Большие ортопедические операции, такие как эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава, остеосинтез при проксимальных переломах бедренной кости, относят к вмешательствам с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или ее ветвей потенциально опасна для жизни и может вызывать тяжелые отдаленные последствия, например тромбоэмболическую легочную гипертензию [1, 2]. Примерно у 5—10% пациентов с симптоматическим тромбозом глубоких вен (ТГВ) развивается тяжелая посттромботическая болезнь [3]. По данным разных авторов [4, 5], от 4,3 до 40—60% пациентов сталкиваются с ВТЭО в первые 35 сут после больших ортопедических операций без проведения профилактики. Однако стоит отметить, что частота послеоперационных ВТЭО постепенно снижается, чему способствуют снижение инвазивности хирургического пособия, сочетание современных схем тромбопрофилактики и все более широкое использование ранней мобилизации.

В связи с потенциально высокой угрозой для жизни, которую представляют ВТЭО, с 1986 г. принята практика рутинного применения профилактических лекарственных средств после больших ортопедических операций [6]. В России в 2016 г. было выполнено в общей сложности около 100 тыс. операций по замене тазобедренного (ТС) и коленного (КС) суставов [7]. В США, по приблизительным оценкам, к 2030 г. количество выполняемых тотальных эндопротезирований (ТЭП) ТС и КС составит 570 тыс. и 3,48 млн в год соответственно [8]. Современные отечественные и зарубежные руководства определяют минимальную продолжительность тромбопрофилактики после эндопротезирования КС и ТС в 10—14 дней, при наличии дополнительных факторов риска целесообразно продление до 35 дней [9—13]. Указанные сроки назначения антикоагулянтов обусловлены изменениями в системе коагуляции, сохраняющимися в течение нескольких недель после хирургического вмешательства. К ним относят угнетение фибринолитической активности крови, активацию коагуляции и снижение уровня естественных антикоагулянтов, таких как АТ-III. Из-за установившейся тенденции к сокращению койко-дня возможные ВТЭО часто развиваются на амбулаторном этапе после выписки из стационара.

К лекарственным препаратам, рекомендованным для профилактики ВТЭО, относят такие группы, как гепарины (нефракционированный — НФГ и низкомолекулярные — НМГ), антагонисты витамина K (АВК), прямые ингибиторы фактора Х, прямые ингибиторы тромбина и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота — АСК).

Цель настоящего исследования — обобщить и систематизировать информацию, опубликованную в открытых источниках, о применении различных групп лекарственных средств для фармакологической профилактики ВТЭО после больших ортопедических операций.

Для этого в базах данных PubMed (MEDLINE), Elibrary и «Киберленинка» были сделаны запросы по ключевым словам. Поисковый запрос составлялся из названия лекарственного средства или общего названия группы: *Dabigatran (Pradaxa), *Rivaroxaban (Xarelto), *Apixaban (Eliquis), Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, new oral anticoagulants, novel oral anticoagulants, direct oral anticoagulants, direct-acting oral anticoagulants — и слов, описывающих различные варианты их применения в ортопедической практике: VTE, orthopedic surgery, total hip arthroplasty, total knee arthroplasty, postmarketing use, real clinic practice. В русскоязычных базах данных запрос составляли по такому же алгоритму с использованием эквивалентных терминов на русском языке. Из результатов поиска исключались отчеты о проведении различных фаз предрегистрационных клинических исследований.

