Проблема заболеваний сердечно-сосудистой системы
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной инвалидизации и смертности вследствие инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта (ИИ). К основным факторам риска атеросклеротических ССЗ (АССЗ) относятся пожилой возраст, мужской пол, повышенные уровни липопротеидов низкой плотности, высокое артериальное давление, сахарный диабет (СД) и курение [1—4]. Опубликованные в 2015 г. данные международного проекта по изучению глобального бремени заболеваний показали, что ежегодно регистрируется 10,3 млн случаев инсульта, из которых 6,5 млн заканчиваются смертью [5—10]. В России ежегодно диагностируются 974,2 случая цереброваскулярных заболеваний на 100 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше, из них более 370 тыс. (около 80%) человек переносят ИИ [11]. Показано, что в течение первых 2 лет после ИИ риск развития повторного ИИ составляет от 4 до 14% в год, оставаясь наиболее высоким в течение первых нескольких недель и месяцев. У 2—3% выживших в течение 30 дней развивается повторный ИИ, у 10—16% — в течение 1-го года, затем частота повторного ИИ составляет не менее 5% в год [12, 13]. Наиболее частой (18,5%) причиной повторного ИИ является атеросклеротический стеноз брахиоцефальных артерий [14]. Летальность в острой стадии ИИ значительно выше у пациентов с повторным ИИ по сравнению с первичным (41 и 22% соответственно) [15].
Современная стратегия вторичной профилактики АССЗ и ИИ базируется на ранней диагностике характера и тяжести кардио- и цереброваскулярных нарушений, применения методов их коррекции, основанных на принципах доказательной медицины. До 40% ИИ обусловлено гемодинамически значимыми стенозами мозговых артерий, из них >70% локализовано в системе внутренней сонной артерии. Анализ структуры как стабильных, так и нестабильных атеросклеротических бляшек показал, что увеличение риска ИИ связано с изъязвлением и неровностью поверхности бляшки, что способствует ее разрушению, увеличивает риск возникновения атероэмболии и образования пристеночных и обтурирующих тромбов.
Рапространенность атеросклероза показывает, что, развиваясь в одном сосудистом бассейне, он повышает риск развития ишемических событий в другом. Суммарный риск развития ИИ, ИМ и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с атеросклерозом двух сосудистых бассейнов на 25% выше, а при вовлечении трех сосудистых бассейнов на 51% выше по сравнению с поражением одного бассейна [16]. Согласно данным регистра REACH, каждый 4-й из более чем 40 тыс. пациентов с атеросклерозом коронарных артерий имеет атеросклероз сосудов головного мозга и артерий нижних конечностей [17].
При сочетанном атеросклеротическом поражении артерий головного мозга в развитии атеротромбоза и артерио-артериальной тромбоэмболии высока роль коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза [12]. Белки свертывающей системы крови (тканевый фактор, тромбин, факторы X и XII) не только участвуют в образовании фибрина и активации тромбоцитов, но и опосредуют различные патофизиологические и биологические процессы через рецепторы, активируемые протеазами [13]. Значительное преобладание тромбоцитарных агрегатов и фибрина в тромбах на поверхности симптомных атеросклеротических бляшек подтверждает их участие в развитии атеротромбоза и образовании эмбологенного материала, являющегося морфологическим субстратом возникновения инфарктов мозга [18]. В развитии повторных АССЗ в коронарном и церебральных бассейнах ведущее место занимают артериальная гипертония, атеросклероз коронарных и брахиоцефальных артерий, предшествующие транзиторные ишемические атаки (ТИА) и ИИ, инвалидизация после перенесенного первичного инсульта, СД, нарушения липидного обмена.
Применение ацетилсалициловой кислоты для профлиактики АССЗ
Для прогнозирования 10-летнего риска первого серьезного АССЗ рассматриваются нефатальный ИМ, ИБС, внезапная коронарная смерть, фатальный или нефатальный ИИ [19], так как они являются критериями, которые описывают риск как комбинацию кардио- и цереброваскулярных событий. Учитывая развивающуюся дисфункцию коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, не вызывает сомнений необходимость проведения как первичной, так и вторичной профилактики атеротромбозов при АССЗ. Современные протоколы по вторичной профилактике атеротромбоза включают различные комбинации антитромбоцитарных препаратов в качестве как монотерапии, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) [20, 21]. В настоящее время целесообразность широкого использования АСК для вторичной профилактики у пациентов с высоким риском АССЗ не вызывает сомнения.
