Концептуальные вопросы сепсиса — этиология, патогенез и диагностика — на протяжении многих лет являются предметом противоречия и дискуссии между клиницистами и патологоанатомами. Особенно отчетливо это прослеживается, если анализировать данные статистики. Эпидемиологические исследования, проведенные в последнее время в США и странах Европы, показывают, что больных с сепсисом гораздо больше, чем перенесших инфаркты, инсульты, в среднем от 370 до 500 человек на 100 000 населения [1]. Данные по статистике сепсиса в отдельных лечебных учреждениях в нашей стране не отличаются от опубликованных за рубежом. Летальность от сепсиса достигает, по мнению клиницистов, 25—50% [2]. Данные Росстата указывают, что число смертей от сепсиса в год составляет 1499 случаев. Прогноз до 2020 г. — ежегодное повышение случаев сепсиса на 1,5%, по результатам патологоанатомических исследований количество значительно ниже. В Санкт-Петербурге, например, количество умерших от сепсиса в год по данным аутопсий колеблется от 63 до 40 случаев. Это обусловлено в первую очередь тем, что патологоанатомический диагноз основывается прежде всего на наличии первичного очага инфекции, гнойного тромбофлебита и метастатических гнойных очагов не менее чем в двух органах либо морфологических критериев септического (инфекционно-токсического) шока. При этом сепсис в соответствии с клиническими рекомендациями рассматривается, как правило, как осложнение основного заболевания.

Сепсис — заболевание, являющееся крайним вариантом течения инфекционного, преимущественно гнойного, воспаления в организме. При инфекционном процессе отношения между макро- и микроорганизмом могут складываться по-разному. В большинстве случаев надежность механизмов поддержания гомеостаза оказывается выше, чем патогенный потенциал возбудителя, в результате наступает выздоровление либо хронизация воспаления. В части случаев возникают обратные взаимоотношения, при этом срыв компенсаторно-приспособительных реакций не только не позволяет достичь выздоровления, но является причиной развития тяжелого медиаторного дисбаланса, который сам по себе патогенен. Фактически крайние формы таких взаимоотношений и были названы сепсисом.

Действительно, при попадании инфекта в кровеносное русло возможны два вида последствий:

— возникновение неадекватной и/или генерализированной реакции организма на бактерии и продукты их метаболизма;

— распространение инфекционного процесса (появление вторичных очагов инфекции) при неспособности организма локализовать очаг бактериальной инфекции.

При этом определение в каждом конкретном случае у каждого больного соотношения генерализации инфекции и генерализации воспалительной реакции исключительно важно с позиции терапии, в частности для определения адекватного соответствия этиотропной (антибактериальной) терапии и терапии, направленной на ограничение воспалительных реакций, поддержания важнейших констант метаболизма и информационного обмена. Вопрос об этом соотношении или не ставился, или решался неоднозначно, что привело к появлению большого числа понятий, которые так или иначе ассоциировались с сепсисом и отражены в терминах: септический шок, септицемия, септикопиемия, подострый септический эндокардит, хрониосепсис. Понятно, что перечисленные процессы во многом имеют разные структурные и клинические проявления. Однако их объединяет то, что все имеют отношение к инфекции, причем подразумевается, что инфекционный фактор в организме необычайно широко распространен. И здесь возникает вопрос, как же правильно описать эту распространенность, как диссеминацию, бактериемию или как генерализацию? Как бактериемию не следует, поскольку многократно показано, что бактериемия — событие частое, наблюдается транзиторно при большинстве локальных инфекций и даже манипуляций — катетеризация мочевых путей, экстракция зуба, интенсивная пальпация живота, значит, это генерализация инфекционного процесса, а сепсис, таким образом, — генерализованная инфекция. Историческое содержание понятия «сепсис», ассоциированное с «гниением» и гнойным воспалением, наложило отпечаток на этиологию — под сепсисом традиционно понимали инфекцию, вызванную бактериями и грибами (вирусы исключены, так как характер тканевых реакций при вирусных инфекциях своеобразен и при изолированном течении вирусные инфекции протекают без гнойного воспаления). Это представление о сепсисе мы изложили впервые в 2001 г. в Омске на конференции, посвященной 75-летию проф. А.С. Зиновьева, и при активном участии проф. А.В. Кононова сообщение было опубликовано в юбилейном сборнике.

