Введение
Примерно 1/2 пациентов с сердечной недостаточностью (СН) имеют сохраненную фракцию выброса (СНсФВ). СНсФВ становится одной из ключевых проблем современного здравоохранения. Распространенность СНсФВ неуклонно возрастает, прогноз практически такой же неудовлетворительный, как и при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ), а эффективные методы лечения СНсФВ по-прежнему ограничены [1].
Многочисленные данные свидетельствуют, что хроническое низкоинтенсивное воспаление играет ключевую роль в патогенезе СНсФВ, которое через фиброз миокарда и повышение остаточного напряжения кардиомиоцитов приводит к прогрессированию диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [2]. В мире большое внимание уделяют роли растворимых биомаркеров в диагностике СНсФВ и стратификации риска неблагоприятного прогноза. Имеются данные об определенном диагностическом и прогностическом потенциале ряда биомаркеров при СНсФВ [3]. Тем не менее диагностика и стратификация риска при СНсФВ еще далеки от совершенства, поэтому мировым научным сообществом продолжается поиск более точных и чувствительных предикторов.
Определение содержания N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови является одним из ключевых критериев диагностики СНсФВ. Основным стимулом к выработке мозгового натрийуретического пептида становится диастолическое напряжение на стенку ЛЖ. В многочисленных исследованиях показана высокая диагностическая и прогностическая значимость NT-proBNP при СНсФВ [4]. Тем не менее применение этого теста при СНсФВ имеет целый ряд ограничений, главным из которых является тот факт, что у ряда пациентов с СНсФВ концентрация NT-proBNP может быть в пределах нормы [5].
Одним из наиболее чувствительных маркеров воспаления является С-реактивный белок (СРБ). СРБ — реактант острой фазы, вырабатывающийся в гепатоцитах при стимуляции интерлейкинами-6 и -1 и фактором некроза опухолей; однако он может вырабатываться локально макрофагами непосредственно в очагах воспаления. У пациентов с СНсФВ уровень СРБ ассоциируется с большей коморбидной нагрузкой и неблагоприятным прогнозом [6]. У пациентов с хронической одышкой и фракцией выброса ≥50% уровень СРБ независимо предсказывал наличие СНсФВ [7]. В систематическом обзоре, суммировавшем результаты протеомных и метаболомных исследований, концентрация СРБ, интерлейкина-6, синдекана-1 и триметиламина-N-оксида была значительно выше у пациентов с СНсФВ по сравнению с контрольной группой [8]. В проспективном многоцентровом исследовании CIRT-CFR у пациентов с кардиометаболическими заболеваниями снижение коронарного резерва ассоциировалось с содержанием маркеров воспаления (интерлейкинами-6 и -1β, СРБ) и выраженностью миокардиального стресса [9].
Большие перспективы при СНсФВ связывают с такими биомаркерами, как растворимый ST2 и ростовой фактор дифференцировки-15 (GDF-15). Растворимый ST2 синтезируется преимущественно экстракардиально в ответ на гемодинамическую перегрузку и воздействие профибротических стимулов и способен отражать активность профибротических процессов [10]. GDF-15 представляет собой белок из суперсемейства трансформирующего ростового фактора-β и экспрессируется кардиомиоцитами, адипоцитами, макрофагами, эндотелиальнми и гладкомышечными клетками. Уровень его экспрессии возрастает при повреждении тканей (например, при инфаркте миокарда, онкологических заболеваниях), а также при воспалении [11]. В крупном эпидемиологическом фрамингемском исследовании манифестация СНсФВ была связана с повышением уровня NT-proBNP, GDF-15, адреномедуллина и СРБ [12]. Согласно систематическому обзору, определение содержания GDF-15, ST2 и галектина-3 позволяет достаточно точно дифференцировать пациентов с СНсФВ от бессимптомных пациентов, но не от пациентов с СНнФВ [13]. В любом случае прогностическая роль GDF-15 и растворимого ST2 при СНсФВ изучена мало [3].
