Введение
Острый и хронический геморрой, анальная трещина и сопутствующие заболевания признаются важной медицинской проблемой, «болезнью цивилизации» на стыке врачебных специальностей: колопроктологии, гастроэнтерологии, хирургии, флебологии и даже акушерства и гинекологии [1—3]. К предлагаемым подходам относят в числе прочих и использование средств с иммуномодулирующей активностью, обосновываемое влиянием на различные патогенетические механизмы развития, прогрессирования заболевания и появления осложнений [4—6].
В клинической практике накоплен солидный опыт применения средств, содержащих в качестве активного компонента суспензию культуры бактерий (СКБ) Escherichia coli. Создана доказательная база, включающая метаанализы многоцентровых рандомизированных исследований [7, 8].
Цель обзора — выполнить анализ возможностей управления процессами ранозаживления и активации механизмов регенерации тканей с помощью бактериальных компонентов при лечении геморроя и анальных трещин.
Проведен поиск публикаций по ключевым базам данных (PubMed, Google Scholar, Cochrane, научная электронная библиотека eLibrary.ru) за период с 1974 по 2024 г.
В обзоре рассматриваются описания научных исследований, обосновывающих применение суспензии культуры бактерий E. coli, механизмы воздействия компонентов СКБ на отдельные клетки и ткани перианальной зоны, иммунокомпетентные клетки, эндотелиоциты и др., кооперативно обеспечивающие повышение саногенного потенциала слизистой оболочки прямой кишки и окружающих тканей, а также ускоряющие заживление повреждений. Проанализированы публикации с оценкой клинической эффективности СКБ при остром и хроническом геморрое, анальных трещинах при консервативном ведении, а также при поддержке оперативных вмешательств по определенным показаниям.
Основные положения
Механизмы действия суспензии культуры бактерий
Показано, что препараты, содержащие компоненты микробного происхождения, обладают рядом положительных свойств, которые могут способствовать купированию воспалительной реакции при наружном и внутреннем геморрое за счет влияния на клетки врожденного и приобретенного иммунитета, продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [4, 5, 9].
Уточненные в ходе исследований эффекты СКБ E. coli реализуются через различные рецепторы клеток человека, взаимодействующих с микробными компонентами суспензии, включая NOD-лиганды, микробные метаболиты, ферменты, белки теплового шока и нуклеиновые кислоты, приводящие к продукции провоспалительных цитокинов колоноцитами, фибробластами, стимуляции реакций врожденного и приобретенного иммунитета и восстановлению поврежденных тканей.
Большинство метаболитов СКБ E. coli являются низкомолекулярными веществами (до 600 Да) [10], благодаря чему они проникают в межклеточные пространства и далее в кровь и лимфу, вызывая через клеточные рецепторы различные эффекты, в том числе иммуномодуляцию и влияние на цитокиновую сеть [11, 12]. К числу рецепторов, способных распознавать компоненты E. coli, относят цитозольные сенсорные рецепторы NOD1 и NOD2, специфичные к компонентам пептидогликана большинства грамположительных и ряда грамотрицательных бактерий. Это взаимодействие приводит к активации фактора транскрипции NF-κB и синтезу различных факторов в клетках организма [13].
На фоне вялотекущего воспалительного процесса при геморрое имеют большое значение противовоспалительные эффекты СКБ. Они опосредованы следующими типами клеток: колоноцитами, регуляторными Т-лимфоцитами, а также дендритными клетками, синтезирующими основной противовоспалительный цитокин — интерлейкин-10 (ИЛ-10), влияющими на уменьшение выработки медиаторов воспаления (кининов, гистамина и т.п.) и усиливающими выработку защитных иммуноглобулинов (Ig) [14—16] (рисунок).
Действие суспензии культуры бактерий E. coli на дендритные клетки [14—16].
Регуляторные Т-лимфоциты и дендритные клетки снижают активность провоспалительных T-эффекторов и стимулируют пролиферацию эпителиоцитов, колоноцитов и последующую регенерацию ткани [17, 18], усиливают выработку слизи и синтез нейроэндокринных факторов, целостность физического барьера за счет синтеза белков плотных контактов, а также препятствуют липополисахарид-зависимой гибели колоноцитов [19]. Кроме того, CD8+ T-клетки способны продуцировать ИЛ-10 путем активации NOD2-каскада, усиливая противовоспалительный эффект [20, 21]. Таким образом, СКБ E. coli опосредованно может оказывать влияние на активность воспалительных процессов, развивающихся при геморрое и хроническом анально-кожном повреждении [6, 21], воздействуя также через фибробласты и тканевые макрофаги раны, которые не только участвуют в элиминации поврежденных клеток, но и контролируют уровень синтеза факторов роста и цитокинов, т.е. процессы репарации и заживления [4, 6]. В табл. 1 проведено сопоставление отдельных известных компонентов СКБ E. coli, соответствующих им рецепторных мишеней и основных доказанных эффектов [6].
