В европейских (2018 г.) [1] и российских (2020 г.) [2] рекомендациях по ведению пациентов с артериальной гипертензией (АГ) документирована необходимость более жесткого контроля артериального давления (АД) и достижения его уровня у большинства пациентов моложе 65 лет <130/80 мм рт.ст., что оправдано с точки зрения улучшения прогноза и выживаемости пациентов. При выборе антигипертензивной терапии для достижения целевого АД следует учитывать весь комплекс факторов риска, имеющихся у пациента, в том числе его метаболический статус. По данным многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ с участием 25 224 человек, распространенность ожирения в популяции в возрасте 25—64 лет составляет 29,7% [3].
Согласно Национальному регистру артериальной гипертонии, целевой уровень АД у больных с АГ и ожирением достигнут лишь у 30% больных, несмотря на применение в подавляющем большинстве случаев 2- и 3-компонентной антигипертензивной терапии (АГТ) (42,3 и 40% больных соответственно). При этом комбинированная АГТ отвечает основным требованиям рациональности: до 82,5% пациентов с АГ и ожирением изначально получают блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), 49% — диуретики, 15,9% — антагонист кальция (АК) [4].
Особенностями АГ при ожирении являются активация РААС и симпатической нервной системы, наличие воспаления, обусловленного продукцией адипоцитами провоспалительных адипокинов, склонность к задержке натрия на фоне увеличения его потребления и реабсорбции из-за гиперсимпатикотонии и лептинорезистентности, раннее и выраженное поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды). Следовательно, необходимы комбинации антигипертензивных препаратов, которые бы эффективно снижали АД, благоприятно влияли на липидный и углеводный обмен, уменьшали гиперволемию, обладали антиатерогенным эффектом, оказывали кардио-, нефро- и ангиопротективное действие, а также подавляли гиперсимпатикотонию и РААС. Поскольку активация РААС и воспаление тесно связаны с количеством и размером адипоцитов, предпочтение необходимо отдавать антигипертензивным препаратам с высокой липофильностью, которые могут уменьшить продукцию атерогенных и воспалительных факторов непосредственно в жировой ткани.
С точки зрения отсутствия негативного действия на вес пациента и риск развития предиабета и сахарного диабета предпочтительными у пациентов с АГ, метаболическим синдромом (МС) и ожирением являются блокаторы РААС и АК. Однако использование АК в целевых дозах у этих пациентов может быть ограничено их положительным хронотропным действием, что приводит к усугублению синусовой тахикардии (и без того предсуществующей вследствие гиперсимпатикотонии), что является самостоятельным неблагоприятным фактором риска согласно российским рекомендациям (2020 г.) по ведению пациентов с АГ [2]. Так как для инсулинорезистентности характерна гиперволемия, патогенетически обоснованным является назначение диуретиков почти у всех больных с АГ и ожирением. Но неблагоприятные метаболические эффекты тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяют использовать лишь небольшие их дозы, что крайне ограничивает выраженность их антигипертензивного действия.
Несмотря на отсутствие в рекомендациях [2] в качестве основного препарата 1-й или 2-й линии агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, его назначение пациентам с АГ и МС, ожирением может быть оправданным по ряду принципиальных позиций. По результатам исследования ALMAZ, моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ и инсулинорезистентностью, нарушением углеводного обмена [5], улучшает показатели липидного и углеводного обмена, способствует снижению массы тела и уровня лептина в крови, улучшению функции эндотелия сосудов. Положительный эффект в отношении снижения веса пациентов был получен в исследованиях CAMUS, MARRIAGE [6, 7].
С клинической точки зрения представляется важным оценить гипотензивный эффект нефиксированной комбинации моксонидина с ИАПФ (периндоприлом) и возможность достижения целевого АД <130/80 мм рт.ст. у пациентов с АГ и ожирением, уже принимающих исходную АГТ из 2 препаратов, не приведшую к целевому диапазону АД.