Цель настоящего исследования — оценка прогностической роли биомаркера гемодинамического стресса NT-proBNP и биомаркеров воспаления и фиброза (вчСРБ, растворимый ST2 и GDF-15) на крупной отечественной амбулаторной когорте пациентов с СНсФВ в рамках ретроспективного анализа.
Материал и методы
В настоящее ретроспективное когортное исследование включены 348 амбулаторных пациентов в возрасте ≥60 лет с верифицированным диагнозом СНсФВ, которым за период с 2013 по 2020 г. в поликлиническом отделении Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова было выполнено клинико-инструментальное обследование, и судьбу которых удалось проследить на протяжении по меньшей мере 3 лет (медиана наблюдения составила 5,4 года). Диагноз СНсФВ выставляли на основании наличия симптомов сердечной недостаточности (II—III функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца), фракции выброса ЛЖ ≥50% и повышения давления наполнения ЛЖ в покое (диастолической дисфункции II—III степени) или при физической нагрузке (в ходе диастолического стресс-теста). Критерием положительного диастолического стресс-теста являлось допплеровское соотношение E/e′ >14 вместе с максимальной скоростью трикуспидальной регургитации >2,8 м/с, достигнутые на любой ступени нагрузки [14]. В качестве основного объекта наблюдения («первичной конечной точки») рассматривали комбинированный показатель смерти по любой причине и госпитализации из-за обострения СН. Необходимая прогностическая информация была получена путем обзвона пациентов и их родственников, а также извлечением медицинской документации из различных баз данных. В исследование не включались пациенты с гипертрофической кардиомиопатией, инфильтративными или воспалительными заболеваниями миокарда; констриктивным перикардитом или значимым перикардиальным выпотом; значимым поражением клапанов сердца; ишемией миокарда во время стресс-эхокардиографии.
Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова (протокол №11/2019). На исходном визите всем пациентам проводилось клинико-инструментальное обследование, включавшее оценку клинического состояния (с определением функционального класса сердечной недостаточности, выполнением теста с 6-минутной ходьбой), трансторакальную эхокардиографию в покое, забор крови на определение биомаркеров.
Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковых аппаратах Vivid S-70 и Vivid E95 («GE Healthcare», Норвегия). В ходе исследования определяли структурные и функциональные показатели сердца, допплеровские показатели диастолической функции ЛЖ, показатели легочной гемодинамики согласно действующим рекомендациям. Объемы камер сердца и фракцию выброса рассчитывали методом Симпсона. Значения массы миокарда ЛЖ и максимального объема левого предсердия индексировали к площади поверхности тела. Массу миокарда ЛЖ определяли линейным методом по формуле куба [15]. Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока и тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ [14]. При этом определяли максимальные скорости раннего диастолического наполнения (E) и диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (e’) и их соотношение (E/e’). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) определяли по максимальной скорости трикуспидальной регургитации и расчетному давлению в правом предсердии. Сократимость правого желудочка (ПЖ) оценивали по амплитуде смещения плоскости кольца трикуспидального клапана в систолу в M-режиме (показатель TAPSE). Для повышения точности измерений усредняли значения, полученные в 3 последовательных сердечных циклах и более.
На исходном визите у всех участников исследования выполняли забор крови для определения уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), биомаркеров воспаления (высокочувствительного СРБ (вчСРБ)) и фиброза (GDF-15 и растворимого ST2). Количественное определение уровня вчСРБ в сыворотке крови проводили иммунонефелометрическим методом с латексным усилением с помощью автоматического анализатора BN ProSpec («Dade-Behring», Германия) при использовании реагента CardioPhase hsCRP («Siemens», США); остальные биомаркеры определяли с помощью иммуноферментного анализа.
