Эпидемиология

В 2018 г. в Российской Федерации выявлено 624 709 новых случаев злокачественных новообразований, прирост по сравнению с 2017 г. составил 1,2% [1]. Данная картина соответствует мировой статистике, которая свидетельствует об увеличении заболеваемости онкологическими заболеваниями разной локализации.

По данным на 2019 г., около трети (примерно 21 000) первичных пациентов с онкологическими заболеваниями в России получали радикальное лечение основного заболевания в виде химиотерапии. Более того, у повторных пациентов, число которых невозможно определить по данным официальной статистики, в 40—45% случаев также используют данный вид противоопухолевого лечения, как в виде монометода, так и в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии [1, 2]. Одним из наиболее частых побочных эффектов химиотерапии является токсическое поражение печени (ТПП), частота развития которого колеблется от 14,3 до 100% [3]. По некоторым данным, у 85% пациентов, получающих химиотерапию, развивается стеатоз печени [4].

Этиология и патогенез

Особенностью многих препаратов, применяемых в лечении онкологических заболеваний, является их исходная цитотоксичность. В значительной степени это определяет гепатотоксический потенциал противоопухолевых препаратов с учетом важнейшей роли печени в их метаболизме [5, 6] (табл. 1). Цитостатик может обладать прямой или непрямой гепатотоксичностью, которая обусловливает иммунонезависимое токсическое поражение печени.

Таблица 1. Частота развития гепатотоксичности на фоне использования основных химиопрепаратов

Примечание. ВГН — верхняя граница нормы; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза.

Прямая гепатотоксичность обусловлена токсичностью самого вещества, непрямая — токсичностью его метаболитов. В основе прямого токсического повреждения гепатоцитов лежит образование большого количества токсичных субстанций и высокореактивных молекул при участии ферментных систем, которые усиливают перекисное окисление липидов в мембранах, что сопровождается повышением их проницаемости, нарушением баланса клеточных ионов, снижением уровня аденозинтрифосфата, нарушением жизненно важных функций и некрозом клеток. В основе большинства острых поражений печени лежит воспаление — гепатит [3, 6].

Механизм непрямого токсического повреждения печени может быть связан со снижением эффективности монооксигеназ. Этот процесс обусловлен повреждением гепатоцитов вследствие низкой селективности действия противоопухолевых препаратов, приводящего к увеличению токсичности. Иными словами, угнетение метаболизма, возникающее вследствие повреждения клеток печени, создает условия для последующего нарушения функции печени и повреждения гепатоцитов, т.е. формируется порочный круг [5, 6].

Чаще всего ТПП является результатом идиосинкразий, которые могут быть либо иммунологическими, либо метаболическими.

Иммуноиндуцированное ТПП может быть обусловлено способностью метаболитов цитостатиков приобретать свойства гаптенов, затем связываться с белками гепатоцитов и играть роль неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активирует Т-клетки и непосредственно запускает продукцию аутоантител. Последние связываются с аутоантигенами, локализованными на клеточных мембранах гепатоцитов, затем иммунные комплексы запускают механизм аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций — реакций гиперчувствительности замедленного типа [3, 6].

По клинико-морфологической картине выделяют следующие основные виды ТПП: гепатоцеллюлярные (цитолитические), холестатические и смешанные — с наличием признаков цитолиза и холестаза одновременно. Частой причиной развития гепатотоксичности является негативное лекарственное взаимодействие, поскольку пациенты с онкологическими заболеваниями помимо противоопухолевой терапии получают ряд лекарственных препаратов, направленных на лечение сопутствующих заболеваний, а также обезболивающие, противорвотные, противосудорожные и другие средства.

Классификация и диагностика

Спектр клинических проявлений ТПП варьирует от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до развития желтухи, холестаза, обструкции синусоидов, прогрессирования фиброза и развития фульминантной печеночной недостаточности. Изменения биохимических показателей вскоре после назначения препарата и последующая нормализация после его отмены свидетельствуют в пользу лекарственной гепатотоксичности.

На основании повышения уровней ферментов печени, билирубина, щелочной фосфатазы и клинической картины печеночной недостаточности Национальный институт рака США разработал критерии тяжести ТПП, в которых тяжесть ТПП варьирует по шкале от I до IV. В зависимости от тяжести ТПП принимается решение об отмене или продолжении приема препарата (табл. 2) [7, 8].

Таблица 2. Критерии тяжести гепатотоксичности Национального института рака США

Примечание. ВГН — верхняя граница нормы; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; гамма-ГТ — гамма-глютамилтранспептидаза; ВРВП — варикозное расширение вен пищевода.

Факторы риска

Риск развития ТПП возрастает у пациентов в следующих случаях:

— наличие гепатотоксических препаратов в схеме лечения;

— метастатическое поражение печени;

— повышение показателей активности аминотрансфераз, билирубина, щелочной фосфатазы перед началом химиотерапии;

— предшествующие курсы химиотерапевтического лечения;

— сопутствующие заболевания печени (вирусные гепатиты, неалкогольная жировая болезнь печени, поликистоз);

— сопутствующие соматические заболевания и необходимость приема базовых препаратов — статинов, противогрибковых средств;

— недостаточность питания;

— парентеральное питание.

