKA через ген слияния DNAJB1-PRKACA |
| Богатая нейтрофилами | Менее 1 | Повышенное количество лейкоцитов; С-реактивный белок и IL-6 | Хуже по сравнению с типичной ГЦК | Многочисленные и диффузные нейтрофилы в опухоли; может иметь саркоматоидные области | Опухоль производит G-CSF |
| Богатая лимфоцитами | Менее 1 | На сегодня отсутствуют | Лучше по сравнению с типичной ГЦК | При окрашивании гематоксилином и эозином количество лимфоцитов превышает количество опухолевых клеток в большинстве очагов | На сегодня отсутствуют, не относятся к ВЭБ (вирус Эпштейна—Барр) |
Примечание. * — по сравнению с обычной ГЦК во многих случаях имеются фоновые жировые поражения печени; однако не совсем ясно, представляет ли этот образец истинный подтип, поскольку вполне вероятно, что фоновая печень и опухоль реагируют на одни и те же системные раздражители, а изменения не являются специфичными для опухоли. В других случаях морфология стеатогепатита специфична для опухоли и отсутствует в фоновой печени.
При цирротической и нецирротической печени описаны все вышеуказанные подтипы карциномы, кроме фиброламеллярной. Последняя встречается только в печени без склероза.
Выделены морфологические особенности для ранней и малой прогрессирующей ГЦК, при этом стромальная инвазия является объективным критерием для ее диагностики. Она может быть обусловлена отсутствием цитокератинов CK7/CK19-положительной протоковой реакции вокруг узелка. Напротив, протоковая реакция присутствует вокруг доброкачественных узелков. Однако в образцах биопсии инвазия стромы часто не обнаруживается.
Целесообразна иммуногистохимическая панель, состоящая из следующих маркеров: HSP70, глипикана-3 (GPC3) и глутаминсинтетазы (GS). Позитивность по крайней мере для двух из них четко указывает на карциному почти со 100% специфичностью и 72% чувствительностью.
Степень гистологической дифференцировки осталась прежней. Выделяют G1, G2, G3 — высоко-, умеренно- и низкодифференцированные ГЦК (см. рисунок).
Гепатоцеллюлярная карцинома
а — умеренно дифференцированная. Опухолевые клетки явно злокачественные, но обнаруживается также и печеночная дифференцировка; б — низкодифференцированная опухоль демонстрирует выраженную ядерную атипию, выраженные ядрышки и повышенное соотношение N:C — ядер к цитоплазме.
Hepatocellular carcinoma
a — moderately differentiated. The tumor cells are clearly malignant, but also show hepatic differentiation; b — poorly differentiated. The tumor demonstrates obvious nuclear atypia, prominent nucleoli, and a higher nuclei-to-cytoplasm ratio.
Гистологически ГЦК необходимо дифференцировать от других первичных форм рака печени (внутрипеченочной холангиокарциномы, комбинированной гепатоцеллюлярно-холангиокарциномы) и метастазов других злокачественных опухолей. Карциному следует также отличать от доброкачественных процессов в печени (гепатоцеллюлярная аденома, очаговая нодулярная гиперплазия, регенеративный узелок) с помощью гистологических критериев и специфических иммуногистохимических алгоритмов.
Молекулярная патология
Молекулярный анализ используется в диагностике трудных случаев и для идентификации конкретных подтипов — тестирование на транслокацию DNAJB1-PRKACA.
Для системного лечения ГЦК предлагаются мультикиназные ингибиторы терапии 1-й (сорафениб и ленватиниб) и 2-й линии (регорафениб и кабозантиниб).
В настоящее время для терапии 2-й линии также одобрены ингибиторы иммунной контрольной точки анти-PD1 (ниволумаб и пембролизумаб). Другие молекулярные маркеры, такие как c-Met, слияния генов NTRK и активированная ось FGF19 / FGFR4, находятся в стадии разработки.
Микросателлитная нестабильность в патогенезе ГЦК встречается очень редко.
Обобщенные клинико-морфоиммуногистохимические и молекулярные прогностические критерии диагностики представлены в следующем виде.
Прогностические факторы при гепатоцеллюлярной карциноме
Клинические/рентгенологические особенности:
— АФП в сыворотке крови, дез-γ-карбоксипротромбин (DCP);
— размер и количество опухолей;
— вовлечение крупных сосудов на рентгенограмме;
— коморбидность (сопутствующая патология);
— состояние здоровья.
Морфологические особенности:
— степень злокачественности опухоли;
— сосудистая инвазия и внутрипеченочные метастазы;
— стадия опухоли;
— подтип опухоли;
— наличие или отсутствие цирроза печени;
— иммуногистохимическая экспрессия CK19.
Молекулярные особенности:
— усиление FGF19;
— профилирование экспрессии генов: пролиферативные против непролиферативных подклассов.
Заключение
Таким образом, в классификации опухолей пищеварительной системы (ВОЗ, 5-е издание, 2019) представлены новые положения о морфологических, молекулярно-генетических и терапевтических аспектах гепатоцеллюлярной карциномы. В классификации произошли значительные изменения по сравнению с редакцией 2010 г. В частности, исключена недифференцированная карцинома (код МКБ-0:8020/3). Введены дополнительные градации в системе TNM. В соответствии с новыми данными выделены типы и подтипы гепатоцеллюлярной карциномы в зависимости от мутации генов согласно МКБ-11 (скиррозная, светлоклеточная, стеатогепатитная и др.) Изменения в классификации имеют не только важное теоретическое, но и прикладное значение. Они представляют ценность для онкологов и патологоанатомов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.