Статистическая обработка результатов была проведена с использованием статистической программы MedCalc (версия 19.5.3). Данные представлены в виде медианы (интерквартильного размаха), категориальные переменные — в виде доли от группы и процента наблюдений. Различия параметров между группами проверяли с помощью U-теста Манна—Уитни, а для качественных данных — с помощью теста χ2. Для оценки взаимосвязи исследуемых показателей с первичной конечной точкой использовали многофакторный логистический регрессионный анализ, показатели выживаемости оценивали с помощью метода множительных оценок Каплана—Мейера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В течение периода наблюдения скончались 73 (21% от всей группы) пациента. Из 275 выживших 93 (27% от всей группы) пациента были госпитализированы по поводу обострения сердечной недостаточности, при этом 36 (39%) из этих пациентов были госпитализированы по меньшей мере дважды. Таким образом, первичное комбинированное осложнение, включающее смерть по любой причине и госпитализацию по поводу обострения сердечной недостаточности, случилось у 166 (48% от всей группы) пациентов; остальные 182 (52% от всей группы) — составили группу контроля (группу выживших без госпитализации из-за обострения сердечной недостаточности).
При сопоставлении исходных клинических, биомаркерных и гемодинамических характеристик между умершими/госпитализированными из-за обострения СН (n=166) и выжившими без подобных госпитализаций (n=182) были выявлены многочисленные различия (табл. 1). Пациенты с СНсФВ и неблагоприятным прогнозом были старше, у них чаще встречались фибрилляция предсердий и хроническая болезнь почек. Эти пациенты характеризовались худшим функциональным статусом: у них чаще встречался III функциональный класс СН, они проходили меньшее расстояние за 6 мин по сравнению с выжившими и не имевшими госпитализаций пациентами. У пациентов с неблагоприятным прогнозом содержание маркера миокардиального стресса NT-proBNP, маркера воспаления вчСРБ и маркеров фиброза растворимого ST2 и GDF-15 было выше. У этих пациентов чаще встречалась выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ (II—III степени), что подтверждается бóльшими значениями индексов максимального объема левого предсердия и индекса массы ЛЖ и более частым наличием легочной гипертензии. Пациенты с СНсФВ и неблагоприятным прогнозом реже принимали антагонисты минералокортикоидных рецепторов и статины и чаще — петлевые диуретики.
Таблица 1. Исходные клинические и биохимические показатели пациентов с СНсФВ в зависимости от исхода заболевания
| Показатель | Умершие по любой причине или госпитализированные из-за СН (n=166) | Выжившие без госпитализации из-за СН (n=182) | p |
| Клинические данные | |||
| Возраст, годы | 70 (64—77) | 67 (62—74) | 0,002 |
| Женский пол, n (%) | 87 (52) | 94 (52) | 0,89 |
| Медиана наблюдения, годы | 5,3 (3,6—6,7) | 5,9 (3,5—7,1) | 0,39 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 30,9 (27,1—35,1) | 32,0 (28,4—36,0) | 0,07 |
| 6-минутный тест ходьбы, м | 384 (319—434) | 401 (324—473) | 0,028 |
| Функциональный класс СН: | 0,007 | ||
| I, n (%) | 18 (11) | 42 (23) | |
| II, n (%) | 100 (60) | 102 (56) | |
| III, n (%) | 48 (29) | 38 (21) | |
| Биохимические данные | |||
| NT-proBNP, пг/мл | 291 (183—580) | 211 (129—332) | <0,0001 |
| вчСРБ, мг/л | 2,0 (1,2—3,6) | 1,5 (0,9—2,4) | 0,009 |
| Растворимый ST2, нг/мл | 26,8 (21,5—31,4) | 24,0 (20,6—29,3) | 0,011 |
| GDF-15, пг/мл | 1360 (1089—1861) | 1146 (914—1628) | 0,033 |
| Креатинин, мкмоль/л | 92 (70—103) | 80 (69—97) | 0,035 |
| Сопутствующие заболевания | |||
| Избыточный вес/ожирение1, n (%) | 149 (90) | 169 (93) | 0,055 |
| Артериальная гипертония2, n (%) | 165 (99) | 181 (99) | 0,93 |
| Фибрилляция предсердий, любая форма, n (%) | 87 (52) | 45 (25) | <0,0001 |
| Фибрилляция предсердий, постоянная форма, n (%) | 29 (18) | 9 (5) | 0,0002 |
| Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма, n (%) | 58 (35) | 36 (20) | 0,002 |
