Введение

Оптимальная защита миокарда является ключевым компонентом успешных кардиохирургических операций. С 1950-х годов XX века не прекращаются поиски и разработки эталонного и универсального метода кардиоплегии для профилактики ишемического повреждения миокарда. Несмотря на определенное разнообразие данных о подходах к кардиоплегии, отсутствует четкий консенсус в отношении состава растворов и техники введения у разных групп больных [1, 2].

Виды кардиоплегии различаются в зависимости от наличия крови в составе (кровяная или кристаллоидная) и температуры подаваемого раствора (тепловая или холодовая). Тепловая кардиоплегия всегда содержит кровь в своем составе. С практической точки зрения выделяют виды кардиоплегии с различной продолжительностью кардиопротективного эффекта. Кардиоплегическая защита с короткой (до 30 мин) экспозицией осуществляется, как правило, тепловым кровяным раствором. Выбор препаратов для кардиоплегии с длительной экспозицией (≥90 мин) остается крайне ограниченным. В Европе и России с этой целью используют консервирующий раствор Бретшнайдера («Кустодиол»).

Кардиоплегические растворы подразделяют на внутриклеточные и внеклеточные в зависимости от концентрации ионов натрия и калия. Внеклеточные растворы имеют высокие концентрации калия, магния и натрия, тогда как внутриклеточные растворы характеризуются низкими уровнями электролитов, в частности уровень натрия соответствует его содержанию в цитоплазме. Концентрация натрия во внеклеточных растворах близка к его уровню в интерстициальной жидкости. Внутриклеточные растворы зачастую требуют более редких инфузий, обладают высокими кардиопротективными свойствами, однако имеют существенный недостаток: восстановление насосной функции сердца после их использования проходит медленно и требует дополнительного времени искусственного кровообращения после реперфузии миокарда. Скорее всего, это связано с медленным восстановлением ионного состава интерстиция миокарда и цитоплазмы кардиомиоцитов.

Кустодиол как внутриклеточный кардиоплегический раствор снижает концентрацию натрия и кальция, тем самым вызывая остановку сердца за счет предотвращения деполяризация клеточной мембраны. Гистидин действует как буфер, повышающий эффективность анаэробного гликолиза. Кетоглутарат служит поставщиком АТФ во время реперфузии. Триптофан стабилизирует клеточные мембраны. Маннитол, осмотический диуретик, уменьшает клеточный отек и способствует удалению свободных радикалов, снижая степень ишемического повреждения. Кустодиол успешно применяют для консервации сердца и других органов после изъятия их у донора для последующей трансплантации, а также у детей при длительных операциях, направленных на коррекцию врожденных пороков сердца. Он является своего рода «эталоном» консервации, обеспечивая длительный и относительно безопасный период аноксии ткани. Стоить отметить, что в хирургической практике это не всегда целесообразно, так как абсолютное большинство вмешательств могут быть выполнены в рамках 1,5—2 ч пережатия аорты.

Кровяная кардиоплегия с калиевым раствором была и остается самой популярной у взрослых пациентов. Преимущества кровяной кардиоплегии включают высокие онкотические свойства крови для предотвращения внутриклеточного отека, буферную способность, быструю остановку сердца в среде, обогащенной кислородом, периодическую реоксигенацию с элиминацией метаболитов и сохранение высокоэнергетических фосфатов. Обратной стороной вышеуказанных преимуществ является относительно короткий период безопасной аноксии при этом виде кардиоплегии (до 20—30 мин). Требуется повторное (в том числе многократное) введение раствора, что создает определенные неудобства для хирурга и может стать причиной травмы устьев коронарных артерий.

В 1995 г. исследователями из Питтсбургского университета был представлен новый состав для кардиоплегии [3]. Методика подразумевала однократное введение модифицированного деполяризующего раствора. Раствор аутокрови и кристаллоидов, который сегодня называют раствором Дель Нидо, обеспечивал более длительную продолжительность безопасной аноксии миокарда. Предполагают, что этот раствор способствует сохранению внутриклеточных высокоэнергетических фосфатов и поддержанию внутриклеточного pH, а также снижает поток ионов кальция внутрь клеток во время и после ишемии [4, 5].