В 1991 г. в Чикаго по инициативе R. Bone состоялась Международная конференция, на которой были согласованы основные критерии клинической диагностики и классификации сепсиса. Было дано следующее определение сепсиса: «Сепсис — это синдром системной воспалительной реакции на внедрение микроорганизмов различной природы. Характеризуется наличием очага инфекции и двух или более признаков синдрома системной воспалительной реакции» [3].

В 2001 г. на Международной конференции при участии пяти медицинских сообществ (Консенсус Sepsis 2) было уточнено определение сепсиса как заболевания, при котором наблюдается синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и увеличено количество критериев, даны их оценка и методы лечения больных сепсисом. Итак, клиническое определение сепсиса, несмотря на определенную стройность формулировки, значительно расширяет трактовку сепсиса и не учитывает морфологических критериев.

Таким образом, несмотря на интервал практически в 10 лет, в определении сепсиса ключевым оставалось наличие системной воспалительной реакции (СВР). Патологоанатому необходимо было подтвердить или отвергнуть клинический диагноз сепсиса на основании морфологических изменений, которые, как оказалось, при этом не имеют выраженных макроскопических проявлений, и только микроскопически можно обнаружить структурные проявления СВР.

ССВР — неспецифическая генерализованная реакция организма на одну из множества причин (инфекция, тяжелая травма, панкреатит, ишемия, экзогенное введение противовоспалительных медиаторов), при которой происходит выброс большого спектра биологически активных веществ: провоспалительных медиаторов (интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, факторы некроза опухоли — TNF-α и др.) и их эндогенных антагонистов противовоспалительных медиаторов (IL-4, IL-10, IL-13, растворимые рецепторы к TNF). При инфекции грамположительные микроорганизмы, выделяя пептидогликаны и тейхоевую кислоту, стафилоккоковый протеин А и стрептоккоковый протеин М, а грамотрицательные, особенно неферментирующие, продуцируя беталактамазы расширенного спектра либо высвобождая липополисахаридные фракции клеточной стенки, усиливают скорость реакций септического каскада. При относительно небольшой стимуляции макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов выделение биологически активных веществ вызывает повышение проницаемости микрососудов, стаз, отек стенки, адгезию тромбоцитов, хемотаксис лейкоцитов, а также их мобилизацию из костного мозга. В этом есть биологическая целесообразность реакции, направленной на фагоцитоз и элиминацию инфекта. Однако при массивной стимуляции макрофагов и Т-клеток появление в крови чрезмерных количеств противовоспалительных и провоспалительных медиаторов приводит на I этапе развития СВР к расширению артериол и повышению проницаемости капилляров за счет сморщивания эндотелиоцитов (прежде всего посткапиллярных венул), расширению межэндотелиальных щелей и фенестр, что приводит к распространенному мембраногенному отеку. Изменения в эндотелии артериол, прекапилляров, венул хорошо маркируются экспрессией Е селектина и ICAM-1 [4]. В расширенных капиллярах кровоток замедляется вплоть до стаза, в связи с чем тканевая гипоксия усугубляется дисциркуляторной. Системное поражение сосудов проявляется плазматическим пропитыванием и фибриноидным некрозом стенки с выраженным эндотелиозом, наличием периваскулярных скоплений лимфоцитов, макрофагов и единичных лейкоцитов. Нарушение структуры и функции эндотелия капилляров, особенно повышение его прокоагулянтных свойств, способствует запуску синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [5].

Далее развивается II этап СВР, структурные проявления которого характеризуются совокупностью альтеративных процессов в тканях, не имеющих специфических морфологических признаков, и, что вполне понятно, патогномоничных не только для сепсиса, но и для других патологических процессов.