Материал и методы
В открытое несравнительное проспективное исследование были включены 72 пациента, соответствующих следующим критериям включения: возраст от 18 до 70 лет, АГ 1—2 ст., скорость пульсовой волны >10 м/с, предшествующая стабильная двухкомпонентная АГТ (ИАПФ/БРА + диуретик (гидрохлортиазид или индапамид) или ИАПФ/БРА + амлодипин) на протяжении не менее 6 мес до включения в исследование, МС согласно критериям Национальных рекомендаций ВНОК (2009 г.), индекс массы тела >30 кг/м2, подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: противопоказания для назначения ИАПФ, агонистов имидазолиновых рецепторов, прием периндоприла или моксонидина в течение 6 мес до начала исследования, терапия метформином, и/или статинами, и/или фибратами, начатая в течение 6 мес до момента включения в исследование, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда на момент включения в исследование, сердечная недостаточность любого функционального класса, АД ≥180/110 мм рт.ст., синусовая брадикардия (ЧСС ≤50/мин), сахарный диабет 1-го, 2-го типов, беременность и лактация, нарушение функции почек со скоростью клубочковой фильтрации по CKD-EPI ≤30 мл/мин, нарушения функции печени с уровнем АСТ, АЛТ ≥2 раза выше нормы, злокачественные новообразования в течение последних 5 лет до момента включения в исследование, неспособность понять суть программы и дать обоснованное согласие на участие в ней.
Исследование выполнено в строгом соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP), Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 2000 г., а также одобрено Региональным этическим комитетом.
Исходная двойная АГТ фиксированными и нефиксированными комбинациями была представлена: ИАПФ + антагонист кальция (12,5% пациентов); ИАПФ + диуретик (30,6%); БРА + антагонист кальция (18,1%); БРА + диуретик (20,8%); ИАПФ + β-блокатор (5,5%); БРА + β-блокатор (12,5%).
Всем пациентам исходно и через 24 нед терапии проводилось физикальное обследование, ЭКГ, суточное мониторирование АД (СМАД), лабораторное обследование.
СМАД проводили на аппарате SpaceLabs 90207 (США). В дневные часы (7:00—23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (23:00—7:00) — каждые 30 мин. Использовали специальную манжету для измерения АД у пациентов с окружностью плеча >32 см.
Определение лептина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы «Mediagnost» Лептин высокочувствительный (0,05—5 нг/мл). Инсулин плазмы определен с помощью иммуноферментного анализа (Insulin ELISA («Mercodia AB», Швеция)). Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) ´ инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. СРБ определен с помощью иммунотурбидиметрического анализа (hs-CRP ELISA («Biomerica», США).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы простым t-критерием для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, был использован критерий Манна—Уитни. Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера, либо критерий c2 в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где M — среднее, m — стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента.
Терапия исследования представлена нефиксированной комбинацией периндоприла (Престариум А) (П) 10 мг 1 р/сут в утренние часы и моксонидина (Физиотенз) (М) 0,4—0,6 мг 1 р/сут в утренние часы. На визите 3 (4 нед) при недостижении целевого офисного АД (<130/80 мм рт.ст., среднеарифметическое значение из 3 измерений), доза моксонидина (Физиотенз) была увеличена до 0,6 мг.
Результаты
Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
| Число пациентов, n | |
| Средний возраст пациентов, годы | 59,5±9,8 |
| Мужчины/женщины, n | 25/47 |
| Рост, см | 166,5±9,1 |
| Вес, кг | 87,1±13,1 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 31,5±3,7 |
| Окружность талии, см | 104,1±9,1 |
| Окружность бедер, см | 108,9±6,9 |
| % жировой ткани | 39,2±6,2 |
| % висцеральной жировой ткани | 13,6±3,2 |
Целевого АД <130/80 мм рт.ст. при использовании стартовой дозы моксонидина 0,4 мг удалось достичь через 4 нед терапии у 45,8% пациентов; 54,3% больных переведены на терапию П 10 мг + М 0,6 мг.