Раствор Дель Нидо создавали для использования в неонатальной и детской кардиохирургии. Базовый раствор не содержит кальция, но обогащен калием, а также включает электролитную композицию, близкую по составу к внеклеточной жидкости. Раствор также содержит лидокаин (блокатор натриевых каналов, подавляющий негативные эффекты гиперкалиемической деполяризации), маннитол (уменьшает постишемический отек миокарда и удаляет свободные радикалы) и другие добавки, такие как сульфат магния (блокатор кальциевых каналов) или хлорид калия. Последние снижают концентрацию внутриклеточного кальция, клеточный метаболизм, потребление энергии и возбудимость миокарда [6, 7]. Эти составляющие служат кристаллоидным компонентом, который смешивают с оксигенированной цельной кровью больного в соотношении 4:1. S. O’Blenes и соавт. [8] показали, что кардиоплегия Дель Нидо предотвращает спонтанные сокращения миокарда во время остановки сердца, вызванные ионами кальция, уменьшает высвобождение тропонина и обеспечивает превосходную защиту миокарда в изолированных кардиомиоцитах в эксперименте. Эти преимущества могут способствовать защите миокарда у взрослых. Из-за различий между незрелым и зрелым миокардом кардиоплегия Дель Нидо изначально была разработана для педиатрической практики. Многочисленные обсервационные исследования показали, что раствор Дель Нидо безопасен и эффективен у взрослых пациентов [9-11].

Стоит отметить, что в абсолютном большинстве исследований, в том числе посвященных изолированному протезированию аортального клапана, отсутствуют специфические указания на выраженность гипертрофии миокарда при планировании и оценке его интраоперационной защиты. Этот вопрос также является крайне важным при выборе методики кардиоплегии и может влиять на периоперационный период. В литературе, как правило, отсутствует информация по морфологической и ультраструктурной оценке миокарда в разные периоды операции. Визуализация степени деструкции и обратимости ишемических процессов в зависимости от типа кардиоплегии и времени экспозиции может быть полезной для выработки концепции персонализированного выбора техники кардиоплегии.

Цель исследования — сравнительный анализ двух методик защиты миокарда у пациентов с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка.

Материал и методы

С января по декабрь 2022 г. проведено сравнительное пилотное проспективное одноцентровое рандомизированное простое слепое исследование, в которое были включены 17 пациентов. Критериями включения в исследование явились гипертрофия миокарда вследствие аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), планируемое кардиохирургическое вмешательство (протезирование аортального клапана (ПАК) или септальная миоэктомия (СМЭ)), подписанное информированное добровольное согласие. Критерии исключение: повторное оперативное кардиохирургическое вмешательство, сочетанное оперативное вмешательство, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <30%, конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО ЛЖ) ≥250 мл, аллергическая реакция в анамнезе на один или несколько компонентов, входящих в состав кардиоплегического раствора, отказ пациента от участия в исследовании. Чтобы исключить возможность выбора метода защиты миокарда по каким-либо критериям, участники были последовательно рандомизированы методом конвертов по типу кардиоплегического раствора: группа А (Дель Нидо, n=9) и группа Б («Кустодиол», n=8).

Методы оценки эффективности кардиоплегии: периоперационные клинические характеристики, лабораторные исследования, интраоперационное гистологическое исследование миокарда. В качестве первичных конечных точек оценивали восстановление ритма и количество попыток дефибрилляции после снятия зажима с аорты, уровни тропонина I в нескольких временных точках (индукция анестезии, через 2 ч после окончания искусственного кровообращения (ИК), через 12 и 24 ч после поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)), периоперационный инфаркт миокарда (на основе клинико-инструментальных и лабораторных данных с учетом характера патологии), потребность в инотропной и вазопрессорной поддержке. Вторичные конечные точки: время ИК и ишемии миокарда (ИМ), данные чреспищеводной эхокардиографии (ЧП-ЭхоКГ) в начале и конце операции, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), длительность пребывания в ОРИТ и стационаре. Интраоперационную биопсию выполняли до подачи кардиоплегического раствора, через 20 мин после эффективной остановки сердечной деятельности, до начала ушивания аорты и через 20 мин после восстановления сердечной деятельности. Срезы ткани миокарда окрашивали ГОФП-методом (гематоксилин-основной фуксин-пикриновая кислота) с целью выявления очагов острого ишемического и метаболического повреждения.

