Хроническое персистирующее воспаление слизистой оболочки толстой кишки при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), к которым традиционно относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), рассматривается как предраковый процесс при раке толстой кишки и фоновая патология для его развития [1, 2]. Процесс канцерогенеза на фоне хронического воспаления получил свое обоснование на молекулярно-генетическом уровне и характеризуется мутацией в гене p53 и развитием дисплазии эпителия [3, 4]. Возникающий на этом фоне рак толстой кишки характеризуется мультицентричным ростом, различной степенью дифференцировки и быстрым прогрессированием. Так называемый интервальный рак, который возникает спустя небольшой промежуток времени после проведенного эндоскопического исследования, свидетельствует о сложностях диагностики и отбора пациентов для более пристального наблюдения [5, 6]. Во многом процесс напоминает таковой в желудке при хроническом гастрите в виде каскада Карреа. При хроническом гастрите было предложено выделять стадии развития (классификация OLGA/OLGIM) для отбора пациентов с повышенным риском возникновения рака и последующего диспансерного наблюдения [7]. На сегодняшний день не разработана аналогичная классификация для хронического колита при ВЗК. Следует отметить, что существующие шкалы оценки активности и стадий патологического процесса несовершенны. Выделение стадий развития хронического колита при ВЗК будет способствовать более ранней и персонализированной диагностике различных форм колитов и предраковых состояний.
Исходя из этого, цель данного исследования — пересмотр существующих критериев для усовершенствования определения стадий развития хронического колита при ВЗК.
Материал и методы
На материале биопсий толстой кишки проведена оценка морфологических признаков хронического колита у больных с различными формами заболевания. Отобрано 100 случаев ВЗК (1 группа), диагностированных за период с 2017 по 2019 г. (70 случаев ЯК и 30 случаев БК). Возраст больных варьировал от 19 до 53 лет. Во всех случаях диагноз был установлен на основании комплекса клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики. У всех больных при проведении колоноскопии были получены множественные биоптаты, у части больных биопсии были взяты повторно. Критериями исключения из исследования явились пациенты с ВЗК в стадии ремиссии и пациенты с неклассифицированным колитом.
В качестве группы сравнения были отобраны 30 случаев (2 группа), которые при окончательной постановке диагноза были отнесены к колитам инфекционной и лекарственной природы.
Обработка материала биопсий проводилась по общепринятой методике. Гистологические срезы толщиной 3—5 мкм были окрашены гематоксилином и эозином.
Результаты и обсуждение
Во всех наблюдениях был диагностирован хронический колит, который имел распространенный (диффузный) или очаговый характер. При оценке структурных особенностей слизистой оболочки обращали внимание на ее поверхность, равномерность распределения и форму крипт, клеточный состав эпителия крипт. Клеточный состав воспалительного инфильтрата не оценивали, так как он не коррелирует со структурной перестройкой слизистой оболочки. Были выделены 3 степени выраженности структурных изменений слизистой оболочки.
Исходили из принятых в качестве нормы характеристик слизистой оболочки толстой кишки, которая имеет ровную поверхность и равномерное распределение мономорфных крипт, их основания достигают мышечную пластинку слизистой. Диаметр крипт и расстояние между ними носят постоянный характер (рис. 1). Также учитывали, что норма не всегда имеет классические характеристики и может отличаться от вышеописанной в зонах анатомических изгибов, скоплением лимфоидной ткани, а также может быть подвержена артифициальным изменениям. Поэтому обращали внимание на поиск наиболее достоверных критериев, которые бы бесспорно указывали на происходящие изменения структуры слизистой оболочки и могли быть достаточно легко воспроизводимы.
Рис. 1. Нормальная слизистая оболочка толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином. ×200.
Fig. 1. The normal colonic mucous membrane.