До внедрения в клиническую практику 10 лет назад группы прямых оральных антикоагулянтов тромбопрофилактику проводили с применением различных классов гепаринов (НФГ, НМГ) и антагониста витамина K варфарина. Их эффективность сегодня не вызывает сомнений и подтверждена десятилетиями применения в клинической практике, на передний план выходят вопросы безопасности и удобства применения. G. Cafri и соавт. [14] показали, что в когорте 8800 пациентов после ТЭП КС частота ВТЭО на фоне приема варфарина составила 1,12%. При этом частота инфицирования области хирургического вмешательства, осложнений со стороны раны и частота кровотечений составили 0,46, 0,38 и 3% соответственно. Пероральный прием варфарина удобен в амбулаторной практике, но это препарат не широкого терапевтического действия и его применение требует тщательного контроля степени коагуляции по уровню международного нормализованного отношения. Кроме того, для данного препарата характерны существенные межлекарственные взаимодействия и взаимодействия с продуктами питания [15]. В последние годы с увеличением количества лекарственных средств для фармакопрофилактики ВТЭО использование варфарина у пациентов, перенесших ортопедическую операцию, уменьшилось. При анализе базы, включавшей данные о 18 тыс. пациентов, А. Bala и соавт. [16] продемонстрировали ежегодное снижение применения варфарина после эндопротезирования КС на 3% за период 2007—2015 гг.

Несмотря на то что эффективность НМГ в профилактике ВТЭО подтверждена несколькими десятилетиями их активного применения, имеются противоречивые данные о частоте системных кровотечений и осложнений хирургической раны, связанных с применением НМГ. Метаанализ 45 постмаркетинговых рандомизированных клинических исследований (РКИ), включающих более 55 тыс. пациентов, показал, что профилактика с использованием НМГ связана с относительным увеличением риска кровотечения из области хирургического вмешательства в 2,32 раза по сравнению с неприменением фармакопрофилактики и в 1,54 — по сравнению с варфарином [17].

Прямые оральные антикоагулянты уже несколько лет включены в рекомендации по профилактике ВТЭО после ортопедических операций нескольких профессиональных сообществ и национальных рекомендаций, таких как American College of Chest Physicians, (ACCP), American Academy of Orthopaedic Surgeons (AOOS), the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) и the Australian NationalHealth and Medical Research Council (NHMRC) [8—13]. Надо отметить, что в большинстве случаев эти рекомендации касаются профилактики после замены ТС и КС, а также при хирургическом лечении перелома шейки бедренной кости (табл. 1).

За 10 лет активного применения пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в клинической практике накоплен большой объем данных об их эффективности и безопасности. Так, большинство исследователей согласны, что дабигатрана этексилат в дозировке 220 мг 1 раз в сутки имеет сходную с эноксапарином эффективность в профилактике ВТЭО и близкий к нему профиль безопасности. Однако существуют и данные о повышенном риске геморрагических осложнений из послеоперационной раны (гематомы, длительная экссудация). Самое крупное обсервационное исследование дабигатрана этексилата включало 5292 пациентов, перенесших ТЭП КС (2558 пациентов) или ТС (2734). Эффективность оценивали по количеству предотвращенных фатальных и бессимптомных ВТЭО, которое составило 1,04% (95% ДИ 0,78—1,35). Основным критерием оценки безопасности препарата являлись состоявшиеся массивные кровотечения (приводили к снижению концентрации гемоглобина на 20 г/л и более). Это исследование подтвердило успешные результаты клинических исследований применения дабигатрана в ортопедической практике. Также в рамках исследования были оценены различные факторы риска (активное курение, хроническая сердечная недостаточность, ТЭЛА в анамнезе, прием АСК и других нестероидных противовоспалительных средств). Факторы риска, которые были оценены в исследовании, мало влияли на развитие тромбоза или массивных кровотечений у пациентов, перенесших ТЭП КС или ТС, за исключением эпизодов ТЭЛА в анамнезе, которые в данном исследовании были фактором увеличения частоты ВТЭО или смерти [18].