После наложения зажима на аорту охлажденные кардиоплегические растворы подавали в коронарное русло с учетом рекомендуемого дозирования антеградным способом (селективно или неселективно в зависимости от компетентности аортального клапана). В процессе ИК системную температуру тела поддерживали в диапазоне 33—34 °C.

Кустодиол подавали в корень аорты со скоростью 1 мл на 1 г оценочной массы сердца (у взрослых масса сердца составляет в норме 0,5% от массы тела). Во время инфузии раствора в коронарное русло начальное перфузионное давление, измеряемое в корне аорты, составляло 100—110 мм рт.ст., после остановки сердца — 40—50 мм рт.ст. Время перфузии составляло не менее 6—8 мин для достижения концентрационного и температурного равновесия в миокарде.

Раствор кардиоплегии по Дель Нидо включал [7]: раствор Ионоплазм 1000 мл (аналогичный по ионному составу раствору «Плазма-Лит» в оригинальной рецептуре кардиоплегического раствора), маннитол 20% 16,3 мл, сульфат магния 50% 4 мл, бикарбонат натрия 8,4% 13 мл, хлорид калия 15% 13 мл, лидокаин 1% 13 мл, оксигенированная аутокровь и кристаллоидный раствор в соотношении 1:4. Раствор готовили непосредственно перед операцией во время заправки аппарата ИК. Далее раствор помещали в холодильник и охлаждали до 5 °C. Кровь добавляли к кристаллоидному раствору непосредственно перед началом перфузии коронарного русла. Первичная доза кардиоплегии по Дель Нидо составила 20 мл/кг (но не более 1 л) с длительностью перфузии 2—3 мин.

Демографических и антропометрических отличий между группами не было (табл. 1). Количество женщин в группе А составило 66,7% (6), в группе Б — 50% (4), мужчин в группе А — 33,3% (3), в группе Б — 50% (4).

Таблица 1. Демографические и антропометрические характеристики пациентов

При анализе эхокардиографических предоперационных параметров также не выявлено различий. Согласно данным по толщине межжелудочковой перегородки (МЖП), все пациенты, включенные в исследование, имели выраженную гипертрофию миокарда без декомпенсации основного заболевания в виде дилатации полости ЛЖ (табл. 2). Для объективизации оценки гипертрофии стенок левого желудочка мы использовали индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ИОТС) — отношение суммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ к его поперечному размеру. У больных с ГКМП этот показатель был несколько больше по сравнению с пациентами с аортальным стенозом (0,84±0,21 против 0,63±0,14, p<0,05). Однако при сравнении групп по типу кардиоплегии различий не было.

Таблица 2. Предоперационные эхокардиографические показатели

Структура оперативных вмешательств в группе А: СМЭ — 8 (88,9%) больных, ПАК — 1 (11,1%) больной; в группе Б — 50% и 50%, соответственно.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием пакета IBM SPSS Statistics версии 23.0. Количественные данные представлены средними значениями со стандартными отклонениями или медианой с межквартильным размахом, а категориальные данные представлены абсолютными значениями и процентами (%). Параметры были проверены на нормальность распределения с помощью критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Учитывая малую выборку и большую разнородность распределения параметров в каждой группе, для сравнительного межгруппового анализа рассчитывали критерий Манна—Уитни для независимых выборок и точный критерий Фишера. Различия между группами считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Статистически значимых различий между группами по времени ИК и ИМ не отмечено (табл. 3).

