Термин «хронические заболевания вен» (ХЗВ) объединяет все известные функциональные и морфологические изменения в венозной системе: варикозную болезнь нижних конечностей (ВБНК), посттромботический синдром и флебодисплазии [1]. Под хронической венозной недостаточностью (ХВН) сегодня понимается самостоятельная патология, вызванная воспалительным каскадом, сформировавшимся на фоне венозного стаза. По классификации СЕАР ХВН относится к С3—С6 уровням градации [2].

Несмотря на существенную модернизацию методов лечения ХЗВ, до сих пор недостаточно исследований, демонстрирующих результаты и эффективность тех или иных методов лечения ХВН. Ряд работ показал краткосрочные преимущества эндовазальной лазерной облитерации (ЭВЛО) перед открытой хирургией в виде снижения болевого синдрома и периода реабилитации после вмешательства [3]. Однако один из недавних метаанализов продемонстрировал отсутствие значимых различий между обеими стратегиями лечения (ОР 0,41, 95% ДИ 0,15—1,12; р=0,08): в течение 2-летнего периода наблюдения оба метода показывали одинаковую эффективность. Не было выявлено различий в частоте клинических рецидивов заболевания и вторичных процедур. В обеих группах наблюдались эквивалентное уменьшение тяжести заболевания и улучшение качества жизни больных [4]. Существующая неопределенность и сложившийся дефицит работ в этом направлении легли в основу создания данного обзора литературы.

Несмотря на то что патофизиологические механизмы ХВН все еще не до конца понятны, создано множество потенциальных целей и стратегий терапевтического лечения. Теоретически ранняя профилактика венозной гипертензии в нижних конечностях является наиболее эффективным мероприятием. Тем не менее на ранних стадиях венозная гипертензия практически не имеет симптомов, и пациенты, как правило, не обращаются за лечением. Следовательно, тщательное выявление людей с одним или несколькими факторами риска может обеспечить возможность раннего наблюдения за больными. На ранних стадиях заболевания лечение посредством применения компрессионного трикотажа обычно является стандартом, используемым для предотвращения прогрессирования заболевания. Однако в большинстве случаев ХВН требует фармакологической терапии [5].

В одном из недавних метаанализов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнивалась эффективность ряда веноактивных препаратов (рутозиды, гидросмин, диосмин, кальциевый добезилат) [5]. Результаты показали, что в целом эти препараты способствуют регрессу отеков и других симптомов ХВН по сравнению с плацебо.

Рассмотрим некоторые из применяемых препаратов.

МОФФ на 90% состоит из диосмина и на 10% из других флавоноидов (гесперидин, диосметин, линарин и изорхоифолин) и в настоящее время является одним из наиболее широко доступных и назначаемых веноактивных препаратов [6]. Диосмин синтезируется из гесперидина, который экстрагируется из особого типа незрелого апельсина. Далее смесь микронизируется до частиц диаметром менее 2 мкм, что улучшает биодоступность [7]. Эффекты МОФФ были продемонстрированы в ряде исследований. Сообщалось об увеличении венозного тонуса, улучшении микроциркуляции, регрессе трофических расстройств и заживлении язв, а также об уменьшении отека, воспаления, адгезии и активации лейкоцитов, снижении концентрации медиаторов воспаления [6]. В одном из метаанализов, включавшем 7 исследований (1692 пациента), была продемонстрирована эффективность МОФФ в отношении уменьшения боли в ногах, тяжести, отеков (отношение риска — ОР 0,35—0,53; р<0,0001), судорог (ОР 0,51; р=0,02), парестезий (ОР 0,45; р=0,03), изменений кожи (ОР 0,18; р<0,001), ощущения жжения (стандартная средняя разница —ССР) — 0,46, 95% ДИ –0,78—0,14), а также степени отека в области лодыжки (ССД –0,59, 95% ДИ –1,15—0,02). Качество жизни также улучшалось (ССД –0,21, 95% ДИ –0,37—0,04) [6].

Многие исследования подтверждают, что МОФФ способна улучшать венозный тонус. В работах V. Ibegbuna и соавт. [8] при применении МОФФ модуль упругости венозной стенки увеличился с 10 200±3900 до 14 200±5100 Н/м² (p<0,02).

