Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает в структуре онкологических заболеваний третье место в мире и второе в Европе [1]. В России рак прямой и ободочной кишки находится на 3-м месте (8,7%) в структуре онкологических заболеваний после рака легкого (26,5%) и желудка (14,2%) [2].

Скрининговая колоноскопия доказала свою эффективность как в снижении частоты развития КРР за счет удаления предраковых новообразований, так и в снижении летальности за счет выявления ранних злокачественных форм [1, 3, 4]. Вероятность обнаружения неоплазий при контрольной колоноскопии зависит от количества, размера и гистологии первично найденных полипов, а также от качества предыдущей колоноскопии [5]. Полипэктомия во время колоноскопии может снизить частоту общей смертности от КРР почти на 30%, в том числе от рака ободочной кишки — на 29—37%, рака прямой кишки — на 27% [1, 6]. В то же время исследования показали, что пациенты с аденомой, несмотря на ее удаление, имеют повышенный риск развития КРР [7, 8]. Национальные рекомендации США, Великобритании, стран ЕС и ряда азиатских стран по наблюдению за пациентами после полипэктомии рекомендуют различные сроки выполнения повторной колоноскопии в зависимости от количества, размера и гистологии исходных полипов. Тем не менее даже с соответствующей программой скрининга и наблюдения отмечаются случаи обнаружения КРР в интервалах между колоноскопиями. Эту подгруппу КРР называют интервальным КРР (ИКРР).

ИКРР также называется постколоноскопическим КРР, или пропущенным КРР [9]. Ряд экспертов определяют ИКРР как КРР, развивающийся в течение 3—5 лет после первичной колоноскопии. Накопленные данные показали, что распространенность ИККР составляет 6—10% [9], что является значимой долей в общей структуре КРР. Большинство работ по ИКРР выполнены на большом массиве скрининговых колоноскопий. Однако ИКРР у пациентов с полипами толстой кишки обусловливает необходимость дополнительных исследований, тем более что на территории Российской Федерации в отличие от других экономически развитых стран не проводится достаточного количества многоцентровых и популяционных исследований КРР.

Цель исследования — оценка риска обнаружения ИКРР у пациентов с небольшими и крупными полипами толстой кишки, а также определение динамики эндоскопической картины у пациентов с полипами толстой кишки.

Материал и методы

Структура исследования. Проведено ретроспективное многоцентровое когортное исследование, в которое вошли пациенты, наблюдавшиеся в период с 2000 по 2020 г. на базах трех медицинских центров (ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России», ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»).

Всего проанализировано 48 345 заключений колоноскопии. Из общего числа отобраны 13 690 заключений пациентов, у которых встречались полипы толстой кишки (рис. 1).

Рис. 1. Структура исследования.

В исследование включали пациентов, соответствующих следующим критериям: 1) наличие полипа(ов) при первичной колоноскопии; 2) период наблюдения не менее 3 лет; 3) выполнение не менее 3 колоноскопий за период наблюдения.

Следующие признаки служили критериями исключения из исследования: 1) отсутствие тотальной колоноскопии (достижение купола слепой кишки); 2) наличие злокачественного новообразования толстой кишки при первичной колоноскопии или в анамнезе; 3) наличие воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); 4) наличие операций на толстой кишке в анамнезе.

Общая выборка составила 733 пациента. С 2000 по 2020 г. у пациентов, включенных в исследование, проведено 3240 колоноскопий, что составило в среднем 4,3 колоноскопии на одного пациента. Средний период наблюдения составил 7,6 года.

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от размера первично обнаруженных полипов. Если хотя бы один из полипов при первичной колоноскопии имел размер 1 см или более, то пациента включали в 1-ю группу (n=195). Пациенты с полипами менее 1 см составили 2-ю группу (n=538). Все выявленные полипы удаляли перед повторной колоноскопией.

В общей выборке, а также отдельно в каждой группе оценен средний период наблюдения, количество выполненных за период наблюдения колоноскопий, качество подготовки к колоноскопии, количество, размер и локализация выявленных полипов, вновь выявленные новообразования при повторных колоноскопиях. При выявлении КРР оценивали его характеристики (локализация, размер, признаки инвазии), а также тактику лечения пациента после выявления КРР (эндоскопическое лечение, хирургическое, системное).

