Светлой памяти Анатолия Афанасьевича Ильченко

Больная Б., 1966 г. р., с 17 лет периодически отмечала жидкий стул с примесью крови. Не обследовалась, к врачам не обращалась. Спустя 16 лет (1999 г.) после начала заболевания диагностирован язвенный колит (ЯК) с тотальным поражением тяжелого течения. С этого момента пациентка наблюдалась во многих гастроэнтерологических отделениях ведущих клиник Москвы, однако систематически лекарственные препараты не принимала. С 2005 г. при исследовании биохимических показателей выявлен синдром холестаза. Определены антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антинуклеарные (ANA), антимитохондриальные (AMA), антитела к микросомам печени и почек I типа (LKM-1) в недиагностическом титре. Биопсия печени и дополнительные инструментальные исследования для визуализации желчных протоков не проводились. Предполагался диагноз первичного склерозирующего холангита (ПСХ). По рекомендации лечащих врачей с 2005 г. принимала глюкокортикостероиды (ГКС) в дозе 5 мг/сут преднизолона в сочетании с препаратами урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК) — 750 мг/сут. В 2007 г. проведена субтотальная резекция толстой кишки по поводу выявленного колоректального рака (КРР). В течение 4 мес послеоперационного периода самостоятельно отказалась от приема УДХК, на фоне чего отметила появление и постепенное нарастание кожного зуда, а затем и желтухи. Перерыва в приеме ГКС не было. Вредные привычки (прием алкоголя, курение) отрицала.

В январе 2009 г. госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение городской клинической больницы № 12 Москвы с жалобами на желтушность кожных покровов, склер, выраженную общую слабость, сонливость днем, кожный зуд, кровоточивость десен. При поступлении состояние соответствовало средней степени тяжести. Кожные покровы и склеры интенсивно желтушные, отмечались отеки голеней, следы расчесов на коже верхней половины туловища. Число дыхательных движений — 24 в минуту. Дыхание ослаблено с двух сторон, притупление перкуторного звука в нижних отделах. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Число сердечных сокращений — 96 уд/мин, артериальное давление — 110/70 мм рт.ст. Живот мягкий, вздут, пальпация безболезненная, асцит не определялся. Печеночная тупость сохранена, размеры печени по Курлову 7×9×14 см. Селезенка не пальпировалась.

В общем анализе крови выявлена гипохромная микроцитарная гиперрегенараторная анемия тяжелой степени (гемоглобин — 65 г/л, эритроциты — 3,3∙10¹²/л, цветовой показатель — 0,59, средний объем эритроцитов — 72 фл, ретикулоциты — 41%, тромбоциты — 413∙10⁹/л, лейкоциты — 14∙10⁹/л, без сдвига лейкоцитарной формулы влево). Отмечены выраженные изменения биохимических показателей (синдром цитолиза и холестаза), снижение белково-синтетической функции печени: аланинаминотрансфераза — 182 Ед/л, аспарагиновая аминотрансфераза — 154 Ед/л, общий билирубин — 250 мкмоль/л, билирубин прямой — 141 мкмоль/л, щелочная фосфатаза — 2363 Е/л, гамма-глутамилтранспептидаза — 987 Ед/л, альбумин — 30,5 г/л, общий белок — 61 г/л, протромбиновый индекс — 32,9%, сывороточное железо — 7 мкмоль/л.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: диффузные изменения паренхимы печени, размеры не изменены. Желчный пузырь увеличен — 140×71×90 мм, стенки не утолщены, конкременты не визуализируются. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Холедох визуализируется нечетко из-за инфильтрации в области ворот диаметром 25×14 мм. Размеры поджелудочной железы 28×14×8 мм, структура не изменена, Вирсунгов проток не расширен. Селезенка не увеличена.

По данным эзофагогастродуоденоскопии: сдавление двенадцатиперстной кишки объемным образованием извне. Фатеров сосок не изменен. В просвете луковицы двенадцатиперстной кишки желчи нет.

Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости: печень обычной плотности, размеры ее незначительно увеличены. Желчные протоки и сосуды не расширены. Желчный пузырь значительно увеличен в размерах — 99×74 мм, обычно расположен, стенки утолщены, рентгеноконтрастных конкрементов не выявлено. Поджелудочная железа — 37×25×22 мм, с волнистым контуром, паренхима обычной плотности, неоднородной структуры из-за наличия гиподенсивных зон с четкими контурами до 10 мм в диаметре. Вирсунгов проток и холедох не расширены. Отмечается некоторое сдавление выходного отдела желудка.

Магнитно-резонансная холепанкреатография (МРХПГ): печень увеличена в размерах 222×141×210 мм. В VII сегменте печени обнаружено объемное образование размером 48×45×36 мм, с неровными нечеткими контурами. Сосуды в структуре образования не определяются. Внутрипеченочные протоки сужены: правый долевой 2—3 мм, левый — 3 мм. Холедох — 4 мм. Сужение холедоха неравномерно. В воротах печени — образование размером 38×34 мм (рис. 1). По ходу внутри и внепеченочных протоков видны патологические структуры. Желчный пузырь размерами 73×93×148 мм. Селезенка увеличена — 150×90×54 мм. Головка поджелудочной железы смещена и деформирована, размеры 38×20×12 мм. В паренхиме железы несколько жидкостных образований до 10 мм в диаметре. Желудок смещен увеличенной долей печени. В брюшной полости жидкость.

На основании проведенного обследования диагностирована холангиокарцинома (ХГК).

С целью уменьшения желчной гипертензии проведено чрескожное дренирование желчного пузыря. Однако при нарастающих явлениях полиорганной недостаточности пациентка скончалась. При аутопсии клинический диагноз ХГК подтвердился (рис. 2).

Учитывая анамнестические данные — наличие ЯК, осложнившегося развитием ПСХ (2005 г.) и КРР (2007 г.), клинико-лабораторную картину, результаты инструментальных методов исследований, больной был поставлен диагноз ХГК, а именно ее более редкого варианта — опухоли Клацкина.

Анализ данного клинического случая необходимо начать с истории заболевания. ЯК — хроническое рецидивирующее заболевание толстой кишки с преимущественным поражением дистальных отделов, характеризующееся неспецифическим воспалением в слизистой оболочке и развитием местных и системных осложнений.

Впервые в 1859 г. английский врач S. Wilks [1] дал описание заболевания, морфология которого соответствовала ЯК. В статье содержался отчет патологоанатомического вскрытия молодой девушки, которая умерла после 3 нед болезни. В направлении на вскрытие было указано, что женщина страдала «дизентерией неинфекционной природы». На аутопсии было установлено, что молодая женщина умерла от воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). До этого описания считалось, что все желудочно-кишечные заболевания вызваны инфекционными агентами, а S. Wilks первым определил ЯК как заболевание неинфекционной этиологии [1].

В настоящее время термин «воспалительные заболевания кишечника» является собирательным и обычно им обозначают ЯК и болезнь Крона (БК), так как они имеют много общего в этиопатогенезе и клинической картине.

Точные данные о распространенности ЯК получить трудно, так как часто остаются неучтенными легкие случаи, особенно в начальном периоде заболевания. ЯК широко распространен в урбанизированных странах, в частности в Европе и Северной Америке. Распространенность Я.К. составляет 40—117 больных на 100 тыс. населения. Основное число случаев ЯК приходится на пациентов в возрасте 20—40 лет, второй пик заболеваемости в старшей возрастной группе отмечен после 55 лет. Наибольшие показатели смертности регистрируются в течение 1-го года болезни вследствие случаев крайне тяжелого молниеносного течения заболевания и через 10 лет — после его начала из-за развития у ряда пациентов КРР, рассматриваемого в качестве тяжелого проявления ЯК.

Развитие КРР при ЯК встречается нередко; относительный риск развития рака, в зависимости от локализации очага воспаления, колеблется от 2 до 15 случаев на 100 тыс. населения по отношению к общепопуляционному. Кумулятивный риск КРР (анализ 600 пациентов за 40-летний период) составляет 2,5, 2,5, 7,6 и 10,8% после 10, 20, 30 и 40 лет заболевания ЯК соответственно [2]. Таким образом, ЯК может рассматриваться как факультативное предраковое состояние в 2,5—10,8% случаев.