Таблица 1. Компоненты суспензии культуры бактерий E. coli, рецепторные мишени и ключевые эффекты ([6] с изменениями)
| Компонент E. coli | Клеточный рецептор / тип клетки | Эффект |
| γ-d-глутамил-мезо-диаминопимелиновая кислота | NOD1 | Усиление репарации эпителия кишечника. Усиление целостности эпителиального барьера через повышение продукции слизи и укрепление межклеточных контактов |
| Глюкозаминилмурамилдипептид | NOD2 | Активация регуляторных Т-клеток. Продукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Усиление пролиферации клеток эпителия кишечника |
| 5-(2-оксопропилиденамино)-6-D-рибитиламиноурацил. Бактериальные метаболиты | Мукозальные инвариантные Т-клетки | Усиление репарации в кишечнике и коже в области переходного эпителия |
| 9,10-метиленгексадекановая кислота | BAI1 | Усиление фагоцитоза |
| 3-гидроксиоктановая кислота | GPR109B | Усиление хемотаксиса |
| Миристиновая, пальмитиновая, стеариновая кислоты | GPR120, GPR132 | Подавление воспаления |
| Нуклеиновые кислоты, ферменты, белки | Белки RIG-I, STING, TLR9 и др. | Синтез провоспалительных цитокинов и другие эффекты |
Клетки, принимающие участие в реализации клинико-иммунологических эффектов СКБ, представлены следующими популяциями:
— дендритные клетки (в разных типах тканей присутствуют функционально различные субпопуляции) — характеризуются способностью стимулировать T-лимфоциты, следовательно, влиять на итог иммунного ответа, который особенно важен для процессов регенерации;
— клетки Лангерганса, находящиеся в коже и слизистых оболочках, — представляют собой один из наиболее специализированных типов клеток, презентирующих антиген отдельным функционально отличным субпопуляциям T-лимфоцитов;
— фибробласты — чувствительны к стимулирующему и регулирующему влиянию цитокинов и активно принимают участие в процессах заживления повреждений после воспалительных реакций;
— тканевые макрофаги раны — не только играют важную роль в элиминировании остатков поврежденных клеток путем фагоцитоза, но и контролируют уровень факторов роста и цитокинов [5, 6].
Результаты клинических исследований суспензии культуры бактерий E. coli
В научной литературе обнаруживается богатый опыт использования и оценки эффективности средств, содержащих СКБ E. coli, в том числе в сочетании с глюкокортикостероидами (ГК), назначающихся при геморрое, анальных трещинах и смежной патологии. Ранее выполненные клинические испытания показали высокую результативность подобных препаратов при терапии трещин заднего прохода, анальной экземы и проктита (W. Frank и U. Reichel (1983) [9], T.Z. Goltsche (1990) [22] и др.).
Указанные исследования без проведения контроля и объективного измерения клинических эффектов мази или суппозиториев с СКБ имели невысокую научно-практическую ценность. Дальнейшим шагом оценки препаратов стала организация серии контролируемых исследований с активным контролем или плацебо-контролем, а также «слепых» при проктитах, анальных трещинах, которые продемонстрировали статистически значимую разницу эффективности препарата «Постеризан» в виде мази или суппозиториев по сравнению с группами контроля [11, 23].
В табл. 2 приведены краткие результаты международных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований при острой и хронической анальной трещине (после иссечения).