Определения и термины. В преломлении нашей работы интервальный рак (ИКРР) определяется как колоректальный рак, возникший после КРР-негативной колоноскопии. Мы определили колоноскопию как КРР-негативную, если во время нее не было выявлено злокачественных новообразований. КРР-позитивной являлась колоноскопия, при которой был обнаружен КРР.

Интервал наблюдения был определен как временной промежуток между двумя колоноскопиями, в то время как период наблюдения — промежуток от первой колоноскопии до последней.

Согласно принятой терминологии выявленные полипы определялись как маленькие, если их диаметр составлял <10 мм и как большие, с диаметром ≥10 мм [10, 11].

Повторные полипы были определены как полипы, выявленные при повторных колоноскопиях, учитывая, что все ранее выявленные эпителиальные неоплазии удалялись.

В данной статье не обсуждается вопрос вероятности рецидива удаленных полипов. В связи с этим термин «рецидивные полипы» не используется.

ADR (Adenoma Detection Rate) — частота выявления аденом. Это отношение числа колоноскопий, при которых выявлена одна или несколько гистологически подтвержденных аденом к общему числу выполненных колоноскопий [12].

Статистические методы. Статистическая обработка полученных данных проведена в программе Excel 2010. С помощью метода статистического наблюдения сформирована репрезентативная выборка пациентов с полипами толстой кишки. Выполнена очистка этих данных для формирования целевой группы, проведены сводка и группировка пациентов по следующим признакам: пол, возраст, эндоскопическое вмешательство, качество подготовки, локализация, количество новообразований, их размер, гистологическое заключение, доброкачественность/злокачественность новообразования.

Затем были определены корреляции и зависимости, которые подверглись дальнейшему изучению.

Средние значения представлены в виде среднего ± среднеквадратичного отклонения, числовые данные — в виде доли от общего числа наблюдений. Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В 1-ю группу вошли 195 человек, во 2-ю группу — 538 человек. Соотношение мужчин и женщин в обеих группах было сопоставимо (в 1-й группе 37,4% мужчин, 62,6% женщин, во 2-й группе — 39 и 61% соответственно). Средний возраст в общей выборке составил 59±10,9 года, в 1-й группе — 61±10,9 года, во 2-й группе — 58±10,9 года (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп

Динамика полипов при повторных колоноскопиях. Мы выявили некоторую закономерность динамики колоректальных полипов у пациентов в период наблюдения.

В 1-й группе полипы определялись преимущественно в сигмовидной и восходящей кишке (n=270 и n=199; p=6,93608Е-39 (p<0,001)), во 2-й группе — преимущественно в левых отделах (n=868 и n=708), (p=4,1612Е-15). В обеих группах в 86% случаев выявлены полипы при повторных колоноскопиях (рис. 2). В 1-й группе у значительно большего числа пациентов (61%), чем во 2-й группе (14%), повторно обнаружены полипы размером более 1 см (61%) Лишь в 6% случаев в 1-й группе и в 17% во 2-й группе полипы при повторных колоноскопиях выявлены не были (см. рис. 2).

Рис. 2. Соотношение выявления повторных полипов в 1-й и 2-й группах.

Из общей выборки у 120 (16,3%) пациентов были выявлены множественные полипы.

Интервальный рак. Выявлено 16 (2,1%) случаев КРР при повторных исследованиях. При этом в 1-й группе частота его выявления оказалась в 6 раз выше, чем во 2-й группе (6% против 1%). Общие данные по пациентам с ИКРР представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика случаев ИКРР

Примечание. * — интервал наблюдения, рекомендуемый ESGE и ASGE. ИКР — интервальный колоректальный рак; НИ — нет информации в протоколе по данному параметру. Морфология: ТА — тубулярная аденома, ТВА — тубуловиллезная аденома, ГП — гиперпластический полип. Лечение: хир — хирургическое; энд — эндоскопическое. Мнж. — множественные.

В табл. 3 представлен анализ случаев ИКРР с учетом интервала наблюдения, размера злокачественного образования и его локализации.