Таблица 3. Интраоперационные характеристики

В группе Б можно отметить несколько более продолжительное время ИК, что, возможно, связано с отсутствием в 25% случаев спонтанного восстановления ритма и неоднократной электроимпульсной терапией (ЭИТ). Максимальное количество разрядов ЭИТ в группе Б у одного пациента составило 10. Группа А показала значимо более высокий процент спонтанного восстановления ритма (66,7 против 25%, p=0,047).

Данные интраоперационной эхокардиографии в начале и конце операции не имели значимых различий (табл. 4).

Таблица 4. Интраоперационные данные ЧП-ЭхоКГ

Ни в одной из групп не потребовалась инотропная и механическая поддержка кровообращения. В группе А у 2 пациентов в постперфузионном периоде наблюдали сосудистую недостаточность, требовавшую инфузии норадреналина (p=0,57), в том числе и в первые сутки пребывания в ОРИТ. В группе Б аналогичная ситуация отмечена у 1 пациента (p=0,28). Сосудистую недостаточность определяли потребностью в норадреналине в дозе более 100 нг/кг/мин. Все пациенты с сосудистой недостаточностью были переведены в палату в первые послеоперационные сутки. Максимальная продолжительность инфузии норадреналина составила 18 ч у одного пациента. При сравнении показателей суммарного гидробаланса за интраоперационный период статистически значимых различий не выявлено (p=0,27).

В интраоперационном периоде в группе А не потребовалось подключения временного электрокардиостимулятора. В группе Б двоим пациентам в постперфузионном периоде и в первые сутки пребывания в ОРИТ потребовалось подключение временного электрокардиостимулятора в связи с синусовой или узловой брадикардией (p>0,05). В группе А у двоих пациентов наблюдали послеоперационные нарушения ритма сердца в виде блокады левой ножки пучка Гиса, что не отразилось на динамике тропонина I и, возможно, было связано с большим процентом септальных миоэктомий в этой группе (88,9%).

Исходный уровень тропонина I был в пределах нормальных значений в обеих группах (0 против 0,1 нг/мл, p=0,181). Уровни тропонина I через 2 (p=0,689), 12 (p=0,328) и 24 ч после ИК (p=0,607) значимо не различались между группами и имели тенденцию к снижению через сутки после операции (рис. 1).

Рис. 1. Динамика концентрации тропонина I на разных этапах.

Хирургических осложнений не было в обеих группах. При анализе длительности нахождения в ОРИТ были выявлены значимые различия, что обусловлено возникновением делирия у одного пациента в группе Б. Отличий в длительности госпитализации не обнаружено (табл. 5).

Таблица 5. Длительность нахождения в отделении интенсивной терапии и стационаре

При гистологическом анализе ткани миокарда до кардиоплегии в обеих группах наблюдали признаки гипертрофии кардиомиоцитов, дистрофические изменения и склероз стромы. У пациентов с ГКМП дистрофические изменения были выражены сильнее, сосуды имели более толстые стенки, отмечали метаболические признаки хронической гипоксии кардиомиоцитов, беспорядочное расположение миофибрилл, формирование перинуклеарного гало. Максимальные морфологические изменения отмечены через 20 мин после реперфузии. В обеих группах отмечали интерстициальный отек (66,7% против 75%, p>0,05), незначительное снижение содержания гликогена (44,4% против 50%, p>0,05). Перед ушиванием аорты и после восстановления сердечной деятельности отек стромы наблюдали в 77,8 и 75% случаев, соответственно (p>0,05). Ни в одном препарате не было обнаружено некробиоза на всех этапах (рис. 2, 3 см. на цв. вклейке).

Рис. 2. Миокард до кардиоплегии.

а — пациент с пороком аортального клапана; б — пациент с ГКМП. В группе ГКМП кардиомиоциты с крупными гиперхромными ядрами причудливой формы. В обеих группах гипертрофия и дистофические изменения кардиомиоцитов, кардиосклероз (окраска по Ван-Гизону, ув. 400).

Рис. 3. Миокард через 20 мин после пуска кровотока.

