Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Измайлов С.Г.

ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница №7 Ленинского района г. Нижнего Новгорода имени Е.Л. Березова»

Лукоянычев Е.Е.

ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница №7 Ленинского района г. Нижнего Новгорода имени Е.Л. Березова»

Паршиков В.В.

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Доброквашин С.В.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Измайлов А.Г.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Перспективы применения модуляторов регенерации при хирургическом лечении грыж передней брюшной стенки

Авторы:

Измайлов С.Г., Лукоянычев Е.Е., Паршиков В.В., Доброквашин С.В., Измайлов А.Г.

Подробнее об авторах

Просмотров: 141

Загрузок: 12


Как цитировать:

Измайлов С.Г., Лукоянычев Е.Е., Паршиков В.В., Доброквашин С.В., Измайлов А.Г. Перспективы применения модуляторов регенерации при хирургическом лечении грыж передней брюшной стенки. Доказательная гастроэнтерология. 2025;14(1):63‑70.
Izmailov SG, Lukoyanychev EE, Parshikov VV, Dobrokvashin SV, Izmailov AG. Regenerative modulators use in the surgical treatment of anterior abdominal wall hernias. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2025;14(1):63‑70. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/dokgastro20251401163

Рекомендуем статьи по данной теме:
Обос­но­ва­ние объе­ма опе­ра­ции у па­ци­ен­тов с гры­жа­ми, ос­лож­нен­ны­ми сплан­хноп­то­зом. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):66-70
Реали­за­ция эф­фек­тов ра­но­за­жив­ле­ния и ак­ти­ва­ции ме­ха­низ­мов ре­ге­не­ра­ции тка­ней при ле­че­нии ге­мор­роя и аналь­ных тре­щин. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(2):71-78
Од­но­мо­мен­тная аутоп­лас­ти­ка гры­же­во­го де­фек­та и лик­ви­да­ция ди­ас­та­за пря­мых мышц жи­во­та у па­ци­ен­тов с пер­вич­ны­ми гры­жа­ми бе­лой ли­нии. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(4):34-39
Ал­го­ритм вы­бо­ра хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния у па­ци­ен­тов с впра­ви­мы­ми пос­ле­опе­ра­ци­он­ны­ми сре­дин­ны­ми гры­жа­ми жи­во­та. Опе­ра­тив­ная хи­рур­гия и кли­ни­чес­кая ана­то­мия (Пи­ро­гов­ский на­уч­ный жур­нал). 2024;(2):34-41
Ят­ро­ген­ное пов­реж­де­ние на­руж­ной подвздош­ной ар­те­рии при па­хо­вом гры­же­се­че­нии. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(6):695-698
Эво­лю­ция хи­рур­ги­чес­ких ме­то­дов кор­рек­ции про­лап­са та­зо­вых ор­га­нов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(1):31-36

Введение

В хирургии грыж передней брюшной стенки широко применяются сетчатые имплантаты [1—3], и все более остро встают проблемы минимизации нежелательных реакций, иногда сопровождающих взаимодействие имплантата с окружающими тканями [4]. Кроме того, актуальным является поиск и применение способов, в том числе медикаментозных, оптимизирующих процессы взаимодействия тканей передней брюшной стенки и имплантата [5].

Идея фармакологического усиления репаративных процессов не нова, и в практике использовались и используются различные препараты для стимуляции роста соединительной ткани в зоне локального патологического процесса, а также для оказания противовоспалительного и антиоксидантного действия. Их выраженность, как правило, невысока, что не позволяет доказательно выделить какой-либо препарат, обладающий особо выраженным действием. Известные препараты метилурацил и пентоксил, препараты пиримидиновой группы, которые используются при лечении хирургических больных, являются явно слабыми стимуляторами репарации тканей и не имеют выраженного клинического эффекта [6—8]. Наше внимание привлекли лекарственные препараты производных пиримидина по причине того, что, участвуя во многих биологических процессах, они вызывают поливалентные положительные фармакологические эффекты: ранозаживляющий, анаболический, противовоспалительный и иммуностимулирующий [9—12]. Такой широкий спектр фармакологической активности пиримидинов связывают с их структурным сходством с пиримидиновыми основаниями, нуклеозидами и нуклеотидами, играющими роль в механизмах наследственности и обмена веществ [13, 14]. В связи с сохраняющимся относительно высоким уровнем случаев неблагоприятных проявлений в зоне имплантации протезирующих устройств при пластике грыж передней брюшной стенки возникает потребность в разработке новых лекарственных препаратов, реализующих свои лечебные эффекты с учетом патофизиологических закономерностей развития той или иной формы патологии. Поиски в этом направлении привели к созданию нового препарата пиримидиновой группы — Ксимедон (гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин).