Остается дискутабельным вопрос о целесообразности использования АСК в качестве способа первичной профилактики АССЗ [22]. Это обусловлено гетерогенностью результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ). С одной стороны, показана эффективность применения АСК для первичной профилактики ССЗ у мужчин 40—69 лет без повышенного риска кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [23]. С другой — наличие факторов риска (ФР) не позволяет сделать окончательное заключение, руководствуясь имеющимися на сегодняшний день данными. Решающим моментом для оценки целесообразности использования АСК для первичной профилактики АССЗ является оценка соотношения клинической пользы, заключающейся в их предотвращении, и рисков, наиболее частыми из которых являются кровотечения из ЖКТ. У пациентов, перенесших АССЗ, риск развития осложнений значительно выше, чем у имеющих только ФР. Окончательного решения вопроса по оценке ФР пока нет, особенно у пациентов с умеренным риском развития АССЗ. При этом предпринимаются попытки оценки места АСК в первичной профилактике с помощью метаанализов уже выполненных исследований [23, 24], проводятся новые РКИ для уточнения показаний [24].
Особенности фармакодинамики АСК
АСК является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), его антитромботическая активность проявляется за счет воздействия на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза. Влияя на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования агрегации тромбоцитов и циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов, АСК предотвращает образование вторичных мессенджеров, взаимодействуя с внутриклеточными сигнальными путями. Применение АСК приводит к ингибированию образования тромбоксана (Tx) и, возможно, образования тромбина. Благодаря этому АСК также угнетает паракринные функции Tx в отношении таких липидных медиаторов, как продукт хранения тромбоцитов сфингозин-1-фосфат и некоторые индукторы воспаления. В сердечно-сосудистой системе АСК ацетилирует eNOS с последующей активацией образования оксида азота и увеличением экспрессии антиоксидантной гемооксигеназы-1, что, возможно, также опосредовано ЦОГ-2 [25]. Многие другие мишени ацетилирования были идентифицированы с помощью количественного профилирования белков на основе кислотно-расщепляемой активности, что может привести к установлению еще большего количества механизмов АСК. Важную роль в тромбозе и гемостазе играют тромбоциты, функции которых модулируются медиаторами в крови и сосудистой стенке. Эйкозаноиды могут как стимулировать, так и ингибировать реактивность тромбоцитов. TxA2, генерируемый ЦОГ-1, является основным простаноидом, стимулирующим агрегацию тромбоцитов, его действие уравновешивается простациклином. Простагландины (PGD2, PGE2) и 12-гидроксиэйкозатриеновая кислота также являются простаноидными модуляторами активности тромбоцитов АСК. Они стойко ингибируют ЦОГ-1 тромбоцитов путем ацетилирования серина в позиции 529 — ее активного центра и снижения синтеза TxA2, необходимых для активации тромбоцитов. Такие изменения предотвращают возможность дальнейшего взаимодействия ЦОГ-1 с арахидоновой кислотой, что ведет к блокированию образования PGG2 и продукции TxA2. АСК предотвращает тромбоз, ингибируя активность ЦОГ-1-зависимую продукцию TxA2 в тромбоцитах, ЦОГ-2-зависимую продукцию антиагрегационного PGI2 в стенке сосуда и выработку TxA2. Одновременно АСК снижает выработку тканевых PG, ответственных за защиту слизистой оболочки ЖКТ, что может вызывать язвенную болезнь и кровотечение из ЖКТ [25].
Не менее важной является необратимость ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов АСК. Учитывая, что безъядерные тромбоциты не обладают способностью ресинтезировать ЦОГ-1 de novo, после ее ацетилирования продукция TxA2 становится невозможной в течение всего времени их циркуляции. Клетки эндотелия кровеносных сосудов, содержащие, в отличие от тромбоцитов, ядра, способны ресинтезировать ЦОГ, инактивированную АСК. Поэтому действие АСК на эндотелиальные клетки менее выражено, чем на тромбоциты.
