Развитие фиброза в виде замещения функциональной ткани пораженного органа соединительной тканью и как следствие утрата специфических функций органа вплоть до полной дисфункции (например, развитие дыхательной недостаточности при фиброзе легких) и летального исхода является достаточно частым неблагоприятным исходом репаративной регенерации у человека [1]. По современным данным [2], более 50% смертельных исходов во всем мире так или иначе связаны с фибротическими заболеваниями, причем эта цифра только увеличивается. Поэтому изучение клеточных и молекулярных механизмов фиброза с целью поиска эффективных способов профилактики его развития, а также полного или частичного разрешения с восстановлением функции поврежденных тканей является очень актуальной задачей.

Основными эффекторными клетками фиброза считаются миофибробласты, которые формируют фиброзные фокусы (fibrotic foci) — морфофункциональные единицы патологического фиброза, представляющие собой плотные отложения внеклеточного матрикса (ВКМ), в котором находятся синтетически активные миофибробласты [3, 4]. Пролиферативная и миграционная активность клеток стромы выражена по периферии фокуса, образуя инвазивный фронт, обеспечивающий прогрессию фиброза, что во многом напоминает рост и инвазию злокачественных опухолей. Такие фокусы описаны в легких, почках, коже и некоторых других органах [1, 5—7]. В формировании фиброзных фокусов и прогрессии фиброза важное значение, по последним данным [8], могут иметь не только фибробласты, но и другие типы клеток, активация которых при повреждении тканей и развитии хронического воспаления сопровождается появлением экспрессии белка активации фибробластов альфа (fibroblast activation protein alpha, FAP) и приводит к пополнению пула миофибробластов. Этот же маркер описан для фибробластов, ассоциированных с опухолью (cancer-associated fibroblast, CAF), роль которых хорошо изучена в канцерогенезе, однако крайне мало известно о роли FAP-положительных стромальных клеток в развитии фиброза.

Перспективным для изучения этих процессов объектом является развивающийся на фоне воздействия вируса SARS-CoV-2 фиброз легких, также сопровождающийся наличием разрастающихся фиброзных фокусов, замещающих функциональную ткань легкого. Несмотря на то, что этиологические факторы и степень тяжести фиброза могут быть разными, значительное количество данных указывает на сходные патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития фиброза легких, а также других органов (почек, сердца, печени, кожи). В ряде источников литературы показано, что увеличение экспрессии FAP напрямую коррелирует с тяжестью фибротизирующих заболеваний легких, относящихся к группе интерстициальных заболеваний легких [9]. Однако следует отметить, что в большинстве случаев такие заболевания носят необратимый, а зачастую и неуклонно прогрессирующий характер, в то время как для фиброза, являющегося последствием воздействия вирусов SARS, показана возможность обратимости фиброзных процессов [10]. Поскольку субпопуляции FAP-положительных клеток, по-видимому, могут выступать в качестве регуляторов, определяющих смещение течения фиброза в сторону как прогрессии, так и реверсии, изучение аутопсийного материала от пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией может стать уникальным источником информации о роли этих клеток в фиброгенезе.

Таким образом, цель исследования — оценить на аутопсийном материале умерших с подтвержденным диагнозом COVID-19 представленность и локализацию FAP-положительных активированных стромальных клеток в зависимости от выраженности фиброзных изменений в тканях.

Материал и методы

Материал предоставлен из патолого-анатомического отделения ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения города Москвы (ДЗМ) по согласованию с главным внештатным специалистом по патологической анатомии ДЗМ проф. О.В. Зайратьянцем.

В работе использованы образцы тканей (миокард, легкое, печень, почка, крупный артериальный сосуд) от 20 аутопсийных (6 женщин и 14 мужчин) наблюдений (табл.1) умерших от инфекции COVID-19, подтвержденной выявлением вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции. Образцы фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине в течение 24—48 ч в после забора материала. Гистологическая проводка осуществлялась по стандартной методике. С парафиновых блоков изготавливали срезы толщиной 3—4 мкм, которые монтировали на предметные стекла (Menzel GmbH&Co KG, Германия). Окрашивание проводили по стандартной методике с использованием гематоксилина Майера и эозина (PanReac AppliChem, Испания). Для выявления степени фиброзных изменений выполняли окраску пикрофуксином по Ван Гизону (Биовитрум, Россия). Препараты изучали под световым микроскопом Leica DM LB2.