а — кардиоплегия Кустодиолом; б — кардиоплегия по Дель Нидо. Интерстициальный и внутриклеточный отек, ишемические повреждения кардиомиоцитов (контрактурные повреждения, фрагментация миофибрилл, изменение тинкториальных свойств цитоплазмы) (окраска гематоксилином и эозином, ув. 200).

Обсуждение

В пилотном исследовании мы сравнили методику кардиоплегии по Дель Нидо с НТК-раствором «Кустодиол», который был выбран в качестве эталонного метода защиты миокарда у пациентов с выраженной гипертрофией миокарда. На наш взгляд, отсутствие статистически значимых различий по ряду показателей между двумя группами — это благоприятный признак. Полученная на данном этапе относительная эквивалентность клинических, биохимических и гистологических показателей, времени ишемии миокарда, отсутствие периоперационных инфарктов миокарда и потребности инотропной поддержки в обеих группах говорит о том, что кардиоплегия по Дель Нидо может быть альтернативой НТК-раствору «Кустодиол» у пациентов с выраженной гипертрофией миокарда.

В литературе доступно относительно небольшое число исследований, посвященных сравнению кардиоплегии по Дель Нидо и НТК-раствора «Кустодиол». S. Talwar и соавт. [12] провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование и сравнили кардиоплегию по Дель Нидо и HTK-раствор у педиатрических пациентов (n=100), перенесших коррекцию тетрады Фалло. Кардиоплегия по Дель Нидо характеризовалась более стабильным сердечным индексом, меньшей продолжительностью искусственной вентиляции легких, более коротким пребыванием в ОРИТ и стационаре, меньшей потребностью в инотропной поддержке и меньшими уровнями тропонина I. Электронная микроскопия показала меньший отек миокарда и лучшее сохранение миофибриллярной архитектуры и запасов гликогена в группе кардиоплегии по Дель Нидо.

Использование раствора Дель Нидо имеет несколько преимуществ. В частности, он обеспечивает защиту миокарда в течение длительного времени (> 90 мин) при однократном введении [11]. Методика увеличивает интервалы между повторными инфузиями раствора, обеспечивая при этом адекватную защиту миокарда. В действительности для большинства кардиохирургических вмешательств должно быть достаточно однократной инфузии раствора Дель Нидо в коронарные артерии [8].

Поддержание стабильной кардиоплегии является важной частью стратегии защиты миокарда. Методика del Nido предполагает наличие в растворе антиаритмического агента класса 1b лидокаина. Последний блокирует натриевые каналы, тем самым удлиняя рефрактерный период и уменьшая негативные последствия остановки миокарда за счет снижения внутриклеточного уровня натрия и кальция. Кристаллоидная база в формуле Дель Нидо не содержит кальция, а сульфат магния также способствует снижению внутриклеточного кальция, конкурентно блокируя прохождение кальция через клеточную мембрану.

В систематическом обзоре J. Chan и соавт. [13] авторы оценили эффективность и безопасность кристаллоидной (Дель Нидо и Кустодиол) и кровяной кардиоплегии в малоинвазивной кардиохирургии. Авторы задались данной целью в контексте практически полного отсутствия необходимости в повторной кардиоплегии в группе кристаллоидных растворов и потенциального сокращения времени искусственного кровообращения. Первичной конечной точкой была госпитальная или 30-дневная летальность. В исследование были включены 9 статей. Кардиоплегия по Дель Нидо была ассоциирована с меньшим объемом используемого раствора для защиты миокарда по сравнению с кровяной кардиоплегией (1105,6±123,47 против 2569,5±1515,52 мл, p<0,001), меньшим временем ИК (91,7±14,8 (Дель Нидо) против 138,1±21,3 (Кустодиол) против 119,4±26,9 мин (кровяная кардиоплегия), p<0,001) и пережатия аорты (75,0±18,6 против 82,0±17,3 против 93,7±8,9 мин, соответственно, p<0,001). Различий в госпитальной/30-дневной летальности, частоте фибрилляции предсердий и инсульта не наблюдали. В итоге не было обнаружено различий между кровяной и кристаллоидной кардиоплегией при малоинвазивной кардиохирургии у взрослых по нескольким клиническим исходам. Авторы заключили, что выбор кардиоплегии в малоинвазивной кардиохирургии остается за предпочтением хирурга.