К 24-й неделе на терапии М 0,4 мг + П 10 мг достигнуто снижение офисных САД, ДАД и ЧП на 24,8, 19,4 и 3,52%, среднесуточных САД/ДАД/ЧП — на 19,6, 14,1 и 2,9%; среднедневных — на 19,6, 14,3 и 2,7%; средненочных — на 20,0, 16,9 и 6,1% соответственно (p<0,05). Индекс гипертензии (индекс времени %, ИВ) САД/ДАД в течение суток уменьшился на 82,6 и 69,6%, в дневные часы — на 84,5 и 72,6%, в ночное время — на 83,6 и 70,3% соответственно (p<0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей офисного АД и показателей СМАД к 24-й неделе терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| подгруппа терапии | моксонидин 0,4 мг | моксонидин 0,6 мг | моксонидин 0,4 мг | моксонидин 0,6 мг |
| Офисное САД, мм рт.ст. | 159,5±9,9 | 156,8±7,8 | 119,9±6,6* | 124,1±6,8* |
| Офисное ДАД, мм рт.ст. | 95,1±6,7 | 92,67±9,3 | 76,7±5,3* | 76,6±4,5* |
| ЧСС, уд/мин | 75,5±8,5 | 74,7±10,2 | 72,8±4,4* | 68,0±6,4* |
| САД среднесуточное, мм рт.ст. | 148,2±9,0 | 146,5±7,7 | 119,2±4,1* | 121,3±5,3* |
| ДАД среднесуточное, мм рт.ст. | 87,5±8,3 | 85,3±7,7 | 75,1±4,1* | 75,0±5,2* |
| ЧСС среднесуточная, уд/мин | 72,5±8,0 | 76,1±8,4 | 70,4±6,7* | 68,1±6,4* |
| САД среднедневное, мм рт.ст. | 151,7±10,4 | 150,5±8,1 | 110,2±4,5* | 124,2±4,9* |
| ДАД среднедневное, мм рт.ст. | 91,0±10,0 | 88,8±8,2 | 78,0±4,8* | 77,4±5,8* |
| ЧСС среднесуточная, уд/мин | 75,4±8,4 | 79,4±8,5 | 73,4±8,1* | 70,5±6,6* |
| САД средненочное, мм рт.ст. | 139,3±10,3 | 137,4±10,7 | 111,5±6,9* | 112,5±6,7* |
| ДАД средненочное, мм рт.ст. | 80,4±8,6 | 77,2±9,0 | 66,8±4,5* | 66,8±5,6* |
| ЧСС средненочная, уд/мин | 65,1±7,7 | 69,1±7,5 | 61,1±4,6* | 60,8±6,9* |
| Индекс времени САД сутки, % | 72,9±14,0 | 70,1±15,1 | 12,7±6,8* | 14,7±9,3* |
| Индекс времени ДАД сутки, % | 54,1±28,9 | 53,7±21,6 | 16,5±9,9* | 14,8±9,8* |
| Индекс времени САД день, % | 76,3±15,8 | 75,5±14,2 | 11,8±7,4* | 13,1±8,7* |
| Индекс времени ДАД день, % | 53,0±35,1 | 53,6±26,6 | 14,5±10,4* | 12,5±9,7* |
| Индекс времени САД ночь, % | 73,5±21,2 | 64,7±2448 | 12,1±12,5* | 12,0±8,2* |
| Индекс времени ДАД ночь, % | 58,3±26,5 | 51,7±24,7 | 17,3±13,1* | 18,7±15,2* |
| Вариабельность САДсут, мм рт.ст. | 16,2±3,5 | 18,6±3,5 | 15,0±2,6 | 14,5±3,4* |
| Вариабельность ДАДсут, мм рт.ст. | 11,0±2,3 | 12,8±2,2 | 11,6±1,6 | 11,2±2,4* |
| Ночное снижение САД, % | 6,3±4,8 | 6,8±4,4 | 8,6±5,4 | 9,9±5,0 |
| Ночное снижение ДАД, % | 7,2±4,9 | 9,0±5,0 | 14,2±5,6 | 13,8±5,5 |
Примечание. * — p<0,05.
В подгруппе терапии М 0,6 мг + П 10 мг к 24-й неделе отмечено снижение офисных САД, ДАД и ЧП на 20,9, 17,4 и 9,0% (p<0,05), среднесуточных САД/ДАД/ЧП — на 17,2, 12,1 и 10,6% (p<0,05); среднедневных — на 17,5, 12,9 и 11,2% (p<0,05); средненочных — на 18,2, 13,5 и 12,1% соответственно (p<0,05). ИВ САД/ДАД в течение суток уменьшился на 79,1 и 72,4%, в дневные часы — на 82,7 и 76,7%, в ночное время — на 81,5 и 63,9% соответственно (p<0,05). Динамика показателей вариабельности САД и ДАД статистически достоверна: –21,9% САД, –12,7% ДАД (p<0,05) (см. табл. 2).