Таблица 1. Клинико-морфологические характеристики пациентов

Иммуногистохимическое исследование проведено в автоматическом режиме в автостейнере BOND-III по принципу параллельного окрашивания. Использовали две пары антител: кроличьи моноклональные антитела к CD90/Thy-1 (Epitomics, клон EP56, 1:100) в паре с мышиными моноклональными антителами к SMA (Bond, клон asm-1, RTU) и кроличьи моноклональные антитела к FAP (Huabio, клон JA56—11, 1:100) в паре с мышиными моноклональными антителами к SMA (Bond, клон asm-1, RTU). Депарафинирование осуществляли в автоматическом режиме с помощью Bond Dewax Solution, демаскировку антигенов — при помощи раствора для высокотемпературной демаскировки Bond Epitope Retrieval-2. В качестве системы детекции использовали небиотиновую двойную систему Bond ChromoPlex 1 Dual с двумя хромогенами: DAB и Fast Red.

В каждой серии препаратов применяли соответствующие положительные и отрицательные контроли. Степень выраженности фиброза в легочной ткани оценивали по шкале R.Hubner, 2008 [11].

Результаты

Морфологические изменения в легких варьировали в широких пределах. В 16 случаях в легких наблюдалась экссудативная стадия диффузного альвеолярного повреждения (ДАП), в 4 наблюдениях — продуктивная стадия ДАП. В 6 образцах выявлены отек, мелкие кровоизлияния, слабая лимфогистиоцитарная инфильтрация легочной ткани, полнокровие кровеносных сосудов, десквамация альвеолярного и бронхиального эпителия. Фиброзных изменений не выявлено (Grade 0 по R.Hubner). В большинстве случаев (10 наблюдений) установлены слабая лимфогистиоцитарная инфильтрация легочной ткани, полнокровие кровеносных сосудов, слабые фиброзные изменения в виде изолированных альвеолярных перегородок с легкими фиброзными изменениями и фиброзных изменений альвеолярных перегородок с формированием фиброзных узелков (Grade 1, 2 по R.Hubner). В 4 образцах выявлены полнокровие кровеносных сосудов и умеренные фиброзные изменения в виде сливающихся очагов фиброза (Grade 5 по R.Hubner). Помимо описанных изменений, в легких у всех пациентов наблюдали разную степень диффузного альвеолярного повреждения. Изменения в печени варьировали от отсутствия фиброза до цирроза. Изменения в сердце у подавляющего большинства пациентов характеризовались наличием соединительной ткани вокруг сосудисто-нервных пучков с единичными фиброзными септами среди кардиомиоцитов и лишь в 2 наблюдениях были представлены диффузным кардиосклерозом. В почках лишь в 1 случае наблюдались выраженные фиброзные изменения с наличием полей соединительной ткани вокруг канальцев и собирательных трубочек. Изменения были более выражены в мозговом веществе. Большинство почечных клубочков сохранно, единичные клубочки с фиброзным замещением.

Экспрессия FAP и CD90 в тканях миокарда, печени и почек

Экспрессия FAP в миокарде у всех 20 пациентов ограничивалась эндотелием сосудов и не наблюдалась даже в участках кардиосклероза (рис. 1, а, б). В ткани печени в 3 случаях регистрировалась слабая экспрессия FAP в эндотелии синусоидов (рис. 1, г, д), при этом в 2 отмечен выраженный фиброз печени с капилляризацией синусоидов, но без экспрессии FAP. В почках в половине наблюдений (10 случаев) наблюдалась экспрессия FAP в капиллярах клубочков, в зонах фиброза реакция отсутствовала (рис. 2, а, б). В ткани крупных артериальных сосудов в зоне фиброзных атеросклеротических бляшек отмечалась выраженная положительная экспрессия FAP у 6 пациентов из 18 (рис. 2, г, д). На остальном протяжении в ткани неизмененных сосудов реакция с FAP отсутствовала.

Рис. 1. Экспрессия FAP, CD90 и aSMA в ткани миокарда и печени у больных Covid-19.