Одним из механизмов, с помощью которого МОФФ может предотвращать адгезию лейкоцитов к поврежденному эпителию, является ингибирование образования поверхностных молекул, которые обеспечивают адгезию. МОФФ снижает концентрацию L-селектина (CD62-L) на мембранах моноцитов и нейтрофилов в течение 60 дней применения. Также применение МОФФ за 2 нед до склеротерапии и через 2 мес после нее приводит к снижению уровня гистамина, С-реактивного белка, ИЛ-1 и других маркеров воспаления у пациентов с легкой формой ХВН. Эти эффекты особенно важны, так как избыточный окислительный стресс (низкие соотношения антиоксидантных ферментов) приводит к чрезмерной выработке радикальных форм кислорода у больных с ХВН, что способствует активации лейкоцитов, процессов воспаления и повреждению эндотелия [9].

МОФФ также демонстрирует благоприятный эффект в отношении выраженности отеков нижних конечностей. В одном из РКИ у 200 больных с ХВН лечение МОФФ в течение 2 мес значимо уменьшало окружность лодыжки (р<0,001), тогда как в другом исследовании 6-недельная терапия МОФФ значительно уменьшала отек на 392 мл (12%; р<0,001) [10]. Подобные эффекты были доказаны при сравнении эффективности препарата с плацебо. В одном из метаанализов, включавшем 463 пациента, было выявлено уменьшение диаметра большой подкожной вены (БПВ) у пациентов с преходящим венозным рефлюксом вследствие ежегодной ортостатической нагрузки в группе МОФФ [11, 12]. У больных с циклическим отеком нижних конечностей лечение МОФФ в течение 6 нед значительно уменьшало патологическую проницаемость капилляров (р=0,02) по сравнению с группой плацебо, что проявлялось значительным снижением степени отека (р<0,05) [11, 12].

МОФФ также может оказывать влияние на заживление трофических язв, однако этот результат не был тщательно изучен в клинических испытаниях. В работе J. Guilhou и соавт. [13] у 105 пациентов с трофическими венозными язвами частота полного заживления в течение 2 мес составила 26,5% в группе МОФФ по сравнению с 11,5% в группе плацебо, несмотря на отсутствие статистически значимых различий (ОР 0,83, 95% ДИ 0,69—1,0). Тем не менее у пациентов с более мелкими язвами (менее 10 мм в диаметре) показатели заживления были значимо выше в группе МОФФ (31,8% против 12,8%) (ОР 0,78, 95% ДИ 0,62—0,98).

Использование данной группы препаратов также улучшает качество жизни больных. В исследовании 5052 пациентов с симптомами ХВН, получавших лечение МОФФ в течение 6 мес, было отмечено значимое повышение качества жизни по шкале COLIQ-20. В работе E. Rabe и соавт. [17] отмечено значимое улучшение качества жизни у 592 больных, которое на 3,1% превышало таковое при других методах консервативного лечения (р=0,04).

Рутозиды, или рутины, представляют собой другой класс веноактивных биофлавоноидов, которые обладают противовоспалительными свойствами. Рутозид в виде пентагидроксифлавонового гликозида является мощным ингибитором экспрессии генов в активированных макрофагах и ингибирует высвобождение оксида азота, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α [15]. В нескольких клинических исследованиях данный препарат уменьшал отек [15, 16], выраженность боли, судорог, тяжести и зуда [16].

Добезилат кальция (2,5-дигидроксибензолсульфонат) представляет собой синтетическое лекарственное средство с вазопротекторным и антитромботическим свойствами. Он снижает повышенную проницаемость капилляров, ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышая активность оксида азота [17]. Также добезилат кальция ингибирует микросомальный синтез простагландина и снижает вязкость крови после 14 дней лечения [18]. Эти механизмы составляют основу воздействия на отеки нижних конечностей. В трех исследованиях, изучавших динамику объема голени у пациентов с ХВН после лечения добезилатом кальция в течение 4—8 нед, отек ног значительно уменьшался по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [17, 18]. Однако в недавнем РКИ у более чем 500 пациентов с ХВН в течение 3 мес не было выявлено значительных улучшений в степени отека или качестве жизни в сравнении с группой плацебо [19]. Эти результаты демонстрируют, что добезилат кальция может оказывать положительное влияние на симптоматику ХВН, однако необходимы дальнейшие исследования для установки окончательной роли данного препарата в лечении ХЗВ.