В почках наблюдается выраженная картина так называемой обструктивной нефропатии: мембраногенный и субэпителиальный отек, зернистая дистрофия и десквамация эпителиоцитов, в первую очередь проксимальных канальцев, снижение высоты сохранившегося эпителия. Характерными изменениями в печени являются набухание звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, появление в них нейтральных мукополисахаридов и десквамация в просвет синусоидов. Изредка наблюдающиеся некрозы гепатоцитов, расширение пространств Диссе обусловлены дисциркуляторными изменениями. В головном мозге обнаруживаются проявления отека и набухания, расширение и визуализация капилляров, перицеллюлярный отек. В нейронах можно наблюдать кариопикноз, рексис и лизис. Костный мозг и лимфатические узлы характеризуются гиперплазией, в периферической крови выявляется лейкоцитоз. В строме миокарда визуализируется отек, развивается интерстициальный продуктивный миокардит, а в кардиомиоцитах очагово исчезает поперечная исчерченность.

Изменения в легких могут быть от минимальных проявлений острого венозного полнокровия до выраженного отека с большим содержанием в жидкости белка (в отличие от кардиогенного отека). Могут наблюдаться частичное спадение альвеол, десквамация альвеолоцитов. Альвеолярные капилляры настолько утрачивают свою барьерную функцию, что через них начинает просачиваться не только альбумин, но и фибриноген. При этом фибрин, откладывающийся на стенках альвеол в виде так называемых гиалиновых мембран, еще больше нарушает диффузию газов. Также происходит диапедез эритроцитов. Во внутриальвеолярной жидкости могут встречаться в большом количестве альвеолярные макрофаги. Достаточно часто наблюдается картина бронхиолоспазма со слущиванием клеток, что усиливает вентиляционную недостаточность [6].

Следовательно, вышеозначенные морфологические изменения в большей степени отражают гиперфункцию макрофагов (основных источников медиаторов) и как следствие — тотальное нарушение трансэндотелиального транспорта и нарастающую гипоксию. Основной механизм смерти либо сердечный, либо легочный.

Одними из первых внесли изменения в определении сепсиса комбустиологи. При ожогах наблюдается сложная ситуация, когда уже в первые часы отмечаются все признаки ССВР, предложенные на Чикагской согласительной конференции (1991), но при этом еще отсутствуют признаки инфекционного поражения ожоговой поверхности. И на согласительной конференции Американской ожоговой ассоциации по вопросам сепсиса и инфекции у обожженных (2007) отмечено, что обширные ожоговые раны поддерживают хроническую продукцию медиаторов воспаления и это следует считать физиологической реакцией организма тяжело обожженных на стресс и не вызвано инфекцией. В связи с этим были пересмотрены критерии сепсиса для пострадавших с тяжелой термической травмой [7].

Несколько раньше гематологи обратили внимание на схожесть клинических проявлений гемофагоцитарного синдрома (ГФС) и сепсиса. ГФС характеризуется гипервоспалительной неконтролируемой реакцией, заключающейся в гиперцитокинемии со значительным, но неэффективным иммунным ответом. ГФС может быть врожденным (первичным) и приобретенным (вторичным), ассоциированным с инфекцией или опухолью. Принципиально механизм развития врожденного и ассоциированного ГФС не различается. В основе лежит нарушение функциональной активности Т-клеток и естественных киллеров (NK), что приводит к потере способности этих клеток адекватно реагировать на инфекцию или опухоль и нерегулируемому фагоцитозу клеток крови. Избыточную активность клеток СФМ может спровоцировать любое нарушение иммунной системы, вызванное инфекцией, воздействием лекарственных средств (цитостатических, иммуносупрессивных и др.), трансплантацией органов и тканей.

В результате Т-лимфоциты активно пролиферируют и выделяют большое количество провоспалительных цитокинов, которые вызывают активность моноцитарно-макрофагальной системы, при этом развивается тяжелая СВР. Как правило, ГФС сложно отличить от септического шока, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и других критических состояний. При отсутствии адекватной и своевременной терапии больные умирают от нарастающей полиорганной недостаточности [8].