К независимым факторам риска развития КРР при ЯК относят: молодой возраст в начале заболевания и длительность ЯК, тотальное поражение толстой кишки, семейные случаи КРР, наличие ПСХ и ретроградного илеита. Неадекватная медикаментозная терапия и отсутствие наблюдения за больным могут также повышать риск развития КРР.

Длительное хроническое течение ЯК с выраженными кишечными расстройствами и кровянисто-слизисто-гнойными выделениями может маскировать клинические проявления КРР. При Я.К. отмечаются значительные изменения в слизистой толстой кишки на всем протяжении. Наличие множественных язв, псевдополипов (разрастания слизистой вследствие хронического воспалительного процесса), деформаций кишечной стенки рассматривают не только как предраковые, но и как возможные индикаторы синхронного рака в другом отделе пораженной кишки. Активный воспалительный процесс в толстой кишке является дополнительным фактором риска формирования онкопатологии.

КРР, развившийся на фоне ЯК, отличается более выраженной злокачественностью, характеризуется своеобразной клинической картиной и требует иного подхода к выбору оперативного вмешательства.

К сожалению, наша пациентка, длительно страдающая ЯК (с 17 лет), впервые обратилась за медицинской помощью лишь через 16 лет от начала заболевания, уже имея тотальное поражение толстой кишки. Кроме того, спустя 6 лет от установления диагноза ЯК тяжелого течения были отмечены выраженные изменения биохимических показателей, прежде всего свидетельствующие о синдроме холестаза, что позволило заподозрить ПСХ. В данном случае развитие ПСХ следует рассматривать в качестве фактора риска как КРР (кишечное осложнение ЯК), так и ХГК (внекишечное осложнение ЯК). Более того, интенсивная желтуха, кожный зуд, отечно-асцитический синдром, наблюдаемые нами в 2009 г. у пациентки, не исключали возможности формирования вторичного билиарного цирроза вследствие прогрессирования ПСХ, что еще более увеличивало риск развития ХГК.

Системные осложнения при ЯК, которые иначе называют внекишечными проявлениями, наблюдаются у 60% больных, могут иметь различные проявления, а именно поражения: суставов (моно- или олигоартрит, болезнь Бехтерева); глаз (иридоциклит, увеит); кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия); полости рта (афтозный стоматит); печени (стеатоз печени, хронический активный гепатит, ПСХ, ХГК). К более редким (менее 1% случаев) системным проявлениям при ЯК относят поражения поджелудочной железы (панкреатит), сосудов (васкулит), сердца (перикардит, миокардит), крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромботические заболевания).

Из перечисленных выше внекишечных осложнений ЯК наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным является ПСХ. Заболевание впервые описано в 1924 г. P. Delbet [3]. Термин «первичносклерозирующий холангит» стал использоваться с 60-х годов прошлого века для обозначения хронических заболеваний, характеризующихся утолщением, уплотнением, неравномерным сужением вне- и внутрипеченочных желчных протоков, причина поражения которых оставалась невыясненной. До конца 70-х годов ХХ века заболевание считалось крайне редким — в литературе было описано всего около 100 случаев.

ПСХ — тяжелое прогрессирующее хроническое заболевание печени, протекающее с выраженным холестазом вследствие воспаления и фиброза преимущественно желчных протоков. Это заболевание, как правило, молодых мужчин в возрасте 25—40 лет. В настоящее время отсутствуют данные об истинной распространенности ПСХ среди населения, что обусловлено его длительным бессимптомным течением.

Распространенность ПСХ у пациентов с ВЗК, по разным наблюдениям, колеблется от 2,4 до 7,5%. Хотя ПСХ часто ассоциируется с ВЗК, особенно с ЯК, генетические основы такой ассоциации не выявлены, как и не определена связь между системой HLA и ВЗК [4]. При ПСХ в 55—80% случаев диагностируют ВЗК, а при ВЗК выявляют ПСХ только у 3—6% больных [4, 5].