Важна дозозависимая селективность АСК в отношении ЦОГ. При использовании низких доз АСК (<300 мг/сут) ингибируется преимущественно ЦОГ-1 тромбоцитов и снижается синтез TxA2, который играет ключевую роль в агрегации тромбоцитов, в то время как подавление ЦОГ-2 остается минимальным. При дозе АСК >300 мг/сут наблюдается дозозависимое усиление подавления активности ЦОГ-2, сопровождающееся как противовоспалительным эффектом, так и снижением антитромбоцитарного действия за счет угнетения синтеза PGI2, способного подавлять агрегацию тромбоцитов. В связи с этим нецелесообразно использовать АСК в профилактических целях в суточной дозе, превышающей 300 мг.
Выявлена нелинейность фармакодинамики АСК, показавшей эффективность в разных дозах [25]. Так, назначение низких (75—150 мг/сут) доз АСК для длительной терапии сопровождается самым высоким антитромботическим эффектом, в то же время снижение или повышение дозы может вести к его снижению [25, 26]. Исходя из этого, соблюдение оптимальных дозировок АСК при проведении антитромбоцитарной терапии позволяет не только минимизировать риск дозозависимых нежелательных лекарственных реакций, но и достичь оптимального профилактического антиагрегационного эффекта [27]. Профилактический эффект АСК реализуется за счет таких механизмов, как усиление фибринолиза или снижение свертывания крови, которые не связаны с подавлением синтеза TxA2. К важным особенностям относится способность стабилизировать атероматозную бляшку, подавлять экспрессию генов провоспалительных цитокинов, нормализовывать уровень С-реактивного белка [28, 29].
При развитии противовоспалительного действия АСК выступает в роли пролекарства и реализуется путем ингибирования ЦОГ-2 салициловой кислотой, образующегося при гидролизе АСК эстеразами сыворотки крови и печени. Не менее важным является то, что АСК или отсутствие системной активности ЦОГ-1 снижают синтез антиагрегационных PGI2 и PGD2. в тканях, не содержащих тромбоцитов, что приводит к прогнозируемому увеличению риска тромбоза. Исследования тромбоза in vitro и in vivo подтвердили эти прогнозы. Профиль эйкозаноидов, связанный с ингибированием ЦОГ-1 в тромбоцитах и остальной части сердечно-сосудистой системы, ассоциирован с анти- и протромботическими эффектами АСК. Это объясняет, почему увеличение дозы АСК или добавление АСК к другим препаратам может снизить антитромботическую защиту. Многокомпонентность механизмов действия АСК позволяет считать ее уникальным таргетным препаратом [30, 31] при АССЗ. При рассмотрении особенностей фармакокинетики АСК необходимо принимать во внимание ее вариабельность. Клинический интерес представляют отличия фармакокинетики различных лекарственных форм АСК, в частности обычной и кишечно-растворимой (КР АСК).
Особенности фармакокинетики АСК заключаются прежде всего в увеличении времени достижения периода полувыведения (T1/2), которое для КР АСК составляет 3,25 ч, для обычной АСК — 0,3 ч. Время достижения пиковой концентрации (Cmax) КР АСК больше, чем при применении обычной АСК [32]. Эти особенности фармакокинетики КР АСК ограничивают применение препарата при неотложных состояниях (для быстрого всасывания необходимо разжевать таблетку), а при длительном профилактическом приеме подобная особенность ФК имеет преимущества. Это связано с тем, что Cmax АСК не имеет большого значения в реализации антитромботического эффекта [33], который наиболее тесно коррелирует с показателем площади под кривой (AUC) фармакокинетики. При снижении AUC ниже определенного уровня антиагрегантный эффект АСК снижается резко. Для суточной дозы АСК 81 мг пороговым уровнем AUC является 0,8 мкг·ч/мл [23, 24, 26, 33, 34]. С другой стороны, в организме человека постоянно идет замена пула циркулирующих тромбоцитов, препараты АСК с контролируемым высвобождением взаимодействуют с большим количеством тромбоцитов после приема одной дозы препарата, при этом потенциальным преимуществом обладают препараты АСК с более длительным высвобождением. АСК вызывает необратимое угнетение функции тромбоцитов, главным образом путем ацетилирования серина ЦОГ-1 тромбоцитов с последующей потерей активности ЦОГ-2. Снижает в сыворотке крови уровень TxB2 — маркера активности ЦОГ-1 тромбоцитов и скорости образования TxA2 in vivo, основного показателя для определения различий в ингибировании тромбоцитов между АСК и другими НПВП.