а, б, в — ткань миокарда; б — яркая положительная экспрессия FAP в эндотелии капилляров миокарда и положительная экспрессия aSMA в сосудах мышечного типа; в — отсутствие экспрессии CD90 в эндотелии капилляров миокарда и положительная экспрессия aSMA в сосудах мышечного типа; г, д, е — ткань печени, д — слабая экспрессия FAP в эндотелии синусоидов печени и положительная экспрессия aSMA в сосудах мышечного типа; е — отсутствие экспрессии CD90 в эндотелии синусоидов печени и положительная экспрессия aSMA в сосудах мышечного типа.

а, г — окраска гематоксилином и эозином; б, д — иммуногистохимическая реакция с антителами к FAP и aSMA; в, е — иммуногистохимическая реакция с антителами к CD90 и aSMA. ×200.

Рис. 2. Экспрессия FAP, CD90 и aSMA в ткани почки и крупных артериальных сосудах у больных Covid-19.

а, б, в — ткань почки; б — слабая положительная экспрессия FAP в капиллярах почечных клубочков и положительная экспрессия aSMA в сосудах мышечного типа, а также мезангии и стромальных клетках; в — экспрессия CD90 в эпителии извитых канальцев почки и положительная экспрессия aSMA в сосудах мышечного типа, а также мезангии и стромальных клетках; г, д, е — ткань крупного артериального сосуда в зоне атеросклеротической бляшки; д — экспрессия FAP в зоне атеросклеротической бляшки и положительная экспрессия aSMA в гладкомышечных клетках; е — выраженная экспрессия CD90 в зоне атеросклеротической бляшки и положительная экспрессия aSMA в гладкомышечных клетках.

а, г — окраска гематоксилином и эозином; б, д — иммуногистохимическая реакция с антителами к FAP и aSMA; в — иммуногистохимическая реакция с антителами к CD90 и aSMA; е — иммуногистохимическая реакция с антителами к CD90. а, б, г–е — ×200, в — ×100.

Экспрессия CD90 встречалась значительно реже. В отличие от FAP в тканях миокарда и печени экспрессия CD90 отсутствовала у всех пациентов (рис. 1, в, е). В ткани почки слабая экспрессия CD90 наблюдалась в капиллярах клубочков у 1 пациента и умеренная — в эпителии извитых канальцев у 3 пациентов (рис. 2, в). В остальных случаях реакция в ткани почки отсутствовала. Интересны результаты по экспрессии CD90 в крупных кровеносных сосудах. В зоне атеросклеротического фиброза выявлялась умеренная экспрессия CD90, причем в 4 случаях из 6 данная экспрессия во всех наблюдениях была колокализована с FAP (рис. 2, д, е).

Экспрессия FAP и CD90 в ткани легкого

Изменения в легких у большинства пациентов (11 наблюдений) ограничивались слабой или умеренной экспрессией FAP в клетках десквамированного альвеолярного и бронхиального эпителия (экссудативная фаза диффузного альвеолярного повреждения), а также кровеносных капиллярах. Интенсивная реакция с FAP в клетках десквамированного альвеолярного и бронхиального эпителия наблюдалась у 4 пациентов (рис. 3, а–е). В 3 наблюдениях с умеренной степенью фиброза по R. Hubner, выявленной при окраске по Ван Гизону, в просвете альвеол обнаруживалась фибробластическая полиповидная ткань (продуктивная стадия диффузного альвеолярного повреждения), состоящая из клеток, экспрессирующих FAP, CD90 и aSMA, а в 1 случае наблюдались фиброзные узелки.

Рис. 3. Экспрессия FAP и CD90 в ткани легкого у больных Covid-19.

а — ткань легкого с выраженным полнокровием кровеносных сосудов, десквамацией клеток альвеолярного эпителия в виде слоев (экссудативная фаза диффузного альвеолярного повреждения); б — яркая положительная экспрессия FAP в эндотелии капилляров, а также десквамированных клетках бронхиального и альвеолярного эпителия; в — отсутствие экспрессии CD90 в ткани легкого; г — крупный бронх с десквамацией эпителиальной выстилки; д — положительная экспрессия FAP в клетках бронхиального эпителия; е — отсутствие экспрессии CD90 в клетках бронхиального эпителия; ж — очаг фиброза, ассоциированный отложением угольного пигмента; з — положительная экспрессия FAP в зоне фиброза; и — отсутствие экспрессии CD90 в зоне фиброза;

а, г, ж — окраска гематоксилином и эозином; б, д, з — иммуногистохимическая реакция с антителами к FAP; в, е, и — иммуногистохимическая реакция с антителами к CD90.