Увеличивают вероятность развития ТПП проявления энцефалопатии различного генеза, злоупотребление алкоголем, употребление табака и преклонный возраст пациента [8, 9].

Метаболический синдром является независимым фактором риска развития ТПП при терапии 5-фторурацилом [10]. Генетическая предрасположенность к развитию ТПП также играет немаловажную роль, так, например, полиморфизм в гене CYP17 ассоциирован с более высоким риском развития гепатотоксичности при лечении тамоксифеном [9].

Тщательный анализ всех факторов риска, контроль сопутствующих заболеваний, подбор оптимальной терапии позволяют снизить вероятность возникновения ТПП.

Лечение

Лечение ТПП заключается в первую очередь в отмене или снижении дозы химиотерапевтического препарата, однако необходимо учитывать онкологический статус пациента. Для большинства препаратов выработаны конкретные рекомендации по изменению дозы, основывающиеся на степени тяжести лекарственного поражения печени, которые описаны в «Клинических рекомендациях по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией» Ассоциации онкологов России [8, 11]. Для лечения ТПП также рекомендован S-аденозилметионин, а при наличии холестатического синдрома необходимо добавление препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

В своей работе А.А. Алыева и соавт. впервые продемонстрировали эффективность сопроводительной терапии при химиотерапии у пациентов с раком молочной железы [3]. По нашему мнению, сопроводительная терапия, т.е. использование гепатопротекторов параллельно с химиотерапевтическим лечением с целью предотвращения и уменьшения последствий ТПП представляется оправданной и перспективной у пациентов с наличием перечисленных факторов риска.

Таким образом, с учетом роста заболеваемости онкологическими заболеваниями терапия ТПП является актуальной проблемой современной онкологии и гастроэнтерологии. Необходимы новые, основанные на доказательствах, методы лечения.

Цель исследования — изучить эффективность различных гепатопротекторов при ТПП, вызванных химиотерапией.

Материал и методы

В течение 2017—2018 гг. под нашим наблюдением в ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ находились 144 пациента со злокачественными новообразованиями трех локализаций (рак молочной железы, колоректальный рак и рак предстательной железы), которым проведено 912 курсов химиотерапевтического лечения (рис. 1—3).

Рис. 1. Число пациентов и курсов лекарственной терапии рака молочной железы в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» (2017—2018 гг.).

Рис. 2. Число пациентов и курсов лекарственной терапии колоректального рака в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» (2017—2018 гг.).

Рис. 3. Число пациентов и курсов лекарственной терапии рака предстательной железы в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» (2017—2018 гг.).

У пациентов определяли следующие биохимические показатели: уровни билирубина (общий, прямой, непрямой), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гамма-глютамилтранспептидазы (гамма-ГТ), щелочной фосфатазы, амилазы, общего белка и белковых фракций до и после курсов химиотерапии. В соответствии с Клиническими рекомендациями по коррекции гепатотоксичности проведение химиотерапии приостанавливали у пациентов, если уровни АсАТ и АлАТ превышали нормальное значение в 5 раз, а уровень билирубина — в 3 раза [8].

При повышении уровня ферментов печени, нарастании проявлений холестатического синдрома применялись гепатопротекторы адеметионин или фосфоглив, также пациенты получали инфузионный раствор стерофундин изотонический (калия хлорид + кальция хлорид + магния хлорид + натрия ацетат + натрия хлорид + яблочная кислота) и в случае холестаза — препараты урсодезоксихолевой кислоты.

Адеметионин применяли внутривенно в дозе 800—1200 мг в сутки в первые 10 дней, а далее в капсулах 400—500 мг 3 раза в день в течение 4 недель.

Эссенциальные фосфолипиды в сочетании с глицирризиновой кислотой использовали по схеме: в первые 7—10 дней по 5 г в сутки внутривенно (2,5 г 2 раза в день), далее по 1 капсуле 3 раза в день 4 недели.

Стерофундин изотонический применяли в суточной дозе 500 мл внутривенно в течение 7—10 дней.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты применяли в дозе 250 мг 3 раза в день. Длительность приема — не менее 4 недель.

Все непрерывные переменные проанализированы при помощи следующих параметров описательной статистики: количество участников, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, максимальные и минимальные значения. Для всех категориальных переменных представлены абсолютные и относительные (%) частоты.

Результаты

У 50 (35%) из 144 пациентов выявлены изменения исследуемых биохимических показателей крови. Повышение активности АсАТ и АлАТ на фоне полихимиотерапии отмечено у 50 пациентов, у 22 пациентов выявлено повышение уровней маркеров холестаза — билирубина, щелочной фосфатазы и гамма-ГТ. Следует отметить, что изменения этих показателей у пациентов варьировали в широких пределах. Диапазон изменений составил от 2 до 20 по отношению к верхней границе нормы, при повторных курсах химиотерапии изменения фиксировались чаще. У 36 пациентов изменения относились ко II степени тяжести гепатотоксичности в соответствии с критериями тяжести гепатотоксичности Национального института рака США, у 14 пациентов — к III степени.