При ГФС гистологическое исследование кожи (в зоне макулопапулезной сыпи), легких, печени выявляет лимфогистиоцитарные инфильтраты, явления гемофагоцитоза. Поражение легких сопровождается наличием альвеолярного и интерстициального отека по типу респираторного дистресс-синдрома взрослых. Достаточно значительные изменения при этом наблюдаются в головном мозге. Это гиперпротеинархия (увеличение содержания белка в ликворе), отек, очаги демиелинизации. Заболевание встречается не так часто, диагностика сложна и ГФС часто остается нераспознанным как клинически, так и морфологически, а в случае незначительного очага инфекции диагностируется как сепсис.

Выраженная СВР может наблюдаться и при внедрении некоторых штаммов вируса гриппа А, таких как H1N1 и H5N1, которые на ранних этапах развития и репликации вырабатывают IL-1, факторы некроза опухоли α и β, а также и другие цитокины, имеющие большое значение в развитии диффузного альвеолярного повреждения легких.

Биомаркеры СВР появляются в крови в разное время. Исследования показали, что самое раннее повышение как при наличии очага инфекции, так и других «стерильных» состояниях демонстрируют TNF-α, IL -10 и IL -6, уровни которых достигают пика через 2—4 ч. После этого повышается уровень прокальцитонина, достигающий максимума через 8—12 ч, а затем, если это неинфекционная патология, он снижается.

Гораздо оптимистичнее можно оценивать содержание пресепсина — специфического фрагмента рецептора макрофагов CD14, который образуется при активации фагоцитоза инфицирующими бактериями и грибами. Отмечается, что уровень пресепсина возрастает в течение 1—1,5 ч после начала СВР, т.е. до начала повышения концентрации TNF-α, IL -6, IL -10, прокальцитонина и С-реактивного белка [9].

СВР независимо от характера пускового фактора является стереотипной и морфологически проявляется системным поражением артериального и венулярного звена микроциркуляторного русла, что может быть структурной основой для органной дисфункции, приводящей к тотальному нарушению трансэндотелиального транспорта. С другой стороны, увеличение проницаемости стенки сосудов создает определенные условия для более значительного внедрения в кровь микроорганизмов и их токсинов из первичного очага гнойной инфекции и чаще при наличии грамположительных бактерий может сопровождаться формированием нескольких очагов гнойного воспаления — септикопиемией, диагностика которой, как правило, не представляет сложности [10, 11].

Септицемия (в основном при выявлении грамотрицательных бактерий), характеризуясь гемолизом, геморрагическим синдромом, васкулитами, гиперпластическими процессами в кроветворной и лимфоидной тканях и межуточным воспалением в различных органах, структурно больше соответствует морфологии ССВР и заканчивается чаще септическим шоком или органной дисфункцией.

Механизм септического шока обусловлен компонентами клеточной мембраны грамотрицательной флоры, которые при разрушении микроорганизмов поступают в кровь. Это прежде всего липополисахариды (липид А), которые активируют нейтрофилы, мононуклеарные фагоциты, комплемент. В результате высвобождаются воспалительные медиаторы и цитокины, адгезивные молекулы, токсические радикалы кислорода, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, окись азота и активируются процессы свертывания крови и фибринолиза [12]. Самым главным проявлением шока являются гемодинамические расстройства и коагулопатии. При этом камеры сердца и крупные сосуды, как правило, пустые или содержат небольшое количество жидкой крови.

В надпочечниках возможны двусторонние кровоизлияния (синдром Уотерхауса-Фридериксена), еще более усугубляющие нарушение ауторегуляции сосудистого тонуса. Дистрофические и некротические процессы прослеживаются в паренхиматозных органах, гипофизе (синдром Шихена). Также изменения наблюдаются в кроветворных органах: незначительная гиперплазия лимфатических узлов, селезенки, более выраженная в костном мозге, где в диафизе костей появляются юные и незрелые формы разных ростков, делающих костный мозг красным.