Таблица 2. Международные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования при анальной трещине [5]
| Тип исследования | Количество пациентов (n), возраст | Диагноз | Препарат, доза | Динамика симптомов | Результаты (эффективность) | Исследователь (год) |
| Двойное слепое и плацебо | Лечение n=99; плацебо n=102; 44—54 года | Перианальная острая или хроническая экзема с геморроем | Мазь «Постеризан» 2 г/день перианально | Устойчивое выздоровление | Препарат лучше плацебо (p=0,027) | J.F. Heusinger (1990) |
| Двойное слепое и плацебо | Лечение и плацебо n=108; 48—49 лет | Перианальная острая или хроническая экзема с геморроем | Мазь «Постеризан» 2—3 г/день перианально | Устойчивое выздоровление | Препарат лучше плацебо (p=0,0016) | J.F. Heusinger (1991) |
| Двойное слепое и плацебо | Лечение n=66; плацебо n=65; 45—60 лет | Геморрой с зудом и жжением | Мазь «Постеризан» 2—3 г/день перианально | Уменьшение симптомов | Препарат лучше плацебо (p=0,029) | J.F. Heusinger (1996) |
| Двойное слепое и мазь с 0,25% ГК | Лечение n=87; плацебо n=87; 50—57 лет | Анальная экзема в стадии обострения с воспалением | «Постеризан форте», мазь ГК 2×2—3 г/день перианально | Уменьшение симптомов | «Постеризан форте» значительно лучше мази ГК (p=0,0192) | J.F. Heusinger (1994) |
| Двойное слепое и мазь с 0,25% ГК | Лечение n=86; плацебо n=86; 47—48 лет | Анальная экзема в стадии обострения с геморроем | «Постеризан форте», мазь ГК 3×1—2 г/день перианально | Уменьшение симптомов | «Постеризан форте» значительно лучше мази ГК (p=0,0363) | J.F. Heusinger (1994) |
| Двойное слепое и плацебо с фенолом и без фенола | «Постеризан форте» n=56; плацебо с фенолом n=86; плацебо без фенола n=62; 43—47 лет | Геморрой, анальная экзема, анальные трещины, криптит | «Постеризан форте» 2×1—2 г/день перианально | Уменьшение симптомов | «Постеризан форте» лучше, p=0,005 | J.F. Heusinger (1996) |
| Двойное слепое и активный контроль (экстракт ромашки) | Лечение n=40; контроль n=40; 51—54 года | Мокнущая анальная экзема | «Постеризан» 3×1 г/день перианально | Уменьшение симптомов | Различия эффективности статистически значимы | T. Kreisel, A. Kolt (1995) |
Примечание. ГК — глюкокортикоиды.
Рассмотренные исследования проведены относительно давно, но все принципы доказательной медицины в них соблюдены, в качестве контроля использованы либо плацебо, либо активные препараты. Современному уровню доказательной медицины соответствует крупный метаанализ (6 исследований, 1070 пациентов), в котором оценена эффективность СКБ или СКБ+ГК по сравнению с использованием мазевой основы или мази с ГК [7]. Из 1070 пациентов (средний возраст 50 лет) 273 получали СКБ, а 229 — СКБ+ГК; 568 пациентам назначались различные варианты контроля. Оценка общей эффективности показала, что мазь СКБ продемонстрировала большую эффективность, чем мазь ГК (3 РКИ: p=0,028, p=0,016 и p=0,045). Мазь с комбинацией СКБ+ГК превосходила мазевую основу (p<0,001) и мазь только с гидрокортизоном (2 РКИ: p=0,156 и p=0,021), что обосновывает влияние именно СКБ E. coli. После применения комбинации СКБ+ГК хорошие результаты получены у 83% пациентов; при использовании мази СКБ — у 77% пациентов; гидрокортизоновая мазь помогла 75% пациентам; только у 52% пациентов отмечено улучшение при использовании мазевой основы. Статистически значимой была и динамика выраженности симптомов: СКБ по сравнению с мазевой основой (3 РКИ: p=0,095, p=0,006 и p=0,029); а мазь СКБ+ГК продемонстрировала превосходство над мазевой основой (p<0,001) и мазью с гидрокортизоном (2 РКИ: p=0,036 и p=0,019). Данный метаанализ позволяет сделать вывод, что использование средств, содержащих СКБ Е. coli или комбинацию СКБ и гидрокортизона, позволяет достигать выраженного позитивного эффекта при перианальной экземе и на ранних стадиях геморроя [7].
Отечественные исследователи также подтверждают терапевтические возможности и хорошие результаты применения СКБ Е. coli («Постеризан», «Постеризан форте») при острой и хронической анальной трещине и после геморроидэктомии, получившие в том числе и убедительные экспериментально-морфологические доказательства [24, 25].