Безопасность дабигатрана (которую оценивали по количеству пациентов, у которых сохранялось раневое отделяемое на 5-е сутки после операции и позже) была проверена еще в одном небольшом исследовании [19]. Группу исследования составили 56 пациентов, которые после операции получали дабигатран в течение 6 нед. Группу контроля составили 67 пациентов, которым до выписки вводили далтепарин, с переводом на АСК в дозе 150 мг внутрь в последующие 6 нед. На 5-е сутки доля пациентов с сохраняющимся отделяемым из послеоперационной раны на фоне приема дабигатрана была значимо больше, чем в группе сравнения (32% против 10%; р=0,003). В отсроченном периоде данный показатель составил на фоне приема дабигатрана и АСК соответственно 27 и 7% (р=0,004). Кроме того, пациенты, получавшие дабигатран, чаще обращались за медицинской помощью по поводу осложнений в области хирургического вмешательства [20]. В то же время P. Mommsen и соавт. [21] не выявили существенных различий по объем кровопотери у 111 пациентов, получающих дабигатран, и 87 — эноксапарин. Аналогичного мнения о безопасности дабигатрана, сопоставимой с безопасностью НМГ, придерживаются и А.В. Рыбников и соавт. [22], проспективно изучившие результаты лечения 370 пациентов после эндопротезирования крупных суставов.

В 2014 г. были опубликованы результаты международного неинтервенционного мультицентрового исследования (XAMOS), касающиеся эффективности и безопасности применения ривароксабана в реальной клинической практике после ТЭП КС и ТС, а также после перелома бедренной кости в странах, где исследование было одобрено [23]. В исследование были включены более 16 тыс. человек, которых разделили на две группы в зависимости от принимаемого антикоагулянта: ривароксабан или любой другой антикоагулянт. В 81,7% случаев в группе сравнения пациенты получали НМГ, в 7,9% — фондапаринукс, в 5,5% — дабигатрана этексилат. Срок наблюдения составил 3 мес после операции. Исследователи установили, что ривароксабан имеет более высокую эффективность (0,65% против 1,02%; p<0,05) в предотвращении клинически явных ВТЭО у пациентов, перенесших большие ортопедические или экстренные операции по поводу травм нижних конечностей, по сравнению с терапией, включающей другие антикоагулянты при сопоставимом количестве кровотечений (4,67% против 3,26%; p>0,05). Полученные в ходе исследования XAMOS результаты подтвердили данные более ранних клинических исследований 3-й фазы (RECORD). Аналогичные результаты были получены в проведенном в Канаде ретроспективном когортном исследовании при анализе исходов лечения 11 471 пациента, получавших НМГ, и 12 850 пациентов, получавших ривароксабан. Всего было зарегистрировано 154 венозных ВТЭО (61 в группе ривароксабана и 93 в группе НМГ) и 46 крупных кровотечений (23 в группе ривароксабана и 23 в группе НМГ) [24].

Однако в ряде других исследований на фоне приема ривароксабана установлена бóльшая частота послеоперационных осложнений, таких как гематомы, расхождение краев раны, поверхностная и даже перипротезная инфекции, что в ряде случаев приводит к выполнению ревизионного вмешательства. В 2013 г. были проанализированы результаты применения ривароксабана после ТЭП КС в университетской больнице Уэльса. В проспективную группу включили 266 пациентов, получавших ривароксабан в стандартной дозе 10 мг через 6—10 ч после операции и далее в течение 14 дней. В ретроспективной (контрольной) группе 596 пациентов пользовались компрессионным трикотажем, принимали 150 мг АСК в течение 6 нед после операции, во время пребывания в стационаре им также проводили механическую тромбопрофилактику с использованием ножной помпы. В ходе исследования регистрировали ТЭЛА, ТГВ (клинически и радиографически) и повторные обращения за медицинской помощью из-за геморрагических осложнений. Фатальных ТЭЛА в исследовании не отмечено. В группе ривароксабана зарегистрировано значительно меньше (p=0,0084) случаев развития бессимптомных ТЭЛА (0,7%; 95% ДИ 0,03—2,0) в сравнении с контрольной группой (24,4%; 95% ДИ 2,7—6,0). Однако увеличение количества повторных обращений за медицинской помощью было также существенно больше в группе ривароксабана (р=0,0049). В контрольной группе оба обращения (0,3%; 95% ДИ 0,01—1,3) были связаны с инфицированной (S. aureus) гематомой области хирургического вмешательства. В группе ривароксабана было 7 повторных обращений (2,6%; 95% ДИ 1,2—5,4): 1 — с неинфицированной гематомой, 2 — с расхождением краев послеоперационной раны (в 1 случае инфицированная), 4 — с длительной экссудацией раны (в 1 случае инфицированная). Клинически значимый ТГВ развился у 1 пациента в контрольной группе и у 2 пациентов в проспективной группе (р=0,23) [25].