а–в — ×400; г–е — ×150; ж–и — ×200.

В одном образце легкого наряду со слабой экспрессией в капиллярах и умеренной экспрессией в десквамированных клетках эпителия определялась яркая экспрессия FAP-позитивных клеток в зоне периваскулярного фиброза, ассоциированной с отложением угольного пигмента (рис. 3, ж–и), который не имеет отношения к новой коронавирусной инфекции и, вероятно, присутствовал в ткани легкого до нее. Причем в данном очаге отсутствовали CD90-позитивные и aSMA-позитивные клетки.

Экспрессия CD90 встречалась реже, чем FAP, только в 2 наблюдениях (у пациентов с умеренным фиброзом по R. Hubner) обнаружена положительная реакция CD90 в фиброзных узелках.

При сравнительном анализе экспрессии FAP и CD90 в ткани легких в зависимости от степени фиброза по R. Hubner (табл. 2) выявлено, что при отсутствии фиброза экспрессия FAP наблюдалась лишь в кровеносных сосудах капиллярного типа и клетках альвеолярного эпителия, причем выраженность этой экспрессии не зависела от степени фиброза. В случаях со слабым и умеренным фиброзом по R. Hubner также выявлена экспрессия в кровеносных сосудах капиллярного типа, клетках альвеолярного и бронхиального эпителия различной интенсивности, а также обнаружены фиброзные узелки, содержащие aSMA-позитивные, FAP-позитивные и CD90-позитивные клетки. Экспрессия CD90 в капиллярах легких отсутствовала и определялась лишь в составе мелких фиброзных фокусов, структура которых будет описана ниже.

Таблица 2. Сравнительный анализ экспрессии FAP и CD90 в легких у пациентов с различной степенью фиброзных изменений

Структура типичного фиброзного фокуса в легком

Очаги фибробластической полиповидной ткани были образованы преимущественно aSMA-позитивными и FAP-позитивными веретеновидными клетками, располагающимися в основном на периферии фокуса. Клетки удлиненные, с многочисленными отростками, иногда звездчатой формы. В центре такого фокуса располагаются ярко окрашенные FAP-позитивные клетки, причем в части этих клеток два маркера (aSMA и FAP). CD90-позитивные клетки также располагались внутри фиброзных фокусов, однако количество их было меньше и не наблюдалась колокализация с aSMA (рис. 4). Фиброзные узелки в легком имели похожее строение с очагами фибробластической полиповидной ткани (рис. 5).

Рис. 4. Экспрессия FAP и CD90 в фибробластической полипоидной ткани легкого у больных Covid-19.

а, б — ткань легкого с выраженным полнокровием кровеносных сосудов, десквамацией клеток альвеолярного и бронхиального эпителия, наличием фибробластической полипоидной ткани в просветах альвеол; в, г — яркое окрашивание коллагена в фибробластической полипоидной ткани; д, е — положительная экспрессия FAP и aSMA в веретеновидных клетках в составе фибробластической полипоидной ткани; ж, з — положительная экспрессия CD90 и aSMA в веретеновидных клетках в составе фибробластической полипоидной ткани, а также экспрессия CD90 в десквамированных клетках альвеолярного эпителия.

а, б, — окраска гематоксилином и эозином; в, г, — окраска пикрофуксином по Ван Гизону; д, е — иммуногистохимическая реакция с антителами к FAP и aSMA; ж, з — иммуногистохимическая реакция с антителами к CD90 и aSMA.

а, в, д, ж –×100; б, г, е, з — ×400.

Рис. 5. Экспрессия FAP и CD90 в фиброзных узелках легкого у больных Covid-19.

а — ткань легкого с выраженным полнокровием кровеносных сосудов, умеренным фиброзом в виде сливающихся очагов фиброза (Grade 5 по R. Hubner); б — яркое окрашивание коллагена в очаге фиброза; в — положительная экспрессия FAP и aSMA в веретеновидных клетках в составе фиброзного узелка; г — положительная экспрессия CD90 и aSMA в веретеновидных клетках в составе фиброзного узелка, а также экспрессия CD90 в десквамированных клетках альвеолярного эпителия.