| Ишемическая болезнь сердца, n (%) | 59 (36) | 61 (34) | 0,69 |
| Сахарный диабет, n (%) | 65 (39) | 65 (36) | 0,51 |
| Хроническая болезнь почек3, n (%) | 61 (37) | 48 (26) | 0,037 |
| Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%) | 39 (24) | 32 (18) | 0,17 |
| Терапия | |||
| Ингибиторы АПФ/БАР, n (%) | 146 (88) | 160 (88) | 0,99 |
| Сакубитрил/валсартан, n (%) | 10 (6) | 16 (9) | 0,33 |
| Глифлозины, n (%) | 10 (6) | 19 (10) | 0,14 |
| Антагонисты альдостерона, n (%) | 14 (8) | 29 (16) | 0,034 |
| Антагонисты кальция, n (%) | 68 (41) | 74 (41) | 0,95 |
| Бета-адреноблокаторы, n (%) | 111 (67) | 123 (68) | 0,89 |
| Петлевые диуретики, n (%) | 82 (49) | 69 (38) | 0,031 |
| Статины, n (%) | 104 (63) | 133 (73) | 0,037 |
| Эхокардиография | |||
| фракция выброса ЛЖ, % | 61,6 (57,3—67,0) | 61,3 (55,9—65,9) | 0,57 |
| КДО ЛЖ, мл | 92 (78—109) | 94 (78—110) | 0,93 |
| Индекс массы ЛЖ, г/м2 | 118,6 (108,5—143,0) | 116,0 (104,9—128,0) | 0,018 |
| Индекс максимального объема ЛП, мл/м2 | 46,0 (38,0—52,5) | 39,3 (33,8—44,7) | <0,0001 |
| Митральное соотношение E/e′ | 13,6 (11,1—17,1) | 12,9 (10,9—16,4) | 0,35 |
| Диастолическая дисфункция ЛЖ4: | 0,0006 | ||
| I, n (%) | 44 (32) | 93 (54) | |
| II, n (%) | 80 (58) | 71 (41) | |
| III, n (%) | 13 (10) | 9 (5) | |
| Расчетное СДЛА, мм рт.ст. | 37 (29—48) | 33 (26—42) | 0,004 |
| Легочная гипертензия, n (%) | 87 (52) | 71 (42) | 0,012 |
| TAPSE, см | 1,97 (1,64—2,30) | 2,10 (1,73—2,30) | 0,044 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы (интерквартильного размаха) для непрерывных переменных и в процентах для категориальных переменных. Здесь и далее: СН — сердечная недостаточность; NT-proBNP — N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического гормона; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; GDF-15, ростовой фактор дифференциации-15; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БАР — блокатор ангиотензивных рецепторов; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка; ЛП — левое предсердие; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; E — скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ; e′ — скорость подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу; растворимый ST2 — растворимый интерлейкин-1, подобный рецептору-1; TAPSE — систолическая экскурсия плоскости трехстворчатого кольца.
1 — индекс массы тела ≥25 кг/м2; 2 — артериальное давление ≥140/90 мм рт.ст.; 3 — расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2; 4 — среди пациентов с синусовым ритмом.
С помощью метода Каплана—Мейера мы оценили вероятность выживания пациентов (время до наступления смерти или госпитализации по поводу СН) в зависимости от тех клинико-гемодинамических характеристик, по которым группы сравнения исходно значимо различались. Объединенные данные этого анализа представлены в табл. 2. Достоверную связь с неблагоприятным прогнозом показали фибрилляция предсердий (наличие любой ее формы), функциональный класс СН, выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ, возраст, а также уровень маркера гемодинамического стресса NT-proBNP (во всех случаях p<0,01) и фиброза GDF-15 (p=0,043). Различия в концентрации вчСРБ оказались на грани достоверности (p=0,07). Не было выявлено сколь-нибудь значимого влияния на прогноз медикаментозной терапии, хотя в случае антагонистов альдостерона снижение риска неблагоприятного прогноза составило 28%, что, однако, не достигло статистической значимости, главным образом из-за небольшого числа пациентов, принимавших эти препараты. По прогностической значимости содержание NT-proBNP превосходило стандартные эхокардиографические показатели, используемые для оценки тяжести диастолической дисфункции/давления наполнения ЛЖ: индекс максимального объема ЛП, систолическое давление в легочной артерии, соотношение E/e’, индекс массы ЛЖ. Прогностическая значимость уровня GDF-15 превосходила таковую для СДЛА, соотношения E/e’ и индекса массы ЛЖ (см. табл. 2).