Адеметионин применялся нами у 39 пациентов, эссенциальные фосфолипиды в сочетании с глицирризиновой кислотой — у 11 пациентов. Во всех случаях ТПП применяли инфузионный раствор — стерофундин изотонический. Препараты урсодезоксихолевой кислоты получали 22 пациента совместно с перечисленными выше лекарственными средствами при наличии холестатического синдрома.

Динамика активности билирубина, щелочной фосфатазы и аминотрансфераз на фоне лечения ТПП (через 10—20 дней) изучена у 50 пациентов, результаты представлены в табл. 3, 4.

Таблица 3. Динамика уровней билирубина, щелочной фосфатазы, АсАТ и АлАТ на фоне лечения токсических поражений печени II степени до и спустя 10—14 дней после лечения (n=36)

Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза.

Таблица 4. Динамика уровней билирубина, щелочной фосфатазы, АсАТ и АлАТ на фоне лечения токсических поражений печени III степени до и спустя 15—20 дней после лечения (n=14)

Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза.

Клинический случай

Пациентка Г., 55 лет. Клинический диагноз. Основное заболевание — С50.4 Рак правой молочной железы T1N0M0. Комплексное лечение в 2005 г. (радикальная мастэктомия по Маддену + 8 курсов полихимиотерапии, АС). Прогрессирование от 04.2017 — метастазы в надключичные лимфоузлы справа, внутрикожный метастаз передней грудной стенки справа, метастазы в кости. Гормонотерапия ингибиторами ароматазы, терапия ОМА (деносумаб). Прогрессирование. Полихимиотерапия (доцетаксел, 4 курса) на фоне терапии бисфосфонатами. Осложнение: гепатотоксичность. Анемия.

13.02.19 госпитализирована в плановом порядке для обследования и определения тактики лечения. Верифицировано образование в надключичной области справа, по данным ИГХ №3343 от 27.02.19: люминальный В тип; РЭ — 8 баллов, РП — 7 баллов, Ki67 — 30%, HER2neu — 1+ (отрицат.). С учетом данных контрольного обследования рекомендовано проведение химиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг/м² в 1-й день 21-дневного цикла на фоне продолжающегося лечения деносумабом 120 мг подкожно в амбулаторном режиме по месту жительства. С 07.03.19 проведено 3 курса химиотерапии по схеме: ондансетрон 16 мг + дексаметазон 8 мг + 250 мл физиологического раствора внутривенно капельно в 1-й и 2-й дни, тавегил 2,0 внутримышечно за 1 час до введения доцетаксела, доцетаксел (75 мг/м²) 135 мг + 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно за 2 ч в 1-й день 21-дневного цикла. Переносимость лечения была удовлетворительной, однако в последующем при лабораторном обследовании обнаружены признаки гепатотоксичности. Отмечено увеличение уровня билирубина до 51 мкмоль/л (прямой — 15,4 мкмоль/л) и выраженное повышение активности аминотрансфераз: АсАТ — 899 Ед/л, АлАТ — 1169 Ед/л; повышение гамма-ГТ — до 422 Ед/л. Назначен стерофундин изотонический — 500 мл внутривенно и фосфолипиды + глицирризиновая кислота 2,5 г внутривенно 2 раза в день. Через 5 дней лечения отмечено почти двукратное снижение уровня повышенных лабораторных показателей: билирубина — с 51 до 31 мкмоль/л, АсАТ — с 899 до 396 Ед/л, АлАТ — с 1169 до 606 Ед/л, гамма-ГТ — с 442 до 293 Ед/л. Лечение по данной схеме проводили в течение 10 дней, в дальнейшем в течение 1 месяца применяли фосфолипиды + глицирризиновую кислоту по 1 капсуле 3 раза в день. Через 4 недели после начала лечения ТПП все биохимические показатели у пациентки нормализовались.

Заключение

Частота развития токсического поражения печени в нашем исследовании составила 35%, что соответствует мировой статистике. Внутривенное введение стерофундина изотонического в сочетании с внутривенным введением гепатопротекторов в течение 10 дней и последующим их пероральным приемом приводило к существенному уменьшению гиперферментемии и гипербилирубинемии у всех наблюдаемых пациентов. Сроки нормализации изученных показателей были обратно пропорциональны их повышению и колебались в пределах от 7 до 30 дней. Использованные нами препараты и схемы лечения показали свою эффективность при токсическом поражении печени у пациентов с онкологическими заболеваниями и гепатотоксичностью II и III степени тяжести и могут быть рекомендованы к широкому использованию в клинической практике.

Участие авторов:

Иваников И.О. — концепция и дизайн исследования, написание текста статьи.

Григорьева Ю.В., Коцелапова Э.Ю. — сбор и обработка материала.

Виноградова Н.Н. — статистическая обработка данных, написание текста статьи.

Крашенков О.П. — ведение пациентов, назначение химиотерапевтического лечения онкологическим пациентам.

Мясникова Е.В., Пикунова И.Н — ведение пациентов, назначение гепатопротекторов пациентам с проявлением гепатотоксичности

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.