Таким образом, АСК оказывает свое антитромботическое действие путем необратимого ингибирования ЦОГ тромбоцитов, которая ингибирует синтез TxA2. В связи с этим TxA2-зависимая агрегация тромбоцитов изменяется вследствие применения различных дозировок (от 75 до 325 мг/сут) и форм АСК. Регенерационная активность ЦОГ-1 требует образования новых тромбоцитов, антитромбоцитарный эффект АСК относительно продолжителен, поскольку для обновления всей популяции тромбоцитов требуется 10 дней. TxB2 сыворотки крови и агрегация тромбоцитов ex vivo являются показателями активности ЦОГ-1 тромбоцитов. Значительный антитромбоцитарный эффект определен как >90% ингибирования продукции TxB2 ex vivo и агрегации тромбоцитов, используется в качестве основного показателя для определения различий в ингибировании тромбоцитов между формами АСК. Доза АСК, необходимая для достижения антитромбоцитарного эффекта, что отражается в изменениях уровня TxB2, вырабатываемого в сыворотке крови, была тщательно изучена. Как правило, однократная доза 100 мг АСК может привести к угнетению тромбоцитов [35, 36], дозы <100 мг вызывают максимальный антитромботический эффект кумулятивно при повторном приеме, также сообщалось об эффективности 30 мг/сут. Эти результаты коррелируют с клиническими результатами, когда суточная доза 75—325 мг/сут оказалась эффективной для профилактики острых тромботических событий. При прекращении приема АСК время восстановления исходного уровня TxB2 в сыворотке крови (15 дней) соответствует периоду обновления пула тромбоцитов, за который происходит появление неацетилированной ЦОГ-1 только в новых тромбоцитах.
Безопасность применения АСК
Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ пропорциональна дозе АСК, а попытки свести к минимуму токсичность для ЖКТ включают назначение препаратов АСК с замедленным высвобождением и покрытых КР оболочкой (КР АСК). Высказано предположение, что препараты КР АСК, особенно эффективные при низких (<100 мг) дозах АСК, могут иметь меньшую скорость всасывания, быть менее биодоступными, вызывать неадекватное ингибирование тромбоцитов и быть менее эффективными, чем простые препараты АСК [26]. В то же время данные РКИ показывают, что ежедневный прием низких (50 и 325 мг) доз КР АСК вызывает максимальное ингибирование функции тромбоцитов, более чем на 90% снижает выработку TxB2 в сыворотке крови ex vivo в течение суток, подавляет агрегацию тромбоцитов [29, 35], не снижает антитромбоцитарный эффект после многократного ежедневного приема и является эффективным антитромботическим средством в дозах от 30 до 100 мг/сут.
Для предотвращения побочного действия используются лекарственные формы АСК с КР оболочкой, которые повышают приверженность терапии АСК. КР АСК покрыта оболочкой, в состав которой входят целлюлоза, силикон и другие компоненты, позволяющие препарату растворяться в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, минуя желудок. Обладая низкой биодоступностью, оболочка задерживает и уменьшает всасывание АСК в слизистой оболочке желудка, уменьшая прямое раздражающее воздействие. КР АСК в низких дозах, вводимая ежедневно, ингибируя агрегацию тромбоцитов, сводит к минимуму АСК-ассоциированные осложнения со стороны ЖКТ. КР АСК может применяться неограниченно долго у всех больных, не имеющих противопоказаний (аллергия, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический диатез). Кровотечения из ЖКТ приводят к отказу от этой терапии примерно у 1% больных.
Оптимальная доза АСК, необходимая для обеспечения антитромботического эффекта при минимальном раздражении слизистой оболочки желудка, не определена, хотя назначение КР АСК в дозах 75—100 мг рассматривается эффективной альтернативой обычной АСК для ингибирования активности тромбоцитов без раздражения желудка. Ежедневный прием АСК в дозе 30—325 мг/сут приводит к ингибированию ЦОГ тромбоцитов более чем на 90%. Такой же эффект получен при самой низкой дозе — 81 мг/сут и задерживается на 48—72 ч, что свидетельствует о поступлении АСК в системный кровоток. Через 24 ч после приема первой дозы 81 мг/сут уровень TxB2 в сыворотке крови снижается на 60% и сохраняется низким более чем на 90% после приема 4 доз.
Двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное РКИ показало, что при эндоскопической оценке определяется меньшая частота эрозивно-язвенных поражений ЖКТ при применении КР АСК по сравнению с обычной АСК. Частота поражения ЖКТ к концу наблюдения не отличалась в группе плацебо и КР АСК (6 и 7% соответственно) [36, 37]. Требует изучения влияние КР АСК на биосинтез Tx, уровень TxB2, устойчивого к АСК, и риска кровотечений из ЖКТ. Сравнение безопасности разных форм АСК показало, что относительный риск развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при приеме обычной АСК, КР АСК и АСК с антацидами составил 2,6, 2,4 и 5,3 соответственно. Частота развития язвы желудка при применении низких доз КР АСК сопоставима с таковой при применении плацебо. При переводе больных с обычных таблеток АСК на КР АСК улучшалась переносимость терапии: снижалась частота случаев изжоги и боли в животе [28, 33]. При анализе результатов обследования 690 пациентов, не получавших противоязвенных препаратов, наличие язв и эрозий значительно ниже у пациентов, принимавших КР АСК (7,8 и 33,5% соответственно), чем у тех, кто использовал забуференную АСК (12,8 и 47,4% соответственно). Внесение поправок на факторы, влияющие на фармакокинетику АСК (возраст, пол, статус заболеваемости диабетом, масса тела), пороговые значения по классификации Бэмфорда, патогенетический подтип ИИ, не привело к существенной разнице итоговой оценки ингибирования TxB2.
Проблемы эффективности АСК
У пациентов с острым ИИ и СД эффективность гликемического контроля, по-видимому, влияет на ответ на АСК. Так, у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) >6,5% более высок риск невосприимчивости к АСК по сравнению с HbA1c <6,5%, что предполагает снижение биодоступности, приводящее к резистентности к АСК у пациентов с СД 2-го типа. Механизм влияния контроля гликемии на эффективность АСК требует дальнейшего изучения. Не обнаружено существенной разницы выраженности ингибирования TxB2 у пациентов, перенесших ИИ, получавших КР АСК и обычный АСК, хотя была очевидна тенденция к снижению ингибирования TxB2 при применении КР АСК по сравнению с обычным АСК (85,7 против 79,3%). Отмечено отсутствие ответа и невосприимчивость к КР АСК, составившая примерно 52,8% случаев по сравнению с обычной АСК (15,8%). Вариабельность результатов исследований обусловлена различиями в дизайне и составе групп пациентов, различными сроками приема АСК. Сопоставление разнородных клинических групп — когорты пациентов с острым ИИ и пациентов с ожирением и СД 2-го типа не вполне корректно. Принципиальным отличием является то, что дозы АСК, назначаемые пациентам с ожирением и СД 2-го типа были одинаковыми для различных форм АСК (325 мг ежедневно в течение 3 дней), тогда как в исследовании пациентов, перенесших ИИ, дозы АСК были разными. Этим обусловлены различия уровня TxB2 при увеличении дозы АСК, что не коррелировало с такими маркерами чувствительности, как агрегация тромбоцитов или клинический эффект. С одной сторны, это может частично объяснить более выраженное ингибирование TxB2, связанное с КР формой АСК у пациентов с ИИ в отличие от пациентов с СД 2-го типа и ожирением. СД, метаболический синдром и ожирение имеют иные патофизиологические, метаболические детерминанты, в отличие от АССЗ, поэтому должны по-разному рассматриваться в качестве детерминант резистентности к АСК, хотя не обнаружено существенной разницы величины ингибирования TxB2, стратифицированной по уровню D-димера или массе тела.