В подгруппе М 0,4 мг + П 10 мг ночное снижение САД возросло на 35,8%, ДАД — на 97,1% (p<0,05), в подгруппе М 0,6 мг + П 10 мг — на 45,2 и 53,7% соответственно (p<0,05). В подгруппе М 0,4 мг + П 10 мг реже стал встречаться патологический профиль кривой САД и ДАД «нондиппер» — на 12,2 и 47,5% соответственно, а «дипперов» стало больше на 10,1 и 43,2% соответственно. Терапия М 0,6 мг + П 10 мг снижает распространенность нон-диппинга САД и ДАД на 7,6 и 18,2%, а нормальный ритм диппинга САД и ДАД возрастает на 4,9 и 24,4% соответственно (см. табл. 2).
Целевой уровень АД <130/80 мм рт.ст. к 24-й неделе терапии в подгруппе терапии М 0,4 мг + П 10 мг зафиксирован у 64,7% пациентов, в подгруппе терапии М 0,6 мг + П 10 мг — у 63,6%.
Снижение уровней катехоламинов сыворотки крови (норадреналин, дофамин) в подгруппах терапии М 0,4 мг + П 10 мг и М 0,6 мг + П 10 мг составило 10,8/14,6 и 17,6/14,0% соответственно (p<0,05). Перевод пациентов на терапию П 10 мг + М 0,4 мг или 0,6 мг обеспечил снижение уровня отношения альдостерон/ренин сыворотки крови на 91,5 и 52,8% соответственно (p<0,05 при сравнении с исходными значениями), несмотря на присутствие в составе исходной АГТ блокатора РААС у 100% пациентов (табл. 3).
Таблица 3. Динамика уровня катехоламинов и альдостерон-ренинового соотношения плазмы к 24-й неделе терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| моксонидин 0,4 мг | моксонидин 0,6 мг | моксонидин 0,4 мг | моксонидин 0,6 мг | |
| Альдостерон-рениновое соотношение, пг/мкМЕд | 25,7±30,3 | 54,0±48,9* | 2,2±1,5 | 25,5±36,0* |
| Адреналин, пг/мл | 42,3±11,3 | 50,2±16,5 | 42,0±4,5 | 44,2±11,4 |
| Норадреналин, пг/мл | 422,7±108,3 | 473,2±187,4* | 377,0±102,1 | 390,0±114,0* |
| Дофамин, пг/мл | 26,8±29,6 | 21,4±19,0* | 22,9±18,6 | 18,4±12,4* |
Примечание. * — p<0,05.
В подгруппах М 0,4 мг + П 10 мг и М 0,6 мг + П 10 мг снижение уровня лептина составило на 18,0 и 6,7%, индекса НОМА — 7,7 и 4,8%, уровня общего холестерина — 19,5 и 15,6%, мочевой кислоты сыворотки крови — 15,2 и 14,9% соответственно (p<0,05 по сравнению с исходными значениями) (табл. 4).
Таблица 4. Динамика метаболических показателей к 24-й неделе терапии
| Показатель | Исходно | Через 24 нед | ||
| моксонидин 0,4 мг | моксонидин 0,6 мг | моксонидин 0,4 мг | моксонидин 0,6 мг | |
| Лептин, нг/мл | 14,6±9,7 | 10,6±6,2* | 12,0±6,7 | 9,8±5,4* |
| Индекс НОМА | 3,6±2,0 | 3,7±1,3 | 2,8±1,1* | 3,5±1,5* |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,6±0,9 | 5,5±1,0 | 4,5±1,0* | 4,7±1,0* |
| Мочевая кислота крови, мкмоль/л | 368,4±71,8 | 356,8±65,1 | 312,4±47,7* | 303,8±54,7* |
Примечание. * — p<0,05.
Обсуждение
Согласно современным рекомендациям по лечению АГ, стартовая АГТ должна включать блокатор РААС и АК или тиазидный/тиазидоподобный диуретик [2]. Вместе с тем эффективность фармакотерапии при сочетании АГ и ожирения определяется способностью корригировать такие патогенетические звенья формирования АГ, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность может вносить свой вклад в течение АГ и в виде нарушений суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. приводить к развитию ночной АГ. Гиперсимпакотонию при ожирении вызывают, с одной стороны, хроническая артериальная гипоксемия продолговатого мозга как результат синдрома ночного апное, и, с другой стороны, гиперлептинемия. Высокий уровень лептина стимулирует выработку проопиомеланокортина гипоталамусом (важный регулятор пищевого поведения и динамики жировой ткани) и в свою очередь усиливает центральную симпатикотонию, активируя норадренергическую систему голубого пятна головного мозга [8]. Гиперлептинемия также нередко сочетается с дислипидемией, гипергликемией, сопровождается эндотелиальной дисфункцией, оксидативным стрессом, провоспалительными и протромботическими нарушениями. В исследовании Cassaglia и соавт. [9] были зафиксированы усиление центральной симпатической активности и нарастание чувствительности барорецепторов при воздействии инсулина на ядра вентромедиального гипоталамуса.