Первоначально отобрали случаи с выраженной структурной перестройкой слизистой оболочки. Измененная слизистая характеризовалась псевдоворсинчатой поверхностью, выраженной деформацией, укорочением и убылью крипт, отсутствием участков с равномерным распределением крипт (рис. 2, 3). Всего таких случаев оказалось 20 (17 случаев ЯК и 3 случая БК). В эту группу вошли также биоптаты слизистой оболочки 5 пациентов с ЯК, в которых изменения эпителия были подозрительны в отношении дисплазии.
Рис. 2. Язвенный колит (3 стадия).
Все крипты деформированы, укорочены и почкуются. Обнаруживаются двойные и тройные неполностью разделенные крипты. Окраска гематоксилином и эозином. ×250.
Fig. 2. Ulcerative colitis (Stage 3).
Рис. 3. Болезнь Крона (3 стадия).
Выраженная деформация и укорочение крипт. Неправильные почкующиеся крипты причудливой формы. Глубокий эрозивный дефект. Окраска гематоксилином и эозином. ×250.
Fig. 3. Crohn’s disease (Stage 3).
Следует отметить, что при БК выявлялись крипты причудливой ветвящейся формы с перепадами поверхности (рис. 3). Эти признаки отсутствовали у больных с ЯК. Полученные данные указывают на различие в морфогенезе изменений при ЯК и БК, что вполне согласуется с их отличиями в патогенетических механизмах, клинических проявлениях и лечебной тактике.
На втором этапе мы отобрали случаи, в которых изменения были наименее выражены и попытались определить минимальные начальные изменения, которые не могли ни при каких обстоятельствах быть приняты за вариант нормы. К таким изменениям мы отнесли появление отдельных деформированных и почкующихся крипт. Таких случаев было 15 среди больных ЯК и 14 среди больных БК (рис. 4).
Рис. 4. Болезнь Крона (1 стадия).
Биоптат с неровной поверхностью, одиночными почкующимися криптами, в которых сохраняется высокое содержание бокаловидных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. ×250.
Fig. 4. Crohn’s disease (Stage 1).
Оставшиеся случаи заняли промежуточное положение и характеризовались распространенными структурными нарушениями крипт. Структура слизистой оболочки местами была сохранена с перпендикулярным и равномерным распределением крипт без их тотального стирания структуры и выраженной убыли. Эти случаи преобладали при ЯК (38 случаев), при БК их было 13 из 30 (рис. 5).
Рис. 5. Язвенный колит (2 стадия).
Диффузная деформация и почкование крипт, нарушения в равномерности распределения и диаметре крипт с формированием крипт-абсцессов. Окраска гематоксилином и эозином. ×200.
Fig. 5. Ulcerative colitis (Stage 2).
В группе сравнения на основании данных анамнеза, клинико-лабораторных данных и результатов бактериологических исследований были исключены ВЗК и диагностирован колит инфекционной или лекарственной природы. В биоптатах у этих больных сохранялось равномерное распределение ровных крипт, отмечалась очаговая десквамация покровного эпителия. В этих случаях незначительная деформация и очаговое укорочение крипт были недостаточно выражены для достоверной диагностики структурных изменений (рис. 6). На основании описанных морфологических изменений слизистой оболочки кишечника при ВЗК были выделены 4 стадии, представленные в табл. 1 и 2.
Рис. 6. Хронический колит (0 стадия).
Десквамация покровного эпителия. Незначительная деформация и очаговое укорочение крипт. Эрозивный проктит. С учетом локализации в прямой кишке изменения недостаточны для достоверной диагностики структурной перестройки. Окраска гематоксилином и эозином. ×200.
Fig. 6. Chronic colitis (Stage 0).