Наиболее диагностируемым процессом при шоке являются изменения в легких. Как правило, и при шоке, и при органной дисфункции это респираторный дистресс-синдром взрослых. При этом первично повреждаются эндотелий капилляров и пневмоциты. Повреждение аэрогематического барьера приводит сначала к интерстициальному, затем к внутриальвеолярному отеку, выходу фибрина и формированию гиалиновых мембран. Последние состоят из фибрина, который выстилает альвеолы и приобретает свойства оксифильного аморфного вещества, препятствуя газообмену и способствуя удержанию в крови углекислого газа, а также развитию гипоксии. Важную роль при респираторном дистресс-синдроме играют нейтрофилы. Накапливаясь в микроциркуляторном русле, они освобождают токсические метаболиты кислорода и ферменты, повреждающие еще больше эндотелий. Макрофаги также способны вырабатывать те же компоненты, а бактериальный эндотоксин усиливает накопление лейкоцитов в виде «краевого стояния» и усиливает повреждение эндотелия.

Респираторный дистресс-синдром взрослых манифестирует острой дыхательной недостаточностью, гипоксемией, резистентной даже к ингаляции 100% кислорода, множественными инфильтративными изменениями в легких в сочетании с явлениями интерстициального отека — феномен «снежной бури».

При нарушении границ адаптации развивается необратимая дисфункция отдаленных органов, не имеющих непосредственное отношение к причине патологии или заболевания, т.е. синдром органной дисфункции.

В феврале 2016 г. было представлено заключение специальной комиссии Society Critical Care Medicine и European Society Care Medicine, которое легло в основу современного определения сепсиса, где сепсис определен как «опасная для жизни дисфункция органов, развивающаяся вследствие дисрегуляторной реакции макроорганизма на инфекцию» (Sepsis-3). Результатом Консенсуса Sepsis-3 явилось выделение двух форм сепсиса: собственно сепсис и септический шок, при которых и возникает органная дисфункция [13]. Концептуальные вопросы патобиологии сепсиса, касающиеся дефиниций, классификации, этиологии, патогенеза и патоморфологической диагностики заболевания, а также критериев клинической диагностики, предложенных Консенсусом Sepsis-3, подробно изложены в статье О.Д. Мишнева, Л.М. Гринберга и О.В. Зайратьянца [14].

Клинически при органной дисфункции наблюдаются нарушения дыхательной функции, сократительной функции миокарда, гипотензия, острая почечная недостаточность, различные виды коагулопатии, определяемые усовершенствованной шкалой qSoFA (Sepsis-related (Seguential) Organ Failure Assessments Score) — шкала оценки органной недостаточности, связанной с сепсисом. Вполне понятно, что в основе этих функциональных нарушений должны лежать структурные изменения. Они первоначально развиваются вследствие СВР, вызывающей в различных органах системный эндотелиоз и продуктивное воспаление.

Принято выделять три наиболее изученных механизма возникновения органной дисфункции: а) тотальное повреждение эндотелия и нарушение сосудистой проницаемости; б) повреждение барьерной функции кишечника; в) нарушение текучести клеточных мембран.

Как известно, основные функции эндотелия сводятся к активному изменению проницаемости сосудистой стенки, регуляции просвета сосудов, участию в свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системах крови, а также в иммунных реакциях и репарации. При любом повреждении возникает каскад цитокиновых реакций, оказывающих разрушительное действие на эндотелий сосудов безотносительно зоны их локализации. Возникают неконтролируемая вазодилатация микрососудов, отек интерстиция, расстройства тканевого метаболизма и нарушение функций, присущих данному органу. Поскольку при ряде патологических состояний, в том числе и при системной воспалительной реакции, процесс носит тотальный характер, развивается состояние, определяемое как органная дисфункция.

Второй не менее важной причиной развития органной дисфункции, как уже указывалось, является нарушение барьерной функции кишечника. Некоторые исследователи образно определяют кишечник как «недренированный абсцесс брюшной полости». Это особенно проявляется на последнем этапе развития СВР, когда накапливаются в патологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального обмена, а далее извращенного, и вещества кишечного происхождения типа индола, скатола, путресцина.

Наконец, следует упомянуть и такой фактор развития системного повреждения органов, как нарушение текучести клеточных мембран, в частности, паренхиматозных клеток печени и почек, что резко снижает детоксицирующую функцию этих органов.