В химическом отношении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин (Ксимедон) представляет собой 1-(β-оксиотил)-4,6 диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин и является одним из простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов [14, 15]. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин имеет свойства эндогенных регуляторных пептидов, характеризуется по сравнению с метилурацилом более низкой токсичностью и высокой биодоступностью при приеме per os [16—18]. Препарат имеет различные свойства, но в данном случае одним из основных является его регенераторное действие [6, 19, 20].

Механизм действия

Антиоксидантная активность гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина представлена мембраностабилизирующим действием, а также объясняется индуцированием активности микросомальных оксидаз печени, повышением окислительной способности митохондрий. Это проявляется снижением показателя спонтанного НСТ-теста с высоким потенциалом киллерной активности, уменьшением выброса лизосомальных ферментов из лейкоцитов в послеоперационную рану, что способствует неосложненному течению послеоперационного периода [21, 22].

Иммуностимулирующий эффект гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина доказан в экспериментах, выполненных in vitro и in vivo, подтвержден клиническими исследованиями [22, 23]. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин в хирургической практике применяется давно, поскольку, стимулируя процессы репарации тканей, ускоряет заживление трофических язв, приживление аутотрансплантатов, синтетических имплантатов в герниологии и положительно влияет на иммунные процессы [5, 15, 18, 24].

Влияние субстанции на неоколлагеногенез

При экспериментальных исследованиях по изучению влияния гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на формирование соединительной ткани показано, что в опытной группе животных, которые получали данный препарат, на 5-е сутки после операции в линейной ране отмечалось меньшее количество грануляционной ткани по сравнению с животными контрольной группы [14, 19]. К 7-м суткам коллагеновые волокна приобретали горизонтальную ориентацию, определялись макрофаги и молодые фибробласты [6, 19, 25]. К 9-м суткам поверхность линейной раны покрывалась эпителиальным пластом с погружными выростами. Грануляционная ткань становилась волокнистоклеточной, коллагеновые волокна начинали сплетаться в пучки, рубец становился малозаметным. Морфологическое исследование доказало ускорение репаративных процессов при введении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина, что проявляется в уменьшении разрастания грануляционной ткани и ускорении коллагеногенеза [1, 15].

По результатам сравнительного динамического исследования прочности рубца при заживлении экспериментальной кожной раны с использованием тензометрии и морфологического анализа обнаружены большая скорость заживления и более физиологичное строение рубца, а также сокращение сроков заживления в группе с применением гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина по сравнению с контролем [26—28].

При исследовании прочности и упругости рубца методом ранотензиометрии на 5-е, 7-е и 9-е сутки после операции выявлено, что напряжение разрыва в опытной группе с гидроксиэтилдиметилдигидропиримидином по сравнению с контролем было больше соответственно на 57%, 31,6% и 19,7%. На 5-е сутки после операции прочность рубца у животных, получавших гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, была значительно выше, чем у животных контрольной группы. Обращает на себя внимание то, что начиная с 7—9-х суток после нанесения разреза происходило постепенное выравнивание прочности краев раны между сопоставляемыми группами животных и на 14-е, 21-е сутки различие в напряжении разрыва рубца становилось статистически незначимым. Мы объясняем это тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин проявляет свое действие в ранние сроки заживления раны, ускоряя процессы репаративной регенерации. Проведенные гистологические исследования и изучение упругости послеоперационного рубца, величина которой находится в прямой зависимости от интенсивности коллагеногенеза [15], подтверждают положительный эффект гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. Данные ранотензиометрии согласуются с результатами гистологических исследований [26, 27]. Таким образом, измерение напряжения рубца на разрыв является более чувствительным и достоверным показателем, так как свидетельствует о полноценности и совершенстве коллагеногенеза, а также о его равномерности по всей длине раны [28, 29].