Таблица 2. Данные анализа вероятности выживания пациентов с СНсФВ в зависимости от исходных клинико-гемодинамических характеристик и концентрации биомаркеров
| Показатель | Сравниваемые подгруппы | Относительный риск (95% ДИ) | p |
| Фибрилляция предсердий, любая форма | Есть против нет | 2,53 (от 1,83 до 3,51) | <0,0001 |
| Функциональный класс СН | I против III | 3,04 (от 1,94 до 4,76) | <0,0001 |
| I против II | 2,50 (от 1,72 до 3,62) | <0,0001 | |
| II против III | 1,22 (от 0,83 до 1,79) | 0,27 | |
| Диастолическая дисфункция ЛЖ | II—III ст. против I ст. | 1,80 (от 1,28 до 2,53) | 0,0007 |
| NT-proBNP | > медианы против ≤ медианы (240 пг/мл) | 1,44 (от 1,05 до 1,96) | 0,002 |
| Возраст | > медианы против ≤ медианы (68,4 года) | 1,61 (от 1,18 до 2,18) | 0,002 |
| Индекс объема ЛП, мл/м2 | > медианы против ≤ медианы (41,5 мл/м2) | 1,55 (от 1,14 до 2,13) | 0,006 |
| GDF-15 | > медианы против ≤ медианы (1245 пг/мл) | 1,68 (от 1,02 до 2,77) | 0,043 |
| вчСРБ | > медианы против ≤ медианы (1,8 мг/л) | 1,33 (от 0,98 до 1,82) | 0,07 |
| СДЛА, мм рт.ст. | > медианы против ≤ медианы (35 мм рт.ст.) | 1,27 (от 0,92 до 1,74) | 0,14 |
| Антагонисты альдостерона | Есть против нет | 0,72 (от 0,45 до 1,16) | 0,17 |
| Хроническая болезнь почек | Есть против нет | 1,24 (от 0,89 до 1,72) | 0,20 |
| Соотношение E/e’ | > медианы против ≤ медианы (13,3) | 1,21 (от 0,89 до 1,66) | 0,23 |
| 6-минутный тест ходьбы | ≤ медианы против > медианы (396 м) | 1,19 (от 0,87 до 1,62) | 0,28 |
| Индекс массы ЛЖ, г/м2 | > медианы против ≤ медианы (117,4 г/м2) | 1,15 (от 0,84 до 1,57) | 0,38 |
| Фракция выброса ЛЖ | ≤ медианы против > медианы (61,3%) | 1,15 (от 0,82 до 1,61) | 0,42 |
| TAPSE | ≤ медианы против > медианы (2,0 см) | 1,10 (от 0,80 до 1,51) | 0,57 |
| Статины | Есть против нет | 0,92 (от 0,67 до 1,27) | 0,61 |
| Растворимый ST2 | > медианы против ≤ медианы (25,4 нг/мл) | 1,03 (от 0,91 до 1,48) | 0,88 |
Примечание. вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; ДИ — доверительный интервал; ЛЖ — левый желудочек.
При проведении многофакторного анализа после введения поправок на такие общепринятые факторы риска СНсФВ, как возраст, пол, наличие фибрилляции предсердий, индекс массы тела, уровень креатинина, из биологических маркеров связь с прогнозом сохранялась лишь для NT-proBNP (отношение шансов составило 1,41 при 95% ДИ от 1,04 до 1,89; p=0,003), а для уровня GDF-15 связь перестала быть достоверной (ОШ 1,48 при 95% ДИ от 0,96 до 2,80, p=0,069).