Таблица 1. Стадии структурных изменений у больных ВЗК
| ВЗК | 0 стадия | 1 стадия | 2 стадия | 3 стадия |
| Язвенный колит, n=70 | 0 | 15 | 38 | 17 |
| Болезнь Крона, n=30 | 0 | 14 | 13 | 3 |
Таблица 2. Стадии структурных изменений у больных группы сравнения
| Группа сравнения | 0 стадия | 1 стадия | 2 стадия | 3 стадия |
| Инфекционный колит, n=15 | 12 | 3 | 0 | 0 |
| Лекарственный колит, n=15 | 10 | 5 | 0 | 0 |
Тем самым все случаи ВЗК были разделены на 4 группы, которые по своей сути соответствуют структурным изменениям по Шкале Гебоэса (степень 0.0—0.3), применяющейся для оценки биоптатов у больных ЯК [8, 9]. В Шкале Гебоэса эти структурные изменения обозначены как степень 0.0 — отсутствие нарушений, 0.1 — незначительные нарушения, 0.2 — слабые или умеренные нарушения, которые носят диффузный или мультифокальный характер, 0.3 — тяжелые диффузные или мультифокальные структурные нарушения. К сожалению, детальное описание критериев для такого разделения в литературе отсутствует.
На основании полученных данных были детализированы структурные признаки, которые характеризуют каждую из стадий развития колита и тем самым дополняют и уточняют шкалу Гебоэса. Такой подход позволит персонализировать морфологические данные в диагностике колитов. Уточненные основные морфологические параметры слизистой оболочки толстой кишки, определяющие ее структурные изменения и возникающие при хроническом колите, представлены в табл. 3.
Таблица 3. Структурные изменения слизистой оболочки толстой кишки при хроническом колите
| Характеристика крипт: | Стадия: |
| ровные, прямые, глубокие (норма) | 0 |
| с нарушением деления | 1—3 |
| укороченные | 1—3 |
| гиперплазированные | 1—3 |
| с неправильными очертаниями | 1—3 |
| с нарушением оси (потеря перпендикулярности по отношению к мышечной пластинке слизистой оболочки) | 3 |
| Характер поверхности: | Стадия: |
| ровная (норма) | 0 |
| неровная | 1—3 |
| псевдоворсинчатая | 3 |
| Распределение крипт: | Стадия: |
| сохранение равномерного распределения крипт (норма) | 0 |
| очаговая деформация | 1—3 |
| изменения в диаметре крипт и в расстоянии между криптами | 1 |
| очаговое сохранение распределения крипт с распространенной деформацией | 2—3 |
| полная перестройка и стирание нормальной структуры | 3 |
| Изменения в клеточном составе крипт: | Стадия: |
| гиперплазия (повышение содержания бокаловидных клеток (гиперкриния), повышение пролиферативной активности со снижением содержания бокаловидных клеток, гиперплазия нейроэндокринных клеток) | 0, может быть 1—3 |
| метаплазия (псевдопилорическая, панетовская) | 1—3 |
| дисплазия | 3 |
Примечание. Кистовидно расширенные, мелкие поврежденные и разрушенные крипты следует рассматривать как проявления деструктивных процессов, возникающих на фоне активного воспаления как при остром, так и при хроническом колите.
Выделенные стадии по аналогии со стадиями хронического гастрита можно охарактеризовать в виде следующей последовательности: отсутствие структурных изменений слизистой оболочки (0 стадия) — хронический колит с очаговыми структурными изменениями (1 стадия) — хронический колит с неполной структурной перестройкой (2 стадия) — хронический атрофический колит с полной структурной перестройкой (3 стадия) — дисплазия — рак толстой кишки.
Изменения в 1 стадии хронического колита представляют начальные наиболее ранние изменения, но они должны, несомненно, свидетельствовать о хроническом колите. Равномерно делящиеся крипты, разрушенные крипты и деформированные в результате воспаления крипты не должны приниматься в расчет.
Достоверными признаками структурных нарушений являются деформация крипт с сохраненной эпителиальной выстилкой и высокой пролиферативной активностью, неправильно почкующиеся крипты, укороченные крипты, убыль крипт и неравномерное расстояние между криптами. В небольшом проценте наблюдений встретились уменьшенные в размерах атрофичные крипты. Появление таких крипт некоторые авторы рассматривают как проявление ишемической природы поражения, их обнаружение не позволяет с уверенностью говорить о хроническом колите при ВЗК [10].