Поскольку целостность гликокаликса играет решающую роль в поддержании гомеостаза, лечение, которое предотвращает его повреждение или способствует восстановлению, может уменьшить воспалительный каскад, возникающий в результате активации эндотелиальных клеток. Сулодексид представляет собой высокоочищенную смесь гликозаминогликанов, состоящую из низкомолекулярного гепарина (80%) и дерматансульфата (20%), которые являются компонентами гликопротеинов, образующих гликокаликс [20]. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, который обычно ассоциируется с нарушением гликокаликса и повышенной проницаемостью сосудов, лечение сулодексидом в течение 2 мес сопровождалось частичным восстановлением толщины гликокаликса до контрольных значений и снижением транскапиллярной проницаемости для альбумина [20]. Помимо этого, было доказано, что данный препарат обладает противовоспалительной и антиапоптотической активностью, предотвращая адгезию лейкоцитов к эндотелию и оказывая защитное действие [21]. В частности, он снижает плазменную концентрацию ИЛ-1β и ИЛ-8 у пациентов, находящихся на диализе [21, 22], ингибирует образование свободных радикалов [22], высвобождение ФНО-α, широкого спектра цитокинов, хемокинов и колониестимулирующих факторов из активированных макрофагов человека [23]. В одном из исследований[24], включавшем 476 пациентов с ХВН, прием сулодексида (50—100 мг/сут) сопровождался значимым улучшением периферического венозного давления, а также регрессом сопутствующей симптоматики. В другом исследовании [25] у 450 пациентов с ХВН было продемонстрировано, что через 3 мес лечения сулодексидом значительно улучшились клинические параметры (эритема, температура кожи, уплотнение) и все субъективные симптомы (р<0,0001), а также качество жизни по шкале CIVIQ (р<0,0001).

Применение сулодексида также показало преимущества в лечении трофических венозных язв. У 235 пациентов, принимавших данный препарат в течение 3 мес, было отмечено более полное заживление язвы по сравнению с группой плацебо [25]. Аналогичные преимущества были отмечены и в исследовании, сравнивавшем комбинирование лечения в группе МОФФ + сулодексид с группой МОФФ. Было показано, что в 1-й группе заживление трофических язв шло более стремительными темпами относительно второй [26]. Метаанализ трех РКИ показал, что доля полностью излеченных язв выше при местном лечении в комбинации с сулодексидом относительно терапии, исключающей данный препарат (49% против 30%; ОР 1,66, 95% ДИ 1,3—2,12) [27].

Таким образом, фармакологические характеристики и продемонстрированные клинические механизмы действия веноактивных препаратов дают основания для их применения при лечении ХВН. МОФФ и сулодексид рекомендованы в международных руководствах по лечению ХВН и венозных язв, но МОФФ является единственной из них, имеющей класс доказательности В1 для облегчения симптомов ХВН (с С0s до С6) [28]. МОФФ и сулодексид также рекомендуются в руководствах по клинической практике, выпущенных Обществом сосудистых хирургов и Американским венозным форумом [28]. Новый опыт и контролируемые клинические исследования веноактивных препаратов, вероятно, предоставят дополнительные данные относительно применения и комбинации представленных препаратов в лечении ХВН.

Исторически лечение ВБНК было хирургическим и основывалось на лигировании с одновременной флебэктомией. Однако, несмотря на свою эффективность, процедура сопровождается выраженным дискомфортом для пациента, относительно длительным периодом восстановления и характерными осложнениями (в 3% случаев формирование гематомы, абсцесса). Частота рецидивов достигает 30% [29].

За последние два десятилетия минимально инвазивные методы облитерации вен в значительной степени вытеснили открытое хирургическое вмешательство.

1. Склеротерапия. Данный метод основывается на инъекции химического вещества в вену, сопровождающейся повреждением эндотелия, адгезией форменных элементов крови и фиброзом. Первоначально склеротерапия использовалась в качестве дополнения к хирургии. Инъекция жидкого склерозанта выполнялась после операции в остаточные ретикулярные или варикозные вены. При этом смешивание жидкого склерозанта с газом для создания пены, которая могла бы вводиться в вену под ультразвуковым контролем, обеспечивала более контролируемую доставку, а также покрытие гораздо большей площади поверхности с использованием меньшего объема препарата. Эффективность пенной склеротерапии под ультразвуковым контролем (ПСУК) была изучена в РКИ, включавшем 530 пациентов. В исследовании сравнивали ПСУК с обычной склеротерапией и открытыми вмешательствами [30, 31]. В хирургической группе отмечена несколько более высокая эффективность через 1 год с постоянной окклюзией вен у 86% больных по сравнению с 79% в группе ПСУК, но эта разница не достигала статистической значимости [30, 31]. Авторы не оценивали качество жизни, но отмечали, что у пациентов после ПСУК период реабилитации составил 2 дня по сравнению с 13 днями после хирургического лечения [30, 31]. Более поздние исследования подтверждали улучшение качества жизни после ПСУК по сравнению с другими методами лечения [32, 33].