При ПСХ значительно повышен риск ХГК и других злокачественных опухолей (5—20%) [4, 6]. ХГ.— злокачественная опухоль, исходящая из мутировавших эпителиальных клеток внутри- или внепеченочных желчных протоков. В литературе встречаются и синонимы, такие как ХГК, холангиогенный рак, в некоторых работах — опухоль Клацкина [7, 8].

В соответствии с анатомическим расположением ХГК делят на рак желчного пузыря, внутрипеченочный, перипортальный и дистальный ХГК [9, 10]. Для характеристики рака, помимо TNM, применяют классификацию расположения опухоли по Bismuth-Corlette [11].

В структуре злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта на долю ХГК приходится всего 3%, но она является второй по частоте среди первичных опухолей печени после гепатоцеллюлярной карциномы, причем заболеваемость в мире растет. Распространенность ХГК неоднородна и наиболее высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в Азии, особенно в ее юго-восточном регионе. Однако за последние четыре десятилетия в Западной Европе и США заболеваемость и смертность от ХГК также увеличились.

Нами представлено описание тяжелого течения ЯК с развитием кишечных и внекишечных проявлений ЯК. В данном наблюдении у пациентки Б., помимо развития ПСХ, выявлено поражение внепеченочных желчных протоков (правый и левый долевые протоки), расположенных в области ворот печени, т. е. опухоль Клацкина.

Опухоль Клацкина или хиларная ХГ.— редко встречающийся вид рака. Опухоль локализуется от уровня сегментарных печеночных протоков первого порядка до слияния общего печеночного и пузырного протоков [12]. Впервые это заболевание было описано американским врачом G. Klatskin (1965 г.). Эта опухоль отличается медленным ростом внутри стенки протока и метастазированием на поздних стадиях немногим более чем в 20% случаев. Распространенность опухоли Клацкина составляет 3—7 случаев на 100 тыс. населения и варьирует в зависимости от региона [13—15]. Наиболее часто раком конфлюэнса желчных протоков, по данным литературы, страдают лица старше 65 лет, однако в 10—15% случаев встречается у пациентов молодого и юношеского возраста [16].

К факторам риска развития ХГК (и в частности опухоли Клацкина) относят: ПСХ, холедохолитиаз, врожденную патологию билиарной системы, ЯК, БК, паразитарную инвазию (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis), контакт с радиоактивными веществами (например, диоксидом тория), курение и другие [2, 17, 18].

Лечение ХГК на современном этапе развития медицины, к сожалению, малоэффективно. Менее 20% больных с ХГК операбельны [10]. Хирургический метод является единственным радикальным способом лечения, позволяющим улучшить отдаленные результаты выживаемости у данной категории пациентов [18, 19]. Однако большинство пациентов обращается за медицинской помощью на этапе, когда опухоль уже является неоперабельной, так как на ранних стадиях заболевание протекает малосимптомно. Инвазия в паренхиму печени или элементы ее ворот, а также периневральная инвазия встречаются на ранних стадиях развития опухоли, что обусловливает диагностические трудности. Установлено, что опухоль Клацкина резистентна к химиотерапии, лучевой терапии и брахитерапии [16]. При неоперабельной опухоли рассматривается возможность применения рентгенохирургических и эндоскопических вмешательств (дренирование желчного пузыря, протоков) для устранения желтухи и зуда. Смерть обычно наступает от печеночно-клеточной недостаточности и/или инфекционных осложнений (абсцесс печени, холангит).

У пациентов с ЯК следует помнить о возможном развитии тяжелых кишечных и внекишечных осложнений. При установленном ЯК показано проведение скрининга, направленного на раннее выявление не только КРР, но и ПСХ и ХГК. Определение опухолевого маркера СА 19−9 является дополнительным методом для диагностики ХГК, но не считается доказательством холангиогенной этиологии рака.

Данные о наличии опухоли Клацкина у больных с ЯК, течение которого осложнилось развитием КРР, немногочисленны, а имеющиеся в настоящее время методы и способы диагностики (КТ, МРХПГ и другие) не всегда информативны, что требует развития современных технологий. Так, появившийся в последние годы новый перспективный метод — конфокальная лазерная эндомикроскопия — позволяет с высокой достоверностью выявить ХГК на ранних стадиях [20, 21].