Проблема межорганных взаимодействий у пациентов с ОДХСН активно обсуждается и изучается [1, 2]. Важное прогностическое значение для пациентов с острой сердечной недостаточностью имеет снижение функции почек на фоне лечения в стационаре, причем летальность у данных больных в 2—3 раза выше, чем у пациентов, функция почек которых не менялась [3]. При остром кардиоренальном синдроме (тип I) острое ухудшение сердечной функции приводит к острому повреждению почек [4]. Диагноз ОПП определяется согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes Clinical Practice Guidelines fоr Acute Kidney Injury) на основании изменений сывороточной концентрации креатинина или величины диуреза. Повышение креатинина в сыворотке крови наблюдается на фоне уже развившегося повреждения почек [5]. Современным методом лабораторной диагностики, позволяющим выявить почечную дисфункцию на ранней стадии, является определение концентрации sCysC. Цистатин C (CysC) относится к ингибиторам цистеиновых протеаз [6], продуцируется на постоянном уровне всеми ядросодержащими клетками организма [7—11] и высвобождается в кровоток [7]. CysC свободно фильтруется в клубочках, реабсорбируется [12] и катаболизируется в проксимальных канальцах, но не секретируется ими [7, 11, 13, 14].
Сывороточная концентрация цистатина C является маркером скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [8, 15] и превосходит креатинин, поскольку уровни sCysC менее подвержены влиянию мышечной массы [14], диеты [10] и состоянию гидратации. Однако на sCysC могут оказывать влияние патология щитовидной железы [14], курение [16], воспаление [8], терапия глюкокортикоидами [11, 12].
В ряде исследований показано, что при ОПП sCysC может увеличиваться на 24—48 ч раньше, чем сывороточная концентрация креатинина [8, 9, 13, 17], также концентрация цистатина С в крови сильнее коррелировала с СКФ, чем сывороточная концентрация креатинина, при нетяжелой почечной дисфункции [9]. Сывороточная концентрация креатинина мало чувствительна к небольшим снижениям СКФ. При более тяжелом повреждении почек, сопровождающимся заметным снижением СКФ, sCysC не продемонстрировал превосходства над креатинином [18].
Цистатин С обычно не обнаруживается в моче в значительных количествах. Мочевая концентрация CysC повышается при повреждении канальцев [7, 8] и зависит от выраженности протеинурии.
В метаанализе, проведенном в 2011 г., проанализированы результаты 19 исследований из 11 стран с участием 3336 пациентов. Был сделан вывод, что увеличение sCysC — это хороший предиктор ОПП, в то время как мочевая концентрация CysC обладала умеренной диагностической значимостью [19]. В 2012 г. результаты этого метаанализа были дополнены новыми исследованиями, авторы заключили, что sCysC является, скорее, хорошим маркером, чем предиктором ОПП [20]. Однако по данным метаанализа, проведенного в 2016 г. на материале 30 проспективных когортных исследований (с участием 4247 пациентов из 15 стран, у 982 пациентов было выявлено ОПП), sCysC показал хорошие диагностические показатели для прогнозирования всех причин ОПП [21]. CysC у пациентов с ОДСН имеет диагностическую ценность при раннем измерении, а также полезен для прогнозирования повторных госпитализаций и летальности [4].
Цель исследования — определить значения sCysC для ранней диагностики ОПП у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Материал и методы
В исследование включены 60 пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) <40%). Характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице.
Диагностика и лечение пациентов проводились в соответствии с существующими стандартами, современными отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями [22—26]. Протокол исследования рассмотрен и одобрен комитетом по вопросам этики в клинической кардиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное согласие.
Для оценки функционального состояния почек рассчитывали СКФ по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula (CKD-EPI).
Определение концентрации NT-proBNP в сыворотке крови выполнялось твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным методом (принцип «сэндвича») на анализаторе Cobas e 411 Roche «Hitachi» (Japan) с помощью наборов proBNP II («Cobas Roche Diagnostics», Germany). Диапазон измерений NT-proBNP: 5−35000 пг/мл.
Для количественного определения sCysC применялся тест системы Human Cystatin C ELISA (BioVendor, RD 191009100, Czech Republic). Производилось разведение образцов в 400 раз. Чувствительность теста Human Cystatin C ELISA составила 0,25 нг/мл. Данный тест основан на методе количественного иммуноферментного анализа типа «сэндвич».
ОПП диагностировали согласно рекомендациям KDIGO 2012 г. [5].