Опубликованных результатов применения апиксабана в реальной клинической практике не найдено.

На наш взгляд, один из наиболее сложных аспектов использования ПОАК — это контроль антикоагулянтного эффекта, что может быть необходимо при развитии геморрагических осложнений на фоне их приема. При лабораторной оценке активности ПОАК стандартная коагулограмма может использоваться только в качестве ориентировочного показателя. Стандартным тестам на свертывание не хватает чувствительности, и корреляция этих тестов с уровнями концентрации лекарственного средства в крови не является линейной. Протромбиновое время можно использовать для приблизительной оценки активности ривароксабана, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время — для оценки активности дабигатрана. Чувствительность этих методов для апиксабана еще ниже, и они не подходят для оценки его активности. Для точного определения уровня активности ПОАК в крови были разработаны новые тесты. Высокочувствительным к действию дабигатрана является разбавленное время образования тромбина, которое дает количественную оценку действию дабигатрана (Hemoclot-test) [26]. Еще одним тестом, линейно отображающим концентрацию прямых ингибиторов тромбина в крови, является экариновое время [27]. Для прямых ингибиторов фактора Ха специфическим и наиболее чувствительным тестом является хромогенный метод определения анти-Xa-активности, который позволяет точно определять уровень активности лекарственного средства [28].

Еще одним пероральным препаратом, несколько десятилетий применяющимся после эндопротезирования крупных суставов, является АСК, которая не требует рутинного контроля системы коагуляции и при этом значительно дешевле антикоагулянтов. Несмотря на то что АСК применяют для предотвращения ВТЭО в ортопедии с 80-х годов прошлого века (сравнимо с варфарином), ее роль остается до конца не ясной. В 2012 г. АСК была включена ACCP в рекомендации по тромбопрофилактике как альтернатива антикоагулянтам у пациентов, перенесших ТЭП КС и ТС, при невозможности назначения НМГ и ПОАК [29]. В действующих рекомендациях AAOS, также определена возможность применения АСК для тромбопрофилактики после больших ортопедических операций [30]. Основным предполагаемым преимуществом АСК является снижение риска геморрагических осложнений послеоперационной раны. Однако до настоящего времени отсутствуют четкие рекомендации по дозам и режиму приема (табл. 2).

По данным национальных регистров Дании и Испании пациентов после ТЭП КС, в общей сложности более 95 тыс. пациентов получали АСК. Из 37 223 пациентов, включенных в датский регистр, ТГВ развился у 323 (0,9%), а ТЭЛА — у 127 (0,3%) [31]. Из 58 037 пациентов испанского регистра, после ТЭП КС получавших АСК, ТГВ отмечен у 0,57%, а ТЭЛА — у 0,18%. В аналогичном исследовании из 31 769 пациентов, перенесших ТЭП ТС, ТГВ развился у 0,44%, а ТЭЛА — у 0,23% [32]. Таким образом, АСК продемонстрировала эффективность тромбопрофилактики, сравнимую с приемом стандартных антикоагулянтов.

Один из самых крупных метаанализов по теме применения АСК для профилактики ВТЭО после крупных ортопедических операций включал 13 исследований (6 сравнивающих АСК с плацебо и 7 — с другими антикоагулянтами). Расширенная профилактика АСК до 4 нед по эффективности оказалась сопоставима с НМГ и выше плацебо. При этом отмечена меньшая частота кровотечений на фоне приема АСК [33]. В исследованиях, сравнивающих АСК с ривароксабаном, применявшимся после эндопротезирования ТС и КС, антиагрегант также продемонстрировал сравнимые с антикоагулянтом эффективность и безопасность. Эффективность тромбопрофилактики оценивали по количеству ТГВ и ТЭЛА в группах. При этом ВТЭО диагностировали у 11 (0,64%) из 1707 пациентов в группе АСК и у 12 (0,70%) из 1717 пациентов в группе ривароксабана. Безопасность оценивали по количеству геморрагических осложнений, частота которых составила 0,47% в группе АСК и 0,29% в группе ривароксабана [34].