Дополнительными признаками структурных нарушений явились: появление укороченных крипт и их выраженная деформация при сохранении части крипт с признаками вертикального расположения (2 стадия), полная перестройка слизистой оболочки с полным отсутствием крипт, имеющих нормальные очертания (3 стадия).
Дисплазия может быть диагностирована не только на 3-й, но и на 2-й стадии. Однако эти изменения должны быть четко документированы и могут быть отражением регенераторных изменений, поэтому рекомендуется не спешить с постановкой диагноза дисплазии и первоначально относить их к неопределенным в отношении дисплазии [11].
При отсутствии структурных нарушений слизистой оболочки (степень 0.0 по Гебоэсу) речь идет о 0-й стадии колита, что указывает на необходимость исключать инфекционную или лекарственную природу поражения.
На начальных стадиях (1—2) изменения, по всей видимости, могут быть обратимы, а при диагностике 3—4-й стадии ожидать обратного развития изменений не стоит.
Следует помнить, что 1 стадия может также наблюдаться при инфекционном характере поражения, а отсутствие структурных изменений (0 стадия) свидетельствует не в пользу ВЗК. Ни в одном случае контрольной группы не были диагностированы изменения выше 1-й стадии. Для окончательного заключения результаты структурных изменений оцениваются в комплексе с клинико-лабораторными данными.
На нашем материале мы не встретили истинную дисплазию, а изменения, подозрительные в отношении дисплазии, носили реактивный, а не опухолевый характер. Это во многом можно объяснить небольшим количеством наблюдений 3-й степени структурных изменений. Однако все эти случаи требуют последующего динамического наблюдения как потенциально опасные в плане возможности развития диспластических изменений и рака толстой кишки.
Если говорить об обратимости и необратимости структурных изменений, то точкой невозврата следует признать случаи с 3-й стадией и случаи с обнаружением дисплазии (4 стадия). Случаи 1-й стадии и часть случаев 2-й стадии могут быть обратимы.
Происходящие в структуре слизистой оболочке изменения могут иметь следующие объяснения. При тяжелых деструктивных процессах в слизистой оболочке происходит повреждение фибробластов и разрушение каркаса, поддерживающего и окружающего крипты. Сохранившиеся стволовые клетки крипт не могут сформировать нормальную структуру крипт при отсутствии перикриптальных фибробластов. С другой стороны, отсутствие фибробластов препятствует развитию фиброза слизистой оболочки. Отсутствие фибробластов и защитной реакции клеток стромы объясняет факт достаточно быстрого приобретения клетками опухоли, возникшей у больных с ВЗК, инвазивных свойств при отсутствии выраженной клеточной атипии.
Несомненно, на тяжесть структурных изменений и выраженность структурной перестройки слизистой оболочки оказывает влияние длительность заболевания. Все случаи с 3-й стадией структурных изменений — это случаи с анамнезом заболевания от 1 года и более, а все случаи 1-й стадии структурных изменений — случаи первичной диагностики ВЗК.
Заключение
Продемонстрированы отличия в выраженности структурной перестройки слизистой оболочки у больных ЯК и БК. У больных БК изменения носят очаговый характер, поэтому отмечается преобладание 1-й и 2-й стадии структурных нарушений.
Выделены последовательные стадии развития хронического колита от начальных изменений до 3-й стадии, при которой имеется выраженная структурная перестройка слизистой оболочки. На 3-й стадии возможно обнаружение диспластических изменений слизистой оболочки, которые характеризуют финальную стадию структурной перестройки и начало опухолевой трансформации слизистой оболочки. Случаи со 2-й и 3-й стадиями структурных нарушений нуждаются в динамическом наблюдении.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Х.М. Ахриева, Е.А. Коган, А.С. Тертычный, О.В. Зайратьянц
Сбор и обработка материала — А.С. Тертычный, Л.С. Селиванова
Написание текста — Х.М. Ахриева, А.С. Тертычный, С.Г. Раденска-Лоповок
Редактирование — Е.А. Коган, О.В. Зайратьянц, С.Г. Раденска-Лоповок
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.