а — окраска гематоксилином и эозином; б — окраска пикрофуксином по Ван Гизону; в — иммуногистохимическая реакция с антителами к FAP и aSMA; г — иммуногистохимическая реакция с антителами к CD90 и aSMA. ×200.

Обсуждение

При выраженном или длительно воздействующем повреждении в тканях может начать развиваться ряд патологических состояний, включая хроническое воспаление, фиброз с появлением фиброзных фокусов и опухолевая трансформация. При изучении патогенеза фиброза в последнее время пристальное внимание ученых направлено не только на миофибробласты как общепризнанные участники фиброзных процессов в разных тканях, но и на их предшественников, так называемые активированные стромальные клетки, экспрессирующие FAP. Показано, что эти клетки наряду с αSMA- положительными миофибробластами входят в состав фиброзных фокусов при фиброзе легких и некоторых других органов — сердца, печени, поджелудочной железы, молочной железы [12]. В последние несколько лет роль FAP активно изучается в патогенезе заболеваний фиброзирующей природы. Было показано, что количество FAP-положительных клеток в интерстиции легких существенно увеличивается при идиопатическом легочном фиброзе и силикозе, при этом высказано предположение, что именно эти клетки отвечают за локальное ремоделирование ВКМ, которое приводит к повреждению эпителия и возникновению новых фиброзных очагов [13, 14]. FAP-положительные клетки также находятся в зоне инфаркта и ремоделирования ткани рядом с зоной инфаркта, а также в атеросклеротических бляшках [15, 16]. Описано их появление при повреждении тканей и в других органах.

Для изучения особенностей локализации FAP-положительных клеток в тканях человека при развитии фиброза в рамках данного исследования мы использовали коллекцию образцов зафиксированных тканей легких, почек, печени, а также миокарда и крупной артерии 20 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. В качестве референса были использованы участки тканей этих органов, в которых не наблюдали развитие фиброзных осложнений. На срезах ткани было произведено ИГХ-мечение как FAP, так и маркеров миофибробластов (aSMA) и общей фракции стромальных регуляторных клеток CD90 (THY1).

Мы обнаружили, что FAP-положительные клетки выявляются в различных органах пациентов с COVID-19, включая легкие, почки, печень и миокард, однако в большинстве исследованных органов экспрессия FAP ограничивается эндотелием сосудов в основном в капиллярах, а в зонах фиброза реакция отсутствует. В ткани крупных артериальных сосудов экспрессия FAP у части пациентов наблюдается в зоне фиброзных атеросклеротических бляшек. В то же время в легких была выявлена связь между наличием FAP-позитивных клеток и выраженностью фиброзных изменений. Согласно полученным данным, при отсутствии выраженного фиброза в легких экспрессия FAP наблюдалась лишь в кровеносных сосудах капиллярного типа и клетках альвеолярного эпителия, причем выраженность этой экспрессии не зависела от степени фиброза. Однако мы обнаружили большое количество FAP-позитивных клеток в фиброзных фокусах, часть этих клеток была также положительной по маркеру aSMA. В ряде работ [1, 12] описано появление активированных стромальных клеток на границе инвазивного фронта фиброзного фокуса и предполагается дальнейшая их дифференцировка в миофибробласты. Мы наблюдали, что в легких пациентов с COVID-19 клетки с экспрессией только FAP располагались на границе фиброзных фокусов, что позволяет предполагать их вклад в формирование инвазивного фронта, а клетки FAP+aSMA+ локализовались преимущественно внутри фокусов и, вероятно, соответствовали субпопуляции дифференцирующихся в миофибробласты клеток. CD90-позитивные клетки также располагались внутри фиброзных фокусов, однако количество их было меньше и не наблюдалась колокализация с aSMA.