Таблица 3. Анализ случаев ИКРР с учетом фактического интервала наблюдения, размера злокачественного новообразования и его локализации

Примечание. Жирным выделены цифры, характеризующие случаи из 1-й группы, курсивом — из 2-й группы. ИКР — интервальный колоректальный рак; Интервал — интервал наблюдения между последней КС и настоящей, на которой был найден рак. Число пациентов — число случаев с данным интервалом наблюдения. rect. — прямая кишка; sigm — сигмовидная кишка; left — левые отделы ободочной кишки (нисходящий и левая половина поперечной ободочной); right — правые отделы ободочной кишки (правая половина поперечной ободочной, восходящий и слепая).

Средний интервал наблюдения перед выявлением КРР достигала 3,8±1,68 года, при этом минимальный интервал составил 1 год, максимальный — 14 лет. У 13 (81,3%) пациентов ИКРР был выявлен в пределах пятилетнего интервала.

В 44% случаев размер выявленного злокачественного новообразования был более 2,5 см. Соотношение числа случаев локализации КРР в левых и правых отделах толстой кишки составляет 9:7.

В половине предшествующих исследований не была указана информация о качестве подготовки толстой кишки, что не дает возможности ретроспективно оценить ее роль в ИКРР. Из имеющихся данных в 4 (25%) случаях подготовка расценивалась как хорошая, в 12,5% — удовлетворительная, в 12,5% — недостаточная и требовала сокращения рекомендуемого интервала наблюдения, что не было выполнено.

В 11 (68,8%) случаях пациентам было проведено хирургическое лечение по поводу новообразования в связи с признаками инвазии в стенку кишки. Лишь в 5 (31,2%) случаях ИКРР был признан ранним, и пациентам было выполнено эндоскопическое удаление неоплазии.

Обсуждение

Согласно исследованию, проведенному в Великобритании, если относительный риск развития карциномы в новообразованиях <5 мм принимается за 1, то он увеличивается до 7,2, 12,7 и 14,6 в новообразованиях размером 6—10, 11—20 и >20 мм соответственно [13]. Наше исследование подтверждает существенную разницу в онкологическом риске крупных и небольших полипов толстой кишки. У пациентов из группы с полипами размером более 1 см значительно чаще, чем в группе с небольшими неоплазиями, выявлялись повторные полипы, а также ИКРР.

По данным литературы, повторные колоректальные полипы встречаются с частотой от 20 до 50% [14]. Нами в общей выборке у 86% пациентов были выявлены полипы при повторных колоноскопиях. У пациентов с первичными крупными полипами повторно крупные полипы выявлялись в 4,5 раза чаще, чем в группе с мелкими полипами. Даже при условии удаления всех выявленных неоплазий у 14% пациентов с ранее выявленными полипами менее 1 см в процессе наблюдения выявляются полипы размером более 1 см, а, следовательно, такие пациенты переходят в другую группу онкологического риска. Для сравнения, по данным D. Lieberman и соавт. [15], частота выявления аденомы высокого риска (>1 см и/или >25% виллезного компонента) за 5-летний период наблюдения при размерах первично обнаруженного полипа 1 см и более равен 2,6%, при размерах менее 1 см — 0,4%.

В то же время в группе пациентов с крупными полипами у 6% не было выявлено полипов при дальнейшем наблюдении, а еще у 33% были выявлены лишь полипы размером менее 1 см. Таким образом, у этих пациентов полипэктомия привела к снижению риска развития колоректальной карциномы. Эти данные подтверждают необходимость удалять все выявленные аденомы толстой кишки.

Согласно обновленным в 2020 г. национальным рекомендациям Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE) по наблюдению после полипэктомии, пациенты разделяются на 2 группы, которые определяются количеством, размером, гистологией обнаруженных и полностью удаленных полипов [16]. Пациентам с 1 аденомой и более размером не менее 10 мм, аденомой с дисплазией высокой степени, более 5 аденом, зубчатыми образованиями не менее 10 мм с дисплазией любой степени рекомендовано выполнить контрольную колоноскопию через 3 года [16]. В обновленных национальных рекомендациях США такой же интервал рекомендован в случае, если при первой колоноскопии были обнаружены более 5 аденом или зубчатых образований менее 10 мм, аденома более 10 мм, зубчатое образование более 10 мм или с дисплазией эпителия, аденома с виллезной гистологией или HGD [17]. Соответственно, к полипам, не требующим сокращения интервала между колоноскопиями, согласно европейским рекомендациям, относятся до 4 аденом менее 10 мм, зубчатые образования менее 10 мм без дисплазии. Рекомендованный интервал наблюдения для таких пациентов составляет 10 лет [16]. Рекомендации Американского общества гастроинтестинальной эндоскопии в зависимости от количества аденом менее 10 мм и зубчатых образований без дисплазии менее 10 мм выделяют интервал от 3 до 10 лет [16].