Особенностью действия препарата гидроксиэтилдиметилдигидропирамидин является его способность регулировать коллагеногенез и сокращать фазы раневого процесса [26]. Применение препарата, кроме прочего, обладает определенным ранозаживляющим эффектом [28], что немаловажно при открытых способах герниопластики.

Влияние на процесс взаимодействия имплантатов с тканями организма

К наиболее часто встречающимся осложнениям при протезирующей пластике грыжевого дефекта сетчатым протезом относятся серома и гематома в области имплантации [30, 31]. Адекватность реакции воспаления в тканях на имплантацию протеза достигается локальной защитной ролью противовоспалительных цитокинов, обеспечивающих накопление в очаге воспаления дополнительных протекторных клеток, стимулирующих фагоцитарную, бактерицидную активность этих клеток и запускающих антигенспецифический иммунный ответ [32—34]. При протезирующей герниопластике развивается воспалительная реакция парапротезных и паравульнарных тканей в ответ на хирургическое повреждение и инородное тело (имплантат) [35—38]. Вместе с этим такая реакция запускает системный воспалительный иммунный каскад, главная роль в котором отводится нарушению в соотношении провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [39, 40]. Такой дисбаланс вызывает экссудативную реакцию, снижает репарацию тканей, что и приводит к появлению сером и гематом [31, 41].

Согласно данным литературы и клинических исследований, воспалительный ответ в виде повышения содержания интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, C-реактивного белка (СРБ), фибриногена и A-антитрипсина наиболее выражен в течение первых 24 ч после операции и нормализуется только на 7-е сутки [42, 43]. Вместе с тем гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин способен оказывать наибольшее положительное влияние на раневой процесс в первые 5—7 дней [2]. Препарат снижает продукцию белков острой фазы (СРБ), ИЛ-6, ИЛ-10 и усиливает процессы пролиферации клеток, тканей и ангиогенеза [5, 44].

На основании исследований высказана гипотеза, что применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина может улучшить результаты приживления сетчатого протеза посредством регулирования асептического воспаления в ближайшем послеоперационном периоде [21, 44]. Исследования показали, что все производные пиримидина (Ксимедон, оротат калия и метилурацил) уменьшают интенсивность воспалительного процесса после применения протезирующей операции. Однако наиболее соразмерные показатели провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) плазмы крови на 5-е сутки эксперимента в сравнении с контролем получены при воздействии данного препарата. Это сопровождалось наименьшим количеством тканевых лимфоцитов в поле зрения и предупреждало формирование тканевого отека и серозного миозита на всех этапах наблюдения [2, 42].

Проанализированы результаты лечения 101 пациента, которым выполнена пластика грыжевого дефекта передней брюшной стенки в плановом порядке стандартным сетчатым полипропиленовым имплантатом. Пластику грыжевого дефекта сетчатым полипропиленовым имплантатом выполняли любым стандартным допустимым способом в зависимости от локализации грыжи. Обследуемые группы пациентов отличались применением фармакологического сопровождения послеоперационного периода. Пациенты 1-й группы (исследуемая группа, n=33) дополнительного лечения не получали. Пациенты 2-й группы (группа клинического сравнения, n=68) с 1-го дня после операции получали гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин per os в дозе 0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 5—7 сут [44].

Клиническое изучение содержания маркеров воспаления (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α, СРБ) плазмы крови больных подтвердило результаты проведенного эксперимента и доказало, что препарат снижает интенсивность воспаления на 3-и и 5-е сутки после эндопротезирования передней брюшной стенки [2].

В проспективном многоцентровом исследовании установлено, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин воздействует на концентрацию в крови СРБ, цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10. Динамика концентрации СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-10, определенная в экспериментальном и клиническом исследованиях, статистически значимо не отличается от [2, 44]. Препарат пиримидинового ряда гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин оказывает определенное действие на концентрацию СРБ и цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α в острой фазе воспаления и в рамках фармакологического сопровождения плановой герниопластики передней брюшной стенки может быть ассоциирован со снижением продукции белков острой фазы, усилением процессов пролиферации клеток и тканей [43, 44].