2. Радиочастотная облитерация (РЧО). Повреждение эндотелия, вызванное тепловой энергией, является эффективным инструментом для лечения ВБНК. При РЧО тепловая энергия генерируется с помощью переменного тока, передаваемого через электрод и подаваемого к эндотелию вены. Первые исследования, сравнивающие РЧО с хирургическим вмешательством, показали, что в 82—95% случаев она более эффективна [32, 33]. В других работах сравнивались выраженность болевого синдрома, длительность периода реабилитации, качество жизни после РЧО и открытой хирургии в течение недели после процедуры. В результате были выявлены статистически значимые различия в пользу РЧО.

3. ЭВЛО проводится аналогично РЧО. В одном из крупных когортных исследований были продемонстрированы долгосрочная эффективность (93% в течение 2 лет) и хорошая переносимость данного метода лечения [34]. Последующие РКИ, сравнивающие ЭВЛО с хирургическим вмешательством, показали сходную клиническую эффективность обоих подходов [35]. В другом исследовании [34] с аналогичным сравнением двух методов лечения сообщалось о значительном снижении частоты рецидивов заболевания (клинически и по данным цветного дуплексного сканирования) в группе ЭВЛО по сравнению с хирургическим вмешательством.

4. Адгезивная терапия. Другим вариантом эндовазального лечения является катетерная инъекция адгезивного агента цианоакрилата (КИААЦ). В отличие от ЭВЛО и РЧО этот метод не требует применения анестезии, потенциально сокращая время процедуры и приводя к менее значимым экхимозам и отекам конечности. В одном из исследований [36] были продемонстрированы высокая эффективность и переносимость метода с полной окклюзией вены в 92% случаев в течение 2 лет наблюдения. Помимо этого, было выявлено статистически значимое снижение выраженности симптоматики по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). В другой работе [37] авторы определили, что время реабилитации после КИААЦ составляет около 2 дней, что не превосходило прочие методы эндовазального лечения. Однако спустя 3 мес наблюдения исследователи сообщили о постоянной окклюзии вен у 100% больных и значительном улучшении клинического состояния пациентов, подвергшихся КИААЦ, по сравнению с РЧО и ЭВЛО. Единственное РКИ, включавшее 222 больных и сравнивавшее КИААЦ с РЧО, продемонстрировало сопоставимую эффективность двух методов через 3 мес наблюдения с 99% эффективностью для КИААЦ и 96% для РЧО. Уровень болевого синдрома был одинаково низким в обеих группах пациентов, однако отмечалось статистически значимое уменьшение кровоподтеков после КИААЦ [38].

Каждый из минимально инвазивных методов эндовазальной абляции доказал свою клиническую эффективность и преимущества в улучшении качества жизни, которые были сопоставимыми или превосходили таковые при открытом хирургическом вмешательстве. В настоящее время центр исследований сместился на мониторинг долгосрочной (более 5 лет) эффективности лечения и сравнения различных методов лечения в рамках одного и того же РКИ.

В одном из исследований были зарегистрированы 214 пациентов с ВБНК и рефлюксом по БПВ. Больные были разделены на три группы: хирургическое вмешательство, ЭВЛО и ПСУК [39]. Через 1 год было обнаружено, что оперативное лечение и ЭВЛО были одинаково эффективны с окклюзией вены в 97% случаев. ПСУК уступала обоим видам лечения с частотой окклюзии в 51% случаев (р<0,001) [40]. Тем не менее во всех группах наблюдалось улучшение качества жизни. Время реабилитации также различалось: ПСУК — 1 день, ЭВЛО — 8 дней, открытая операция — 12 дней (р<0,001). Через 5 лет наблюдения исследователи сообщили о частоте закрытия вены в 96% (95% ДИ 91—100%) после хирургического вмешательства, 89% (95% ДИ 82—98%) после ЭВЛО и 51% (95% ДИ 38—64%) после ПСУК (р<0,001). Следует отметить, что значительное число пациентов в группе ПСУК получили дополнительную терапию, и первичное лечение было успешным только у 21% пациентов. В 10% случаев больные после ЭВЛО и открытых вмешательств нуждались в дополнительном лечении из-за реканализации вены или варикозного расширения вен de novo. Определялась тенденция к снижению вероятности повторного вмешательства в пользу ЭВЛО, но она не достигала статистической значимости. Качество жизни подробно не изучалось, однако сообщалось, что оно улучшилось во всех трех группах без статистически значимых различий.