Таким образом, основными критериями определения периода наблюдения являются размер полипов, их количество и особенности гистологического строения. При анализе данных мы встретились с тем, что в разных медицинских учреждениях, и даже в одной клинике, но в разное время, за 20-летний период наблюдения применялись разные подходы к описанию морфологического строения полипов. Это было связано с тем, что в период, выбранный для исследования, происходило внедрение в практическую деятельность новых подходов к описанию гистологии полипов толстой кишки. В частности, изучение зубчатого пути онкогенеза, а также дифференциальной диагностики гиперпластических и истинных зубчатых аденом. Стоит признать и то, что до сих пор в России нет единого подхода к гистологическому описанию препаратов эпителиальных неоплазий толстой кишки и формулированию заключения прижизненного патологоанатомического исследования. В связи с этим объективизировать имеющиеся данные гистологии, привести их к единому «знаменателю» не представилось возможным. Эта важная проблема требует решения на системном уровне. В противном случае любые многоцентровые исследования КРР в России будут содержать существенную ошибку.

Несмотря на отсутствие достоверных морфологических критериев, мы получили значимые различия в диагностике ИКРР исходя из размера полипов. Так, всего было выявлено 16 случаев колоректальной аденокарциномы, что составило 2,1% от общей выборки. Для сравнения в метаанализе, проведенном S. Singh и соавт. [18] по популяционным исследованиям, совокупная распространенность ИКРР составила 3,7%, таким образом, наши данные вполне укладываются в рамки общемировых тенденций.

В настоящее время нет единого определения ИКРР. По данным H. Brenner и соавт. [1], ИКРР определяется как КРР, диагностированный в течение 60 мес после предыдущей негативной колоноскопии, беря в расчет, что 5 лет — «среднее время пребывания» (mean sojourn time), т.е. расчетный период между клинической фазой и периодом возможного выявления.

Экспертная рабочая группа по правосторонним поражениям и интервальным ракам (Expert Working Group on Right-sided lesions and interval cancers) [19] в 2015 г. дала другое определение ИКРР, без указания временного промежутка: ИКРР — рак, возникший после отрицательного результата скринингового теста или обследования.

Таким образом, в ряде источников предлагается конкретный интервал, а именно 5 лет, или 60 мес (N. Samadder, 2014 [20]) или 3 года (S. Singh, 2014 [18]), а в других источниках говорится об установленных интервалах наблюдения (S. Sanduleanu, 2014 [19]), которые различаются в разных национальных рекомендациях.

С нашей точки зрения, указание на интервал наблюдения вполне обосновано, так как включение временного отрезка в определение ИКРР позволит лучше контролировать процесс скрининга, а, следовательно, выработать оптимальные интервалы наблюдения и повысить ответственность их соблюдения.

Однако ввиду разнообразия понятий ИКРР и отсутствия единого рекомендуемого интервала между колоноскопиями, во избежание терминологической путаницы в используемом нами определении нет указания на рекомендуемый интервал, и ИКРР определяется как КРР, выявленный после негативной колоноскопии.

Важно, что ИКРР в 6 раз чаще выявлялся в группе с крупными (6,15%) и лишь в 0,7% в группе с мелкими полипами. Эта данные даже в отрыве от морфологических характеристик полипов еще раз подтверждают увеличение риска образования карциномы в прямой зависимости от размера выявленных полипов. При этом речь идет не только о риске малигнизации выявленного полипа, но и об общих, более высоких рисках образования карциномы у пациентов с крупными полипами. Одним из критериев включения в наше исследование была обязательная полипэктомия всех выявленных неоплазий. Таким образом, мы оценивали повышенные общие риски образования злокачественного новообразования у пациентов в группе с крупными полипами.