Обсуждение
В настоящем исследовании мы оценили прогностическую роль биологических маркеров гемодинамического стресса, воспаления и фиброза на крупной амбулаторной отечественной когорте пациентов с СНсФВ. Пациенты с СНсФВ и неблагоприятным прогнозом характеризовались более выраженным гемодинамическим стрессом, провоспалительным и профибротическим статусом (более высоким содержанием NT-proBNP, вчСРБ, растворимого ST2 и GDF-15), при этом NT-proBNP и GDF-15 продемонстрировали достоверную связь с неблагоприятным прогнозом в рамках однофакторного анализа, а NT-proBNP — и в рамках многофакторного анализа. По своей прогностической значимости уровни NT-proBNP и GDF-15 превосходили большинство эхокардиографических показателей, используемых для оценки тяжести диастолической дисфункции/давления наполнения ЛЖ.
Хроническое низкоинтенсивное воспаление играет ключевую роль в патогенезе СНсФВ; оно приводит к фиброзу миокарда и прогрессированию диастолической дисфункции ЛЖ [2]. Фиброз миокарда при СНсФВ ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [16]. В контексте воспалительной теории СНсФВ определение уровня биомаркеров имеет большое значение в диагностике, оценке тяжести течения и прогноза заболевания, а также в подборе патогенетической терапии. Анализ биомаркеров в крови пациентов с СНсФВ — участников испытания TOPCAT — с использованием мультиплексной тест-системы и последующим машинным обучением позволил выявить несколько комбинаций биомаркеров, с высокой точностью предсказывавших неблагоприятный исход [17]. В этом исследовании высокая предсказательная значимость была продемонстрирована также для GDF-15, растворимого ST2 и NT-proBNP, что согласуется с результатами настоящего исследования.
В настоящем исследовании из всех анализируемых биомаркеров наивысшая прогностическая значимость была показана для маркера миокардиального стресса NT-proBNP, который превосходил эхокардиографические показатели, используемые для оценки тяжести диастолической дисфункции/давления наполнения ЛЖ (соотношение E/e’, СДЛА, индекс объема левого предсердия, индекс массы ЛЖ). Данное обстоятельство позволяет предположить, что, несмотря на известные сложности с использованием теста на мозговой натрийуретический пептид для диагностики СНсФВ, содержание этого пептида весьма точно отражает суммарную гемодинамическую нагрузку на сердце (давление наполнения обоих желудочков, объем циркулирующей крови и проч.), от которой в конечном счете и зависит прогноз при СНсФВ.
Помимо NT-proBNP, в настоящем исследовании у пациентов с СНсФВ и неблагоприятным прогнозом существенно выше было и содержание маркера фиброза GDF-15 в крови по сравнению с пациентами с СНсФВ, но без осложнений. Кроме того, GDF-15 достоверно предсказывал неблагоприятный исход СНсФВ, что согласуется с другими исследованиями [18] и подчеркивает важную роль профибротического статуса в определении прогноза СНсФВ. И снова, как и в случае с NT-prBNP, по прогностической значимости тест на GDF-15 опережал многие диастолические эхокардиографические показатели, такие как соотношение E/e’, СДЛА и индекс массы ЛЖ. Одним из преимуществ GDF-15 является тот факт, что в отличие от NT-proBNP его уровень не зависит от наличия сопутствующей фибрилляции предсердий [19]. В настоящем исследовании при проведении многофакторного анализа связь уровня GDF-15 с неблагоприятным прогнозом переставала быть достоверной. В качестве одной из возможных причин подобного можно назвать ретроспективный характер настоящего исследования, из-за чего мы были ограничены в возможности как можно более тщательного исключения из числа участников лиц с другими, помимо фиброза миокарда, профибротическими состояниями, ассоциирующимися с повышенным уровнем GDF-15 в крови. Тем не менее прогностическая значимость GDF-15 при СНсФВ не вызывает сомнений, и поиск подгрупп пациентов с СНсФВ, где GDF-15 будет способен наиболее точно предсказывать прогноз, должен стать предметом дальнейших исследований.
