Первичная легочная миксоидная саркома (ПЛМС) со слиянием генов EWSR1-CREB1 представляет собой крайне редкую и сложную в диагностике опухоль. Несмотря на наличие патогномоничной транслокации гена EWSR1, постановка правильного диагноза зачастую осложняется стертой клинической картиной, малым объемом материала и труднодоступными молекулярно-генетическими методами исследования.

Морфологическое исследование данной опухоли сопряжено с широким дифференциально-диагностическим рядом, часть из которого мы рассмотрим в обсуждении.

Клиническое наблюдение

Мужчина, 63 года, поступил на плановое оперативное лечение вентральной грыжи в 2016 г. При проведении предоперационной компьютерной томографии грудной клетки у пациента обнаружены множественные объемные образования обоих легких. Для уточнения диагноза выполнена биопсия. Во время гистологического исследования установлены реактивные изменения легочной ткани, соответствующие хроническому продуктивному воспалительному процессу. Согласно полученным результатам, пациент остался под динамическим наблюдением. При плановой компьютерной томографии в 2021 г. отмечена отрицательная динамика: появление новых очагов размером от 9 до 20 мм в обоих легких (рис. 1). Больному произведена миниторакотомия.

Рис. 1. Компьютерная томография легких.

В легочной ткани отмечаются двусторонние образования размером от 9 до 20 мм.

Макроскопически опухоль представляла собой узлы белесовато-желтого цвета 1 см в диаметре. При гистологическом исследовании в обоих узлах диагностирована опухоль мультинодулярного строения с выраженной миксоидной стромой (рис. 2). Опухолевые клетки веретеновидные и хондроцитоподобные, с мелкими гиперхромными ядрами. При иммуногистохимическом исследовании установлено, что опухолевые клетки экспрессировали виментин и были негативны на EMA, цитокератины, ERG, S100, TTF1 (рис. 3). Также отмечался низкий индекс пролиферативной активности Ki-67 (рис. 4). При проведении FISH-исследования обнаружена транслокация гена EWSR1 (рис. 5). После анализа результатов гистологического, иммуногистохимического и FISH-исследования был установлен диагноз «первичная легочная миксоидная саркома со слиянием генов EWSR1-CREB1».

Рис. 2. Первичная миксоидная саркома легкого.

а — опухоль мультинодулярного строения с миксоидной стромой, ×10; б — опухолевые клетки хондроцитоподобные, мономорфные, ×40. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 3. Иммуногистохимическая характеристика первичной миксоидной саркомы легкого.

а — экспрессия виментина опухолевыми клетками; отсутствие экспрессии: б — коктейля цитокератинов; в — EMA; г — TTF1; д — ERG; е — S100. ИГХ-реакция, ×100.

Рис. 4. Первичная миксоидная саркома легкого, низкий индекс пролиферативной активности.

Иммуногистохимическая реакция с Ki-67, ×200.

Рис. 5. Транслокация гена EWSR1.

Стрелкой указаны разошедшиеся оранжевый (проксимальная 5’-часть гена EWSR1) и зеленые (дистальная 3’-часть гена EWSR1) сигналы. FISH, ×1000.

В настоящее время пациент находится под наблюдением без прогрессирования заболевания.

Обсуждение

Впервые миксоидная саркома легких была описана в 1999 г. A.G. Nicholson и соавт. [1] как злокачественная эндобронхиальная опухоль. Последующие исследования показали, что данная опухоль имеет патогномоничную транслокацию EWSR1-CREB1 [2], и в дальнейшем она была включена в классификацию опухолей органов грудной клетки WHO 4-го пересмотра 2016 г. [3]. На данный момент в мировой литературе описано 37 случаев ПЛМС. Возраст пациентов варьирует от 18 до 80 лет, медиана 40 лет [4]. У 5 пациентов описаны метастазы в различных органах [2, 5], однако множественные поражения легких диагностируются впервые.

В большинстве случаев (85%) [4] ПЛМС тесно связана с бронхом, что обусловливает основные симптомы: кашель, одышку, кровохарканье. При иной легочной локализации заболевание может протекать бессимптомно или проявляться неспецифично: потеря массы тела, астения.

Микроскопически опухоль отличается лобулярной архитектурой и выраженной миксоидной стромой. Опухолевые клетки веретеновидные и овоидные с ядерной атипией различной выраженности. Может присутствовать воспалительная инфильтрация, представленная лимфоцитами и плазмоцитами [6].

Учитывая редкость ПЛМС и трудность ее диагностики, прогноз при данном заболевании остается неизвестным.

ПЛМС в первую очередь необходимо дифференцировать с экстраскелетной миксоидной хондросаркомой (ЭМХ), которая может встречаться в легких [7]. Эти опухоли имеют сходное гистологическое строение: мультилобулярная архитектура, тяжи и кластеры мелких клеток со скудной цитоплазмой в миксоидном матриксе. Однако при иммуногистохимическом исследовании ЭМХ может экспрессировать S100, который в данном случае был негативным. Кроме того, для ЭМХ характерна реаранжировка гена NR4A3 [8], которая не встречается в ПЛМС.

В дифференциально-диагностический ряд также входят миоэпителиома и миоэпителиальная карцинома. Эти опухоли относятся к первичным опухолям легких по типу опухолей слюнных желез. Миоэпителиальные опухоли, так же как ПЛМС, локализуются перибронхиально и имеют мультилобулярную архитектуру. Клетки обеих опухолей могут формировать трабекулы в миксоидном матриксе. Однако при иммуногистохимическом исследовании их легко отличить: миоэпителиома, равно как и миоэпителиальная карцинома, экспрессируют кератины, S100, вариабельно позитивны на p63, SMA, Sox10 [9] в отличие от ПЛМС.

Наиболее сложным является дифференциальный диагноз с миксоидным вариантом ангиоматоидной гистиоцитомы. Это крайне редкая опухоль мягких тканей, не включенная в классификацию ВОЗ. Однако описаны случаи ее эндобронхиальной локализации [10, 11]. Ангиоматоидная гистиоцитома имеет слияние генов EWSR1-CREB1, так же как ПЛМС. Кроме того, лобулярная архитектура и миксоидная строма с тяжами клеток без выраженной ядерной атипии могут встречаться в обеих опухолях. В данном случае отличительным критерием будет разность иммунофенотипа — ангиоматоидная гистиоцитома может экспрессировать десмин, что нехарактерно для ПЛМС.

Заключение

Первичная легочная миксоидная саркома со слиянием генов EWSR1-CREB1 — редкая опухоль легких, требующая комплексного подхода к диагностике с использованием молекулярно-генетических методов исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.