Сравнительный анализ эффективности АСК межу когортами с острым ИИ или ТИА, стабильной ИБС с метаболическим синдромом и здоровыми добровольцами некорректен, так как отражается на особенностях фармакокинетики препарата в каждой из популяций. При приеме АСК по 81 мг/сут здоровыми добровольцами абсорбция препарата приближается к 100%, однако биодоступность составляет 50—68%. В печени АСК подвергается пресистемному метаболизму — гидролизу. Так как часть АСК, попавшая в системный кровоток, быстро гидролизуется эстеразами плазмы крови, T1/2 у нее короткий — не более 15—20 мин [27, 29]. Время достижения Cmax АСК после приема дозы препарата 81 мг/сут составляет 0,5 ч, Cmax — 0,87—0,99 мкг/мл, ACU АСК составляет 0,73—0,98 мкг·ч/мл, что в 10—15 раз меньше, чем аналогичный параметр у салициловой кислоты.
Вероятно, местная и последующая системная воспалительные реакции, наблюдаемые у пациентов с острым ИИ, могут быть причиной резистентности к препарату. При этом внесение коррекции на тяжесть ИИ не обнаружило различий в распределении уровней TxB2 между двумя формами АСК. Наличие инсульта или ТИА снижает реакцию на АСК. Вместе с тем в смешанной популяции пациентов с острым ИИ и без него наблюдалась значительная доля случаев резистентности к АСК, независимо от того, какой препарат вводили (обычный или КР АСК) [38].
Таким образом, не вызывает сомнений целесообразность таргетного назначения низкодозовой КР АСК в качестве профилактического антитромботического препарата первой линии при АССЗ. Рекомендовано начинать прием АСК в низких (75—100 мг/сут) дозах для первичной профилактики ССЗ у пациентов в возрасте от 40 до 59 лет, когда 10-летний риск ССЗ составляет 10% или выше, нет повышенного риска кровотечений, а ожидаемая продолжительность жизни — не менее 10 лет, когда сами пациенты готовы ежедневно принимать низкие дозы АСК в течение не менее 10 лет, понимая, что с большей вероятностью получат клиническую пользу (уровень доказательности C). Низкие дозы АСК дают небольшую пользу в снижении риска ССЗ (нефатальный ИМ и ИИ) у лиц 40 лет и старше без ССЗ в анамнезе, но имеющих ряд ФР. Абсолютная величина пользы возрастает с увеличением 10-летнего риска ССЗ, поэтому величина пожизненной пользы выше, когда прием АСК начинают в более молодом возрасте. Необходимо принимать во внимание, что прием АСК увеличивает риск кровотечений из ЖКТ, внутричерепных кровотечений и геморрагического инсульта, особенно у лиц старше 60 лет. Решение о начале применения низких доз АСК как для первичной, так и вторичной профилактики ССЗ у лиц в возрасте от 60 до 69 лет с 10-летним риском ССЗ 10% и выше должно приниматься индивидуально.
Современные рекомендации определяют первичную роль АСК при вторичной профилактике повторного ИИ или ТИА. Раннее применение АСК при ИИ в течение первых 48 ч после появления симптомов снижает долгосрочный риск смерти и инвалидности, вызванных острым ИИ. Эффективность применения АСК характеризуется снижением риска ИИ на 20—25% у пациентов с предшествующими ИИ или ТИА. Необходимо учитывать резистентность к АСК у 20—30% пациентов. Одной из основных ее причин является неспособность АСК ингибировать синтез TxA2. Недостаточно данных для оценки баланса клинической пользы и вреда применения АСК для первичной профилактики ССЗ у лиц моложе 50 и старше 70 лет. Врачи должны понимать, что их клинические решения обусловлены конкретной ситуацией, требуют обьективного персонифицированного анализа.
Прием АСК увеличивает риск кровотечений из ЖКТ и геморрагического инсульта. Их риск повышен при применении АСК в высоких (300 мг/сут) дозах и длительном лечении, наличии язвенной болезни в анамнезе, боли в верхних отделах ЖКТ, нарушении свертываемости крови, почечной недостаточности, тяжелых заболеваниях печени и тромбоцитопении. Повышение риска кровотечений при применении низких доз АСК наблюдается при одновременном приеме антикоагулянтов или НПВП, неконтролируемой гипертензии.