Растворимый ST2 рассматривается как четкий и однозначный маркер системного воспаления и фиброза при СНсФВ. Так, в испытании RELAX была выявлена достоверная связь содержания этого биомаркера в крови пациентов с СНсФВ с провоспалительными сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертонией, фибрилляцией предсердий, почечной дисфункцией), а также с выраженностью застойных явлений [20]. В исследовании STOP-HF с участием «хрупких» пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями и СНсФВ было показано, что по своей прогностической значимости растворимый ST2 превосходит NT-proBNP, опухолевый маркер антиген 125 (маркер системного застоя) и маркер повреждения миокарда высокочувствительный тропонин C [21]. Тем не менее в настоящем исследовании, хотя пациенты с СНсФВ и неблагоприятным прогнозом и характеризовались более высоким исходным уровнем растворимого ST2 в крови по сравнению с пациентами без осложнений, но содержание растворимого ST2 не ассоциировалось с неблагоприятным исходом. Эти данные косвенно совпадают с результатами ретроспективного анализа исследования STOP-HF, где уровень растворимого ST2 не продемонстрировал сколь-нибудь предсказательной значимости в развитии СНсФВ [22]. Мы можем гипотезировать, что растворимый ST2 гораздо лучше характеризует прогноз на продвинутых стадиях СНсФВ, но так это или нет, еще лишь предстоит выяснить.
СРБ является предиктором не только развития, но и неблагоприятного течения многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе СН. В наблюдательном исследовании ARIC с участием 4011 человек без сердечно-сосудистых заболеваний повышенный уровень вчСРБ ассоциировался с более высокими значениями индекса массы ЛЖ и соотношения E/e’ (маркера давления наполнения ЛЖ), а также меньшей скоростью подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (скорости e’, маркера расслабления ЛЖ) [23]. Кроме того, в этом исследовании повышенный уровень вчСРБ был связан с риском развития СНсФВ у пожилых пациентов в течение ближайших 5 лет. В настоящем исследовании, хотя пациенты с СНсФВ и неблагоприятным прогнозом и отличались от пациентов с СНсФВ и без осложнений по содержанию вчСРБ, тем не менее была выявлена лишь тенденция относительно значимости этого биомаркера в определении прогноза СНсФВ (см. табл. 2).
Хорошо известно, что патофизиология СНсФВ неоднородна. Гетерогенность задействованных патофизиологических механизмов объясняет неэффективность многих групп препаратов при СНсФВ. Сопутствующие заболевания, лежащие в основе СНсФВ, вызывают дисфункцию эндотелия коронарного микроциркуляторного русла и способствуют поддержанию провоспалительного статуса; при этом бремя коморбидности оказывает непосредственное влияние на прогноз. В многоцентровом исследовании PROMIS-HFpEF показана взаимосвязь между бременем коморбидности, биологическими маркерами воспаления (включая GDF-15) и гемодинамическими показателями [24]. В недавнем обзоре, посвященном анализу диагностической и прогностической значимости различных биомаркеров при СНсФВ, авторы заключили, что на сегодняшний день нет ни одного биомаркера, превосходящего мозговой натрийуретический пептид в диагностическом и прогностическом плане [25]. Тем не менее выявление конкретного профиля биомаркеров, специфического для того или иного клинического фенотипа СНсФВ, может быть многообещающей стратегией в диагностике СНсФВ и разработке персонализированного подхода к лечению СНсФВ, а также в прогнозировании отдаленных исходов.
Заключение
В настоящем ретроспективном когортном исследовании на крупной амбулаторной когорте пациентов с СНсФВ впервые показана прогностическая значимость маркера фиброза GDF-15 и подтверждена высокая прогностическая роль маркера миокардиального стресса NT-proBNP. По прогностической значимости оба биомаркера превосходили большинство стандартных эхокардиографических показателей, используемых для оценки диастолической функции/давления наполнения ЛЖ.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта Минздрава России (регистрационный номер 224020100105-5).
Financing. The work was supported by a grant from the Ministry of Health of the Russian Federation (registration number 224020100105-5).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.