Сопоставляя полученные данные об экспрессии исследуемых антигенов как маркеров активированных фибробластов с данными об их экспрессии на CAF, следует отметить, что роль FAP и CD90 в качестве маркеров CAF остается неоднозначной. Несмотря на многочисленные зарубежные публикации об идентификации CAF с помощью данных антител, наши собственные результаты демонстрируют крайне неоднозначные данные. Клетки, позитивные на FAP, в колоректальном раке выявлялись мозаично в разных зонах опухоли (в инвазивном крае, апикальной части опухоли и центральной) и не во всех случаях. Корреляционный анализ с целью поиска связи между экспрессией маркеров (колокализация) обнаружил сильную обратную связь между уровнем αSMA и FAP в центральной зоне колоректального рака (r=0,79, p=0,034), что свидетельствует о разном биологическом значении FAP и aSMA в отношении CAF и о том, что эти маркеры могут быть использованы для выявления разных субпопуляций CAF [17]. Маркер CD90 описан как маркер CAF в раке предстательной железы и предполагается, что он ассоциирован с более высоким показателем по шкале Глисона для опухоли [18]. В нашем пилотном исследовании показано, что CD90 полностью отсутствует в доброкачественной гиперплазии предстательной железы, однако наблюдается в строме карциномы, но распределение метки вызывает вопросы: реакция CD90 в части случаев отсутствует в строме самой опухоли, но присутствует в строме вблизи опухоли, причем закономерности наличия маркера в зависимости от удаленности от опухоли выявить не удалось. Также интересным является наличие яркой реакции CD90 в нервных стволах предстательной железы, что может свидетельствовать о нейрональном происхождении клеток, позитивных на CD90 не только в раке предстательной железы, но и при фиброзе легких.

Остается также неясным, какова роль FAP в дифференцировке клеток-предшественников в миофибробласты, является ли он преимущественно маркером промежуточной активированной клеточной популяции или драйвером изменений фенотипа и функций стромальных клеток [8]. Известно, что FAP является мембранной протеазой, демонстрирующей экзо- и эндопептидазную активность, которая участвует в протеолизе ВКМ, облегчая инвазию клеток. С другой стороны, FAP-положительные клетки способны к секреции ключевых белков профиброзного ВКМ. Роль FAP-положительных клеток в прогрессии фиброза на данный момент представляется весьма противоречивой. Ранее мы показали, что повреждение тканей легкого при блеомицин-индуцированном фиброзе у мышей сопровождается появлением и накоплением FAP-положительных клеток, что положительно коррелирует со степенью тяжести фиброза [19]. Данные других исследователей [12, 20] также свидетельствуют, что FAP активируется при моделировании фиброза легких у мышей блеомицином уже на ранних стадиях через 1 нед и сохраняются как минимум в течение 4 нед на высоком уровне. В данной работе подтверждена связь накопления FAP-положительных клеток с формированием и, возможно, прогрессией фиброзных узелков. Кроме того, учитывая наблюдаемую экспрессию FAP не только на стромальных клетках, можно предположить, что в качестве источников активированных предшественников миофибробластов в тканях пациентов с COVID-19 могут выступать как эпителиальные, так и эндотелиальные клетки, для которых показана возможность трансдифференцировки в миофибробласты при развитии фиброза [1—4, 8]. Это косвенно подтверждается и невысокой экспрессией маркера CD90, выявленной в нашем исследовании.

Заключение

Таким образом, мы показали, что FAP-положительные клетки определяются в различных органах пациентов с COVID-19, но в фиброзированных областях ткани эти клетки преимущественно представлены в легких как основном органе-мишени для поражающего действия коронавируса SARS-Cov-2. Мы наблюдали экспрессию FAP различной интенсивности в кровеносных сосудах капиллярного типа, клетках альвеолярного и бронхиального эпителия, а также в фиброзных узелках, где он, по-видимому, маркирует активированные стромальные клетки на границе фиброзных фокусов, а в центре фокусов частично колокализуется с ключевым маркером миофибробластов aSMA. В фиброзных фокусах преимущественно обнаруживаются и CD90-позитивные стромальные клетки.

Полученные результаты позволяют уточнить локализацию активированных стромальных предшественников в тканях человека при повреждении и предположить важную роль FAP в формировании фиброзных фокусов и прогрессировании фиброзных изменений, в первую очередь, в тканях легких, что делает его возможной перспективной фармацевтической мишенью для терапии заболеваний, связанных с развитием фиброза. Однако конкретные механизмы участия экспрессирующих FAP клеток в ремоделировании фиброзных фокусов и прогрессии/реверсии патологического фиброза органов и тканей требуют дальнейшего изучения.

Работа выполнена за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-00198, https://rscf</em>.ru/project/23-15-00198.