Статистический анализ данных проводили с использованием статистических программ Statistica 10.0 и SPSS 17.0. Гипотеза о соответствии распределения нормальному закону проверялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для количественных переменных, имеющих нормальное распределение, рассчитывались среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение (SD). При отклонении распределения параметров от нормального данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха. Сравнение распределений количественных переменных между двумя независимыми группами проводили при помощи критерия Манна—Уитни. Качественные данные представлены в виде абсолютных чисел и относительных частот. Для проверки связи между качественными данными применялся критерий χ2 Пирсона. Для выявления зависимостей между признаками применялся ранговый коэффициент Спирмена. Для оценки диагностической ценности концентрации sCysC в определении ОПП был проведен ROC-анализ. Для ROC-анализа рассчитывали площадь под ROC-кривой (AUC) с указанием 95% доверительного интервала (95% ДИ). Отношение шансов (ОШ) развития ОПП вычислялось с помощью бинарной логистической регрессии. Для этого с помощью полученного отрезного значения исследуемые непрерывные показатели были сведены к бинарным. В статье представлены 95% ДИ и ОШ для концентрации sCysC. Значимыми считали различия при значении р<0,05, при условии, что значения 95% ДИ для ОШ не пересекали 1. Для проверки гипотез уровень значимости полагался равным 0,05.
Результаты
В исследование включены 60 мужчин с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ — 27,05% [23,25; 32,75]). Хроническая сердечная недостаточность развивалась на фоне ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии и дилатационной кардиомиопатии. Наиболее распространенной причиной развития сердечной недостаточности являлась ишемическая болезнь сердца (65%). Средний возраст пациентов составил 62,0±11,1 года. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице.
При поступлении определялись концентрации sCysC у всех пациентов. Концентрации sCysC были значительно выше у пациентов с ОПП (1635,0 нг/мл [1384,0; 2009,5]) по сравнению с пациентами без ОПП (1232,0 нг/мл [1031,0; 1372,0]) (р<0,001) (рис. 1).
Для оценки диагностической ценности определения sCysC в диагностике ОПП был проведен ROC-анализ (рис. 2).
У пациентов с ОДХСН выявлены статистически значимые положительные корреляции между концентрациями sCysС и креатинина (r=0,584; p<0,001) (рис. 3, а)
С помощью модели однофакторной бинарной логистической регрессии установлено, что шанс развития ОПП при концентрации sCysC, большей, чем 1364 нг/мл, превышает шанс развития ОПП в 11 раз при концентрации sCysC, меньшей или равной 1364 нг/мл (95% ДИ: 3,300; 36,811).
Обсуждение
При развитии ОПП отмечается ухудшение фильтрации CysC в клубочках, повышается его концентрация в крови, при этом чем тяжелее ренальная патология, тем выше его концентрация.
В нашем исследовании выявлены более высокие концентрации sCysC при поступлении у пациентов с наличием ОПП (р<0,001). По результатам ROC-анализа площадь под кривой sCysC составила 0,82. Наши результаты согласуются с ранее опубликованными исследованиями. Так, М. Nejat и соавт. показали, что у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, AUC для концентрации CysC в крови для прогнозирования ОПП составил 0,80 [27]. В исследовании Y. Hu и соавт. этот показатель составил 0,842 [11]. Нами показано, что увеличение sCysC является как ранним маркером, так и предиктором ОПП при ОДХСН.
Согласно нашим данным, у пациентов с ОДХСН выявлены статистически значимые положительные корреляции между концентрациями sCysC и креатинина, мочевины, NT-proBNP. Также определены отрицательные корреляции между концентрацией CysC и СКФ и величиной диуреза. Аналогичные результаты были продемонстрированы в ряде исследований. J. Zhang и соавт. показали значимую положительную корреляцию между концентрациями sCysC и креатинина (r=0,501, p=0,027) у пациентов с ОПП [28]. А. Palazzuoli и соавт. выявили значимую положительную корреляцию между концентрациями sCysC и мочевины (r=0,67, p<0,001) у пациентов с острой сердечной недостаточностью [29]. Таким образом, наши результаты показали, что установленные корреляции между концентрациями sCysC и креатинина, мочевины, NT-proBNP и СКФ у пациентов с ОДХСН могут отражать участие данных маркеров в кардиоренальных взаимодействиях.
Нами установлено, что шанс развития ОПП при концентрации sCysC больше, чем 1364 нг/мл, превышает шанс развития ОПП в 11 раз при концентрации sCysC, меньшей или равной 1364 нг/мл. Эти данные согласуются с результатами исследования Y. Hu и соавт., которые показали, что самый высокий квартиль sCysC (>1,69 мг/л) был связан с 9-кратным повышением риска развития ОПП по сравнению с самым низким квартилем sCysC (<0,93 мг/л) (95%ДИ: 4,4; 20,9) у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии [11].
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют, что концентрация цистатина С в сыворотке крови позволяет диагностировать ранние стадии ренальной дисфункции у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Ледяхова Мария Викторовна — аспирант отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, тел.: +7(495)414-6146; e-mail: mary06_90@mail.ru
Насонова Светлана Николаевна — к.м.н., с.н.с. отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Жиров Игорь Витальевич — д.м.н., в.н.с. отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Яровая Елена Борисовна — д.ф.-м.н., профессор кафедры теории вероятностей механико-математического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова
Ускач Татьяна Марковна — д.м.н., в.н.с. отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Шарф Татьяна Васильевна — н.с. лаборатории иммунохимии Института экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Масенко Валерий Павлович — д.м.н., проф., руководитель отдела нейрогуморальных и иммунологических исследований Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России