В другом исследовании сопоставимого масштаба (n=224) больные были разделены на аналогичные группы с 5-летним периодом наблюдения. Первичной конечной точкой была успешная облитерация БПВ. Вторичная конечная точка подразумевала специфическое для болезни качество жизни. Авторы отметили аналогичную, но несколько более низкую частоту окклюзии БПВ 85% (95% ДИ 75—92%) для хирургического вмешательства, 77% (95% ДИ 66—86%) для ЭВЛО и 25% (95% ДИ 14—33%) для ПСУК. Хотя качество жизни значительно улучшалось во всех группах по сравнению с исходным уровнем, оно достигло плато, а затем немного ухудшилось в группе ПСУК. В отличие от предыдущего исследования эта тенденция оказалась статистически значимой с бо́льшим успехом для ЭВЛО и оперативного лечения [35, 36].

Третье, более крупное РКИ включало 798 больных [33—35]. Через 6 мес неэффективность лечения была установлена в 5,8, 10,2 и 26,9% случаев при ЭВЛО, открытых вмешательствах и ПСУК соответственно (р<0,001 для ПСУК по сравнению с открытыми вмешательствами и ЭВЛО). Что касается качества жизни, зависящего от заболевания, то во всех трех группах наблюдалось сопоставимое значимое улучшение как через 6 нед, так и через 6 мес. Общие показатели качества жизни также улучшились, причем более значимое улучшение отмечено в группе ЭВЛО через 6 нед (р= 0,004) [35].

Гораздо меньше исследований сравнивало результаты РЧО с ЭВЛО и ПСУК, возможно, из-за быстрого развития технологии. В одно из исследований было включено 118 пациентов с формированием двух групп: ЭВЛО и РЧО. В случае ЭВЛО через 1 нед после лечения наблюдались более выраженные экхимозы по сравнению с РЧО (р=0,01). Через 1 год отмечена меньшая эффективность РЧО, но качество жизни значительно улучшилось в обеих группах без значимых различий [36]. Второе РКИ из 69 пациентов продемонстрировало преимущество РЧО в периоперационном периоде со значительным снижением выраженности болевого синдрома, которое сохранялось до 2 нед после лечения, а также более низкую выраженность экхимозов [36].

В настоящее время доступны результаты только одного исследования, которое сравнивает все три миниинвазивных метода [37]. Пациенты (n=500) были разделены на группы хирургического вмешательства, РЧО, ЭВЛО и ПСУК. Через 1 год после вмешательства неудовлетворительный результат был отмечен у 4, 6, 7 и 20% больных соответственно (р<0,001). У пациентов после РЧО и ПСУК отмечалась меньшая выраженность болевого синдрома (р<0,001). Время реабилитации составило 1 день для РЧО и ПСУК, 2 дня для ЭВЛО и 4 дня для хирургического лечения. Это различие было статистически значимым для РЧО и ПСУК по сравнению с двумя другими методами лечения (р<0,01). Через 3 года клиническая симптоматика улучшилась во всех группах, однако в повторном лечении нуждались 15,5% больных из группы открытых вмешательств, 11% из группы РЧО, 12,5% из группы ЭВЛО и 31,6% из группы ПСУК (р<0,01 для ПСУК по сравнению с другими методами). Через 5 лет частота рецидивов составила 34% для открытого хирургического вмешательства, 18,7% для РЧО и 38,6% для ПСУК [38].

Таким образом, лечение ВБНК по-прежнему остается актуальной проблемой современной медицины. Несмотря на наличие разнообразных терапевтических и хирургических способов коррекции данного состояния, выбор стратегии лечения осуществляется лечащим врачом или оперирующим хирургом. Отсутствие достаточного количества отечественных и зарубежных рандомизированных исследований оставляет необходимость в дальнейшем изучении госпитальных и отдаленных исходов лечения пациентов с ВБНК для повышения эффективности и снижения частоты рецидивов заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of iterest.

Сведения об авторах

Информация об авторах:

Черных К.П. — https://orcid.org/0000-0002-5089-5549

Кубачев К.Г. — https://orcid.org/0000-0002-9858-5355

Семёнов А.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-8816-2183

Малышев К.В. — https://orcid.org/0000-0002-5062-0035

Автор, ответственный за переписку: Черных К.П. — dr.med.vladimirov@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Черных К.П., Кубачев К.Г., Семенов А.Ю., Малышев К.В. Современные методы консервативного и хирургического лечения пациентов с варикозной болезнью нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(3):235-240.