Основные морфологические проявления органной дисфункции не имеют специфических проявлений. В легких развивается респираторный дистресс-синдром взрослых. Поражение почек может быть в виде преренальной формы острой почечной недостаточности, характеризующейся гипоперфузией и ишемией коры с тубулярными некрозами, а также ренальной формы острой почечной недостаточности, клинико-морфологическим проявлением которой служит острый гломерулонефрит или интерстициальный нефрит. В печени отмечаются выраженные признаки зернистой и/или жировой дистрофии гепатоцитов, дискомплексация балок за счет отека. Поражение желудочно-кишечного тракта обычно сводится к формированию стрессовых язв и эрозий в слизистой оболочке желудка и кишечника, что может сопровождаться желудочно-кишечными кровотечениями. Изменения в нервной системе клинически проявляются спутанностью сознания, сомноленцией вплоть до комы вследствие гипоперфузии коры головного мозга. Метаболические сдвиги при органной дисфункции в основном характеризуются нарушением кислотно-основного состояния и появлением инсулинрезистентной гипергликемии. Для начальной стадии характерно наличие респираторного алкалоза, который по мере истощения механизмов буферирования ионов водорода в крови сменяется молочнокислым ацидозом. Гипергликемия в результате выброса кортизола, гормона роста и глюкагона, которые увеличивают темп глюконеогенеза, а параллельная гиперсекреция катехоламинов стимулирует гликогенолиз, и угнетает секрецию.

Таким образом, в основе развития органной дисфункции и всех ее клинико-морфологических проявлений лежит генерализованный васкулит (васкулопатия), проявляющийся вначале спазмом, затем парезом и в исходе коллапсом. Параллельно развивается тромбогеморрагический синдром с анемией, гиповолемией, гипотонией и энцефалопатией. Такая сосудисто-метаболическая реакция, сопровождаемая нарушением барьерной функции желудочно-кишечного тракта с развитием «бактериального удара», неизбежно ведет к функциональной недостаточности печени, почек и легких с присоединением энцефалопатии. При этом макроскопически видимых органных изменений, за исключением признаков дистрофии, патологоанатом и судебно-медицинский эксперт не могут видеть.

Правила формирования диагноза и его кодирования по МКБ-10 при сепсисе достаточно подробно изложены в руководстве Ю.Г. Пархоменко, О.В. Зайратьянца и О.В. Макаровой. К этому следует добавить, что в МКБ-10 критерии ССВР включены в раздел R57.2 — септический шок, R65 (0-5) синдром системной воспалительной реакции с последующей детализацией (письмо №13-2/1664 Минздрава России от 05.12.14), однако диагноз ССВР не получил распространения у патологоанатомов. При наличии очага гнойной инфекции, биомаркеров ССВР в сочетании с микроскопическими признаками повреждения микрососудов может обсуждаться вопрос о его месте в структуре патологоанатомического диагноза.

При современной трактовке сепсиса как «опасного для жизни состояния, которое возникает тогда, когда ответ макроорганизма на инфекцию повреждает его собственные ткани и органы», важно, чтобы морфологически это повреждение было выявлено и нашло свое место в патологоанатомическом диагнозе.

Итак, на протяжении почти 30 лет видим динамическое развитие клинических представлений о сепсисе. Морфологическая диагностика осталась неизменной. Макроскопически диагностируются преимущественно те формы сепсиса, которые дают гнойные отсевы в различные органы при наличии, как правило, входных ворот, связанных с грамположительной флорой, и септический шок при наличии грамотрицательных бактерий. Постановка диагноза ССВР и органной дисфункции требует клинической информации о динамике биомаркеров состояния функциональной достаточности различных органов и тщательного микроскопического исследования. При этом обязательным признаком является наличие первичного инфекционного очага, находящегося на разных стадиях развития.

Не следует забывать, что активное применение лекарственных препаратов при лечении может изменять морфологическую картину сепсиса: приводить к дополнительному повреждению сосудов (васкулиту) и еще более повышать их проницаемость, усиливать распад нейтрофильных лейкоцитов и расплавление тканей протеолитическими ферментами. Танатологическое заключение патологоанатома должно учитывать все клинико-лабораторные критерии сепсиса, а также макро- и микроскопические проявления, подтверждающие клинику.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.