Так, оценка влияния препарата «Постеризан форте» на течение острой анальной трещины при лечении в амбулаторных условиях (плацебо-контролируемое исследование) пациентов с острой анальной трещиной (n=98) показала хорошие результаты: к 10-му дню лечения «Постеризан форте» купировал воспаление у 100% пациентов, у 64% наблюдалась активная репарация. Уровень болевого синдрома у пациентов, получавших «Постеризан форте», был в 4 раза меньше по сравнению с группой плацебо [26]. Хирургическим фрагментом разработок этой исследовательской группы можно считать работу, в которой изучена эффективность препарата «Постеризан» при послеоперационных ранах анального канала после иссечения хронической анальной трещины, — двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (n=110). Отмечено, что в группе препарата «Постеризан» на 15-й день не было ни одного пациента с активным воспалением — против 59% в группе плацебо. На 28-й день у 63% участников группы препарата «Постеризан» отмечена полная эпителизация раны с образованием соединительнотканного рубца (4,2% у пациентов группы плацебо), при этом площадь операционной раны у пациентов группы препарата «Постеризан» на 28-й день лечения была на 41% меньше по сравнению с пациентами группы плацебо [25] (табл. 3). В еще одном сравнительном исследовании выявлено, что применение препарата «Постеризан» увеличивало скорость заживления острой анальной трещины на 12% по сравнению с пациентами, получавшими «Анестезол», а сроки временной нетрудоспособности больных в группе препарата «Постеризан» снизились на 15% [27].
Опыт применения препарата «Постеризан» при лечении острой и хронической анальной трещины представлен в табл. 3.
Таблица 3. Опыт применения препарата «Постеризан» при лечении анальной трещины
| Тип исследования | Группы пациентов | Препарат, доза | Динамика симптомов | Результаты | Ссылка |
| Сравнительная оценка эффективности с «Анестезолом» | «Постеризан» (n=7); «Анестезол» (n=7); «Постеризан» + «Анестезол» (n=9) | «Постеризан», 2×1 г/день + после акта дефекации | Регенерация тканей, уменьшение болевого синдрома | Срок регенерации: в 1-й группе 9,0±0,5 сут; во 2-й группе 9,7±0,5 сут; в 3-й группе 8,7±0,5 сут; Полное купирование боли: в 1-й группе 6,0±0,7 сут; во 2-й группе 5,2±0,5 сут; в 3-й группе 4,3±0,5 сут | [28] |
| Сравнительная оценка эффективности («Постеризан» или анестетики и противовоспалительные препараты) | «Постеризан» + «Виферон» (n=65); контроль (n=21) | «Постеризан», 2×1 г/день + после акта дефекации | Скорость регенерации тканей, сроки купирования болевого синдрома | Скорость регенерации выше на 18,3% по сравнению со стандартной терапией. Сроки купирования болевого синдрома меньше: 12,4±0,2 сут и 6,2±0,1 сут (p<0,01) | [25] |
| Двойное слепое «Постеризан» или плацебо | «Постеризан» (n=54); плацебо (n=48) | «Постеризан», мазь | Уменьшение воспалительной реакции, улучшение заживления | На 15-й день: ни одного пациента с воспалением в основной группе и 59% пациентов с воспалением в контрольной группе | [27] |
| Двойное слепое «Постеризан форте» или плацебо | «Постеризан форте» (n=50); плацебо (n=48) | «Постеризан форте», мазь | Снижение уровня боли, воспаления, улучшение заживления, снижение спазма внутреннего сфинктера, уменьшение площади дефекта | Боль: к 10-му дню уровень боли у пациентов основной группы меньше: 0,5±3,4 балла и 2,02±3,4 балла у пациентов контрольной группы (p<0,05) Воспаление: на 10-й день ни одного пациента с воспалением в основной группе и 52,1% в контрольной группе Репарация: активная репарация наблюдалась у 64% пациентов основной группы и у 20,8% пациентов контрольной группы (p<0,05) | [26] |
При лечении ран после геморроидэктомии период полного заживления ран у пациентов, получавших лечение препаратом «Постеризан», составил в среднем 21,4±1,63 дня после операции (17,4±1,9 дня после закрытой и 26,8±3,4 дня после открытой геморроидэктомии), что отличалось от соответствующих показателей у пациентов контрольной группы: 29,5±1,89 дня (24,5±1,9 дня и 35,2±3,5 дня) (p<0,05). Отмечено статистически значимое различие в частоте воспалительных осложнений: 11,5% у пациентов контрольной группы и 1,96% у больных основной группы [28].
Следующее проспективное рандомизированное контролируемое исследование охватило две группы по 100 пациентов с хроническим геморроем II—III стадии [30]. Средний возраст пациентов составил 33±7,4 года. Ряду пациентов (n=50) выполнена дезартеризация с лифтингом слизистой оболочки, остальным пациентам (n=50) — склерозирующая терапия геморроидальных узлов. Всем пациентам 1-й группы лечение дополняли топическим введением «Постеризана»: в течение первых 2 сут после манипуляции использовали мазь для ректального и наружного применения 2 раза в сутки; начиная с 3-х суток — суппозитории препарата «Постеризан» 2 раза в сут в течение 2 нед. У пациентов 2-й группы (контроль, n=100) «Постеризан» не использовали. Анализ данных выявил меньшую выраженность болевого синдрома и раннее стойкое его купирование у пациентов 1-й группы, а также скорость купирования геморрагических выделений при дефекации. Разница статистически значима в пользу применения препарата «Постеризан» (p<0,05), так же как и в отношении динамики нивелирования пролапса внутренних узлов (p<0,05), что авторы связывают исключительно с иммуномодулирующим, противовоспалительным и усиливающим репаративные процессы действием препарата [29].