Противовоспалительный эффект препарата представлен в исследованиях, в которых в отличие от многих лекарственных средств, угнетающих воспалительную реакцию, он оказывает регулирующее влияние на процесс. Морфологически доказано, что данный препарат препятствует большинству некробиотических процессов фазы альтерации, кроме того, этот период укорачивается [2, 6]. В первой стадии воспаления препарат оказывает защитное влияние на клеточном уровне посредством реализации мембраностабилизирующего эффекта (в том числе на мембраны лизосом лейкоцитов), антиоксидантного, адаптогенного и антибактериального эффектов [15]. Во второй фазе воспаления гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин оказывает противоотечное действие и улучшает микроциркуляцию. Показано положительное влияние препарата на тканевое сосудистое русло — ликвидация стазов, спазма артериол, пареза венул, ускорение кровотока, нормализация соотношения свертывающей и антикоагулянтной систем. Препарат стимулирует синтез гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение экссудации связано со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам [14, 21]. Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается. Период экссудации резко укорачивается. Ранняя фаза пролиферации приводит к быстрой активации коллагеногенеза, улучшению васкуляризации и ускорению эпителизации зоны шва. Все перечисленное имеет большое значение для повышения прочности ушитых ран полых органов в течение известных всем хирургам «опасных» дней послеоперационного периода [14, 21, 28].

Обсуждение и заключение

В регуляции воспаления и регенерации особое место принадлежит пиримидиновым производным, обладающим высокой способностью повышения резистентности самого организма к повреждающему агенту и инфекции. В ряду этих препаратов определенного внимания заслуживает отечественный препарат гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин. Накопившиеся клинические данные подтверждают, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин подавляет альтеративные и экссудативные процессы с одновременным стимулированием процессов пролиферации. Препарат проявляет заметное положительное воздействие на фагоцитоз, иммунитет, гемопоэз, синтез белков и нормализацию факторов свертывания крови. В связи с этим необходимо дальнейшее углубленное исследование механизма действия препарата, что позволит расширить показания к его клиническому использованию. На основании полученных данных экспериментальных и клинических исследований терапевтической эффективности препарата можно считать вполне обоснованным расширение круга медицинских показаний к его лечебному применению.

Нерешенной клинической проблемой остаются послеоперационные осложнения в хирургии грыж живота. Установлено, что научная проблема заключается в недостаточной эффективности традиционных способов по обеспечению благоприятных условий заживления раны с внедренным в нее эндопротезом. Имплантация инородного тела характеризуется особыми условиями выполнения операции и реакции тканей. Превалирование провоспалительного компонента и нарушение регенерации приводит к усилению инфильтрации тканей в зоне раневого дефекта, нарушению врастания протеза, ослаблению защитных механизмов организма больного. Следовательно, совершенствование исключительно операционных технологий протезирующей пластики без системного воздействия на патогенетические механизмы воспаления и регенерации не может решить проблему развития осложнений.

С применением синтетических имплантатов появился риск развития асептических раневых осложнений, таких как серома и гематома, которые в последующем затрудняют развитие раневого процесса. Анализ литературы свидетельствует, что препараты пиримидиновых производных снижают интенсивность воспалительных реакций и ускоряют регенерацию тканей в области имплантации. Однако Ксимедон в отличие от изученных препаратов ускоряет рост сосудов и отграничение имплантата, что, по данным литературы, способствует повышению сопротивляемости местных тканей к инфекции.

Действенность раскрытых в экспериментальных работах механизмов подтверждается и клиническими исследованиями. По уровню маркеров воспаления установлено уменьшение воспалительной реакции на протезирующую операцию. Снижение частоты осложнений, в том числе инфекционно-воспалительного характера, при применении препарата Ксимедон указывает, что заживление раны с имплантатом у пациентов с грыжей живота в раннем послеоперационном периоде происходило более благоприятно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.