Кроме того, по нашим данным, среди пациентов с 1—2 тубулярными аденомами меньше 10 мм аденокарцинома была выявлена у 6 (37,5% от всех выявленных карцином) человек в интервале от 1 до 7,5 года. У 6 пациентов с выявленными тубулярными аденомами диаметром более 10 мм и/или при их количестве от 2 до 10, а также при наличии виллезного компонента рак был обнаружен в интервале от 1 до 3 лет после предыдущей негативной колоноскопии. Таким образом, у большинства пациентов ИКРР был выявлен в пределах рекомендуемых периодов наблюдения.

Трудно достоверно оценить, были ли злокачественные опухоли пропущены при предыдущем исследовании или образовались вновь, однако понятно, что чем короче интервал между негативной и позитивной колоноскопией, тем выше вероятность, что обнаруженные карциномы все-таки были пропущены.

Кроме того, из 16 случаев выявленного КРР 75% были подвергнуты хирургическому удалению и лишь в 15% было проведено органосохраняющее эндоскопическое лечение.

Известно, что заболеваемость и смертность от КРР после полипэктомии выше при низком качестве исследования [5, 21]. Качество колоноскопии включает ряд критериев, в том числе достижение купола слепой кишки, адекватную подготовку кишечника, адекватный ADR эндоскописта и тотальное удаление всех выявленных полипов [17]. При этом адекватная подготовка толстой кишки является одним из важнейших критериев, влияющих на диагностическую эффективность колоноскопии. Сложность оценки данного параметра в нашем исследовании заключалась в том, что до 2010 г. качество подготовки отмечалось только в 30—40% протоколов. При этом не было единых критериев для ее определения. После внедрения Бостонской шкалы указание на качество подготовки встречалось чаще, а после 2015 г. имелось практически во всех протоколах. Таким образом, в нашей выборке невозможно достоверно оценить влияние качества подготовки на частоту выявления ИКРР. В подгруппе пациентов с ИКРР лишь у 3 имелись данные об адекватной подготовке толстой кишки при предшествующей колоноскопии. У 5 отмечалась плохая или недостаточная подготовка, еще у 8 (50%) информация о качестве подготовки отсутствовала. ESGE рекомендует провести повторную колоноскопию как можно раньше в течение года в случае неадекватной подготовки кишечника, в отсутствие клинических противопоказаний [16]. Адекватность данного требования подтверждают данные нашего исследования. В настоящее время для оценки адекватности подготовки принята Бостонская шкала (BBPS) [22, 23]. Данный параметр должен отмечаться во всех протоколах колоноскопии, так как его отсутствие не позволяет правильно оценить необходимый наблюдения.

Еще одно важное замечание: во всех исследованиях использовалась видеоаппаратура, однако анализ вклада в обнаружение ИКРР моделей и технических характеристик оборудования был невозможен ввиду его широкого спектра, расширения и изменения парка аппаратов со временем, а также вероятности осмотра одного пациента с применением различного оборудования при разных исследованиях. Таким образом, достоверно определить влияние типа и класса аппаратуры на эффективность колоноскопии в нашем исследовании невозможно. Однако во всех протоколах, включенных в исследование, был достигнут купол слепой кишки, а пациентам были удалены все выявленные полипы. Таким образом, если интерполировать полученные данные на центры, не использующие видеоаппаратуру либо имеющие более низкие показатели качества колоноскопии, можно предположить, что частота выявления ИКРР будет значительно выше. Однако данное заключение требует дополнительных исследований

Заключение

Проведенное исследование показывает, что пациентам с полипами толстой кишки любого размера требуется тщательное наблюдение. Сильным предиктором интервального колоректального рака являются полипы более 1 см. Даже при условии использования современного цифрового оборудования сохраняется риск пропуска неоплазий толстой кишки. В связи с этим факторы риска низкого качества колоноскопии должны сводиться к минимуму.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Г. Солоницын

Сбор и обработка материала — С.Ш. Сейфединова, А.В. Ванян, К.С. Приходько

Статистическая обработка — С.Ш. Сейфединовна

Написание текста — Е.Г. Солоницын, С.Ш. Сейфединова

Редактирование — В.А. Кащенко, Е.Д. Федоров, И.Н. Данилов, А.А. Митраков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.