В проспективное рандомизированное исследование включены 80 пациентов с хроническим геморроем IV стадии, которым выполнена открытая геморроидэктомия. Выделены 1-я группа пациентов (n=40), которым в послеоперационном периоде назначались «Постеризан» и «Постеризан форте», и контрольная группа (n=40), пациенты которой в послеоперационном периоде использовали мазевую глицериновую основу (плацебо) [30]. Большинство (74%) пациентов 1-й группы к концу второй недели не предъявляли жалобы на болевой синдром, а к 18-му дню этот показатель достиг 100%. У пациентов контрольной группы к 21-му дню реабилитации сохранялся болевой синдром средней интенсивности (3,3±0,4 балла). Имелись различия и по срокам реабилитации: так, у пациентов основной группы средняя продолжительность реабилитации составила 15,6±2,4 дня, у пациентов контрольной группы — 26,7±3,5 дня (p=0,01), что исследователи связывают с меньшим уровнем болевого синдрома и более быстрым заживлением послеоперационных ран у пациентов основной группы [30].
Таким образом, в комплексном лечении геморроя, анальной трещины и ассоциированных состояний представляется перспективным использование иммунотропных препаратов, не только вызывающих симптоматический эффект, но и влияющих на иммунные механизмы хронизации воспаления, репаративных процессов в слизистой оболочке. В европейской клинической практике накоплен солидный опыт применения средств, содержащих в качестве активного компонента суспензию культуры бактерий E. coli. Создана доказательная база, включающая метаанализы многоцентровых рандомизированных исследований. Применение мази и суппозиториев «Постеризан» и «Постеризан форте» расширяет спектр эффективных и патогенетически обоснованных средств для лечения геморроя и ассоциированных состояний, обеспечивая важные позитивные клинические эффекты, к которым относятся:
— стимуляция иммунной системы кожи и слизистых оболочек;
— нормализация проницаемости и тонуса кровеносных сосудов;
— ускорение регенерации тканей и заживления ран.
Безусловно, возможно сочетанное применение линейки препаратов «Постеризан» и «Постеризан форте» в комплексном лечении геморроя и анальных трещин вместе с обезболивающими, кровоостанавливающими, антибактериальными средствами, антисептиками для усиления эффекта и ускорения регенерации тканей, поскольку именно восстановление тканей — это неотъемлемый этап терапии, который приводит к продлению ремиссии и улучшению качества жизни пациента.
Следует отметить, что «Постеризан» может применяться во время беременности и в период кормления грудью после консультации с врачом.
В табл. 4 представлено обоснование применения «Постеризана» в конкретных клинических ситуациях.
Таблица 4. Обоснование применения препарата «Постеризан» в различных клинических ситуациях
| Клиническая ситуация | Обоснование применения препарата «Постеризан» |
| Острый геморрой, острый тромбоз с воспалением | Необходимы противовоспалительный эффект, уменьшение отека и боли |
| Острый геморрой, произведена тромбэктомия | Необходимы противовоспалительный эффект, уменьшение отека и боли, ускорение ранозаживления |
| Хронический геморрой с кровомазаньем | Необходимы противовоспалительный и ранозаживляющий эффекты |
| Геморрой при беременности. Согласно обновленной инструкции, «Постеризан» может применяться при беременности и лактации после консультации с врачом | Потребность в препарате с очень высокой безопасностью, без системных эффектов, который оказывает противовоспалительное и ранозаживляющее действие |
| Состояние после малоинвазивных вмешательств и геморроидэктомии | Необходимы противовоспалительный эффект, уменьшение отека и боли, ускорение ранозаживления |
Заключение
В результате анализа современных концепций можно обоснованно считать, что биологически активные компоненты суспензии культуры бактерий E. coli способны вызывать как положительные местные, так и системные эффекты, и это углубляет понимание и обоснованность ее применения при геморроидальной болезни и анальной трещине. Эффективность препаратов с компонентами суспензии культуры бактерий E. coli подтверждается их применением в реальной клинической практике, как в качестве консервативной терапии, так и после оперативных вмешательств.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.