В отечественной литературе данные по использованию кристаллоидно-кровяной кардиоплегии по Дель Нидо достаточно ограничены. Л.А. Кричевский и соавт. [14] сравнили периоперационные данные в группе Дель Нидо с показателями других методик остановки сердца, в частности кровяной кардиоплегии по Calafiore, кристаллоидной кардиоплегии растворами Кустодиол и Консол. Показатели постперфузионной центральной гемодинамики, послеоперационная ультразвуковая оценка левого желудочка, уровень лактата в конце операции не имели межгрупповых различий. После кардиоплегии по Дель Нидо значительно реже требовался адреналин (p<0,05), а потребность в инотропной и вазопрессорной поддержке была более кратковременной (p<0,1). Выявленные особенности не привели к каким-либо межгрупповым различиям в длительности ИВЛ, пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитальной летальности. Обращал на себя внимание меньший уровень общей креатинфосфокиназы и ее МВ фракции после кардиоплегии в группе Дель Нидо. Ее прирост относительно исходного уровня также был менее выраженным после кардиоплегии по Дель Нидо (p<0,05). Авторы заключают, что применение кардиоплегии по Дель Нидо сопровождалось несколько меньшей степенью повреждения миокарда, менее активной инотропной и вазопрессорной терапией, однако это не повлияло на общие результаты кардиохирургических вмешательств.

Анализируя вышеупомянутые данные, включая информацию из нескольких систематических обзоров, можно подчеркнуть ряд аспектов. Некоторые исследования обнаружили преимущества кардиоплегии по Дель Нидо в отношении определенных интраоперационных и ранних послеоперационных показателей, включая динамику кардиоспецифических маркеров. При этом различия в клинических исходах, включая частоту осложнений и летальность, с другими методиками кардиоплегии обычно отсутствуют. Можно сделать вывод, что кардиоплегия по Дель Нидо обеспечивает адекватную защиту миокарда с меньшей степенью его интраоперационного повреждения согласно данным лабораторных исследований. Последнее может оказаться важным и для клинических исходов у отдельных больных высокого риска.

С точки зрения последующего научного поиска может представлять интерес детальный анализ сократимости миокарда в реперфузионном периоде с помощью эхокардиографии и, в частности, оценки субэндокардиальной сократимости с помощью тканевой допплерографии и анализа деформации миокарда (speckle tracking). Глобальная деформация является весьма чувствительным маркером субэндокардиальной сократимости.

Обращает на себя внимание тот факт, что в абсолютном большинстве исследований, в том числе посвященных изолированному протезированию аортального клапана, отсутствуют специфические указания на выраженность гипертрофии миокарда при оценке его интраоперационной защиты. Этот аспект также является краеугольным камнем при выборе методики кардиоплегии. Кроме того, в литературе, как правило, отсутствует информация по морфологической и ультраструктурной оценке миокарда в разные периоды операции. Визуализация степени деструкции кардиомиоцитов и определение обратимости ишемических процессов могут быть полезными для выработки концепции персонализированного выбора техники кардиоплегии.

Положительной стороной нашего исследования можно отметить биопсию миокарда, которую выполняли у каждого пациента на нескольких этапах. Гистологический анализ подтвердил выраженную гипертрофию миокарда у всех включенных пациентов и отсутствие тяжелых необратимых ишемических повреждений после остановки сердца и через 20 мин после восстановления сердечной деятельности. Во многих препаратах отмечали интерстициальный отек, который разрешался в раннем послеоперационном периоде и не влиял на функцию кардиомиоцитов.

Увеличение выборки пациентов, дальнейшее изучение влияния гипертрофии миокарда различного генеза на выбор кардиоплегического раствора позволит выявить преимущества и недостатки той или иной методики кардиоплегии, что расширит показания, снизит экономические затраты и улучшит исходы после кардиохирургических вмешательств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.