Таким образом, величина клинической пользы при использовании АСК зависит как от исходного, так и от индивидуального кардиоваскулярного риска и готовности самого пациента принимать АСК в течение достаточно длительного периода времени, а вероятность побочных эффектов зависит от наличия ФР кровотечения. Решение об уровне риска АССЗ, при котором потенциальная польза превышает потенциальные опасности лечения, является индивидуальным. Пациентам с высокой вероятностью клинической пользы и низким риском осложнений следует рекомендовать прием АСК, а тем пациентам, у которых клиническая польза от приема АСК сомнительна или небольшая, а риск кровотечений из ЖКТ высок, не рекомендовано назначение АСК. Оптимальные сроки назначения терапии АСК неизвестны, разумным подходом может быть оценка ФР АССЗ и кровотоечения из ЖКТ, а также при первом выявлении или изменении ФР и риска кровотечений. Потенциальная польза у лиц 40 лет, вероятно, ниже, чем у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет, поскольку риск ССЗ ниже (лишь небольшое число лиц моложе 50 лет имеют 10-летний риск ССЗ ≥10%). Пациенты 40 лет с повышенным 10-летним риском ССЗ могут получить значительную пользу от применения КР АСК. Данные о пользе и рисках начала приема АСК пожилыми ограничены, хотя многие пациенты в возрасте 70 лет и старше имеют повышенный риск АССЗ и потенциальная польза АСК может быть существенной. Следует воздерживаться от назначения АСК перед проведением тромболитической терапии и начинать ее прием через 24 ч после проведения процедуры. Для вторичной профилактики ИИ рекомендуется доза АСК от 75 до 325 мг/сут [10]. Назначение АСК пациентам, перенесшим кровоизлияние в глубинные отделы больших полушарий, не увеличивает риск развития повторных гематом мозга, что позволяет сделать заключение о безопасности ее применения у пациентов с церебральной микроангиопатией [10].
Особую группу составляют коморбидные пациенты высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска с СД и метаболическим синдромом. Принятие решения о начале или продолжении приема АСК для профилактики АССЗ является сложным, врачу необходимо определить степень риска (например, по таблице SCORE) и обсудить с пациентом назначение АСК, дать рекомендации по сбалансированному питанию и физической активности, прекращению курения и приема гиполипидемической терапии. У пациентов с кардиоваскулярным риском необходимо проводить скрининг на стеноз сонных артерий, ИБС, высокое артериальное давление, нарушения липидного обмена, ожирение, СД и заболевания периферических артерий. Персонифицированно оценить пользу и риски кровотечения. Баланс пользы и вреда от использования АСК зависит от 4 основных факторов: риска кровотечений, предпочтений в отношении приема АСК, исходного риска ССЗ и возраста [38]. Назначение АСК скорее всего принесет больше вреда, чем пользы при наличии ФР кровотечения из ЖКТ или внутричерепного кровотечения. Лица, не готовые длительно ежедневно принимать препарат, являются плохими кандидатами на лечение АСК ввиду отсутствия приверженности лечению. Пороговое значение риска ССЗ, равное 10%, требует обсуждения вопроса о назначении АСК. Пациенты из группы повышенного риска получат больше пользы от приема АСК [39].Начало приема АСК в возрасте 40—59 лет дает наибольшую пользу. Пациенты в возрасте 60—69 лет с высоким риском АССЗ скорее всего будут иметь благоприятный баланс пользы и вреда от приема АСК. Пациенты в возрасте 60—69 лет, уже принимающие АСК в соответствии с рекомендациями врача, должны продолжать прием, если у них не появятся новые ФР кровотечения. В возрастной группе старше 70 лет сложно оценить баланс пользы и вреда от начала приема АСК. Если лица в возрасте 70 лет и старше уже принимают АСК, они должны обсудить с лечащим врачом необходимость продолжения лечения [38].
Заключение
Наиболее распространенными и тяжелыми по своим последствиям, приводящими к ранней инвалидизации больных и смертности являются ССЗ. Одними из ведущих причин остаются генерализованный системный атеросклероз и артериальная атеро- или тромбоэмболия. За последние десятилетия произошли существенные изменения в антитромбоцитарной терапии. Переход от популяционного подхода к персонифицированной медицине требует большей осведомленности об индивидуальных рисках и преимуществах. АСК продолжает привлекать внимание как препарат с выраженным антитромбоцитарным действием. При принятии клинических решений о назначении АСК необходима оценка рисков ССЗ и кровотечения с учетом возраста и пола пациента.
Статья подготовлена при поддержке компании «Г.Л. Фарма ГмбХ», Австрия.