По опубликованным данным, темпы роста использования АСК для профилактики ВТЭО после ТЭП КС составляли 30% в год с 2007 по 2015 г. [16]. Недавний метаанализ продемонстрировал высокую степень неоднородности клинических данных использования АСК, при этом частота ТГВ, ТЭЛА и кровотечений составила соответственно 0,6, 1,2 и 0,3% [35]. В дополнение к эффективности и безопасности АСК снижает затраты на использование медицинских услуг. С. Gutowski и соавт. [36] сообщили, что АСК была независимым предиктором снижения расходов на госпитализацию по сравнению с варфарином. Это было достигнуто прежде всего за счет сокращения продолжительности госпитализации. Также есть сообщения, что АСК ассоциируется с более низкой частотой перипротезной инфекции по сравнению с варфарином [37], что еще больше увеличивает ее экономическую эффективность.

ВТЭО остаются важной причиной смерти после больших ортопедических операций. В настоящее время именно рутинное в большинстве стран применение фармакологической тромбопрофилактики после больших ортопедических операций называют основной причиной снижения количества фатальных ТЭЛА. ПОАК сегодня включены в большинство национальных рекомендаций. Врачи и исследователи согласны, что ПОАК, включая ингибиторы Xa-фактора и прямые ингибиторы тромбина, эффективны в снижении частоты развития ВТЭО, т. е. сравнимы по эффективности с классическими антикоагулянтами. Неоспоримым преимуществом ПОАК по сравнению с НМГ является пероральный путь введения и вследствие этого лучшая приверженность пациентов к продленной профилактике при аналогичной или даже превышающей НМГ эффективности. В сравнении же с варфарином ПОАК демонстрируют лучший профиль безопасности ввиду наличия стандартной дозировки, отсутствия необходимости рутинного лабораторного контроля и меньшего риска развития межлекарственных взаимодействий. Однако широкое внедрение ПОАК в клиническую практику позволило выявить и ряд недостатков. Например, для выведения преперата существенное значение имеет почечный путь, и ПОАК в разной степени требуют коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Кроме того, имеющиеся данные о повышении риска развития нежелательных эффектов со стороны послеоперационной раны на фоне применения дабигатрана этексилата или ривароксабана в ряде публикаций свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения данной проблемы. По нашему мнению, во многом указанный недостаток обусловлен высокой антикоагуляционной активностью препаратов данной группы и развитие ВТЭО можно предупредить, назначая первую дозу антикоагулянта только после стабилизации гемостаза (не ранее чем через 8—12 ч после операции) или применяя мультимодальную тромбопрофилактику – назначение в раннем послеоперационном периоде НМГ (не ранее 8 ч после операции) с последующим переходом на ПОАК со 2—3-х суток после операции. Однако все это требует дальнейших исследований.

Накопленные результаты применения АСК для профилактики ВТЭО свидетельствуют о необходимости разработки более точных критериев для ее применения, в том числе и рекомендаций по дозированию. По-видимому, данный препарат можно рассматривать как средство выбора в случаях, когда пациент не имеет дополнительных факторов риска развития тромбоза и восстанавливает свою двигательную активность в ближайшие сутки после операции, или при развитии геморрагических осложнений на фоне приема классических антикоагулянтов.

Таким образом, несмотря на длительную историю и широкое применение фармакологической тромбопрофилактики в травматологии и ортопедии, остается много нерешенных вопросов, требующих проведения серьезных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: clinpharm-rniito@yandex.ru;
https://orcid.org/0000-0002-2083-2424