Не вызывает сомнений выбор блокаторов РААС для лечения больных с АГ, МС, обладающих многократно доказанными в ходе крупных исследований антигипертензивным, ангио-, нефро- и кардиопротективным свойствами [2]. Максимальная среди всех ИАПФ липофильность периндоприла в наибольшей степени обеспечивает подавление гиперактивации РААС, снижение продукции проатерогенных адипокинов и воспаления. Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, превосходя при этом другие средства, подавляющие активность РААС, что является важным с позиции улучшения жирового обмена [10, 11]. Это и определило выбор данного ИАПФ для применения у пациентов с АГ и МС/ожирением.
Выбор в качестве второго компонента терапии исследования агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина обусловлен его ранее продемонстрированными антигипертензивной эффективностью в сочетании с препаратами первого ряда для лечения АГ [12, 13], хорошей переносимостью и возможностью дополнительного снижения АД у больных с резистентной АГ [13, 14].
Недостаточное ночное снижение АД («нон-диппинг»), характерное для АГ на фоне ожирения, является мощным фактором поражения органов-мишеней, в том числе миокарда и почек. При этом его сочетание с высоким утренним подъемом является клиническим маркером гиперактивации симпатической нервной системы и РААС [15, 16]. Моксонидин же способствует формированию физиологического типа суточного профиля АД — так называемого типа диппер (с нормальной степенью ночного снижения (СНС) АД), уменьшая долю пациентов с профилем АД типа «нон-диппер» (с недостаточной СНС АД) и приводя к практически полному исчезновению у пациентов профиля АД типа «найтпикер» (с устойчиво повышенным АД в ночное время) [17]. Устойчивый антигипертензивный эффект связан с фармакокинетическими особенностями моксонидина, а именно с неодинаковым распределением в тканях головного мозга, с максимальной концентрацией в области ростральных вентролатеральных ядер (область RVLM) продолговатого мозга, что приводит к устойчивому уменьшению симпатической активности [18]. В пользу снижения моксонидином симпатической гиперактивации свидетельствует уменьшение частоты пульса и вариабельности среднедневных САД и ДАД. Вариабельность АД отражает комплекс расстройств регуляции давления. Механизмы повышения вариабельности АД включают внешние (психоэмоциональные, физические нагрузки) и внутренние (активация симпатоадреналовой системы, нарушения баро-рефлекторного контроля, уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации в ответ на различные прессорные стимулы) факторы, что крайне характерно для пациентов с АГ и ожирением/МС. О возможности моксонидина подавлять гиперактивацию симпатической нервной системы при АГ и ожирении свидетельствует также снижение уровня катехоламинов сыворотки крови [8].
В число особых свойств моксонидина, относящих его к препаратам выбора при АГ и ожирении/МС, входит положительное влияние на метаболический профиль, включая липидный [19—21] и углеводный [22] обмены. Избирательное воздействие моксонидина на имидазолиновые рецепторы в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину, оптимизацией процессов утилизации глюкозы [22]. Снижение инсулинорезистентности на фоне лечения моксонидином обусловлено уменьшением симпатической активности, что ведет к снижению гидролиза жиров, содержания жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных волокон (тип IIB) в скелетных мышцах [23]. Снижением инсулинорезистентности при применении моксонидина объясняется выявленная в исследовании положительная динамика уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Ранее была выявлена достоверная корреляция концентрации мочевой кислоты крови со степенью ожирения, гиперинсулинемии, триглицеридемии и гликемии — параметрами, отражающими состояние инсулинорезистентности [24, 25].
Выводы
1. Перевод пациентов с АГ и МС/ожирением с двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций на нефиксированную комбинацию периндоприл + моксонидин приводит к достижению целевого АД (<130/80 мм рт.ст.) у 64,7 и 63,6% пациентов, принимавших моксонидин 0,4 и 0,6 мг.
2. Нефиксированная комбинация периндоприл+моксонидин у пациентов с АГ и МС/ожирением уменьшает гиперактивацию симпатической нервной системы, инсулино- и лептинорезистентность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.