Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы, среди которых наиболее часто встречается инсулинома, являются относительно редкими новообразованиями. Однако за последние годы частота новых случаев прогрессивно растет и в настоящее время составляет от 0,5 до 6 на 100 000 жителей [1, 18, 24]. На долю инсулином приходится 70-75% гормонально-активных НЭО поджелудочной железы, и они являются причиной органического гиперинсулинизма и гипогликемической болезни. Это заболевание в течение 3-5 лет от своего начала приводит к тяжелым и часто необратимым изменениям в организме человека, вызывая выраженную энцефалопатию и приводя к потере трудоспособности. Основной постулат в лечении инсулином - единственным радикальным методом является хирургическое вмешательство. Операцией выбора при инсулиномах считается ее энуклеация [2, 8, 17, 21], однако нередко приходится прибегать к резекционным методам. Непосредственные результаты хирургического лечения этих опухолей значительно хуже, чем при хроническом панкреатите и раке поджелудочной железы. В литературе [5, 10, 16, 19, 22] приводится довольно высокая частота как послеоперационных осложнений, так и летальности при этом заболевании, которые составляют соответственно 15-40 и 0,5-25%. В связи с этим вопросы лечения данной категории больных, прогнозирования и предупреждения послеоперационных осложнений и прежде всего деструктивного панкреатита чрезвычайно актуальны.

В данной работе проведен анализ целого ряда факторов, оказывающих влияние на ближайшие и отдаленные результаты лечения, а также разработан протокол послеоперационного ведения больных с органическим гиперинсулинизмом, позволяющий улучшить прогноз послеоперационного течения у этой категории больных.

Клиника факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова обладает опытом хирургического лечения 245 больных с инсулинпродуцирующими опухолями поджелудочной железы за период с 1983 по 2010 г. Больные были разделены на 2 группы: 1-ю (основную) составили 128 больных, оперированных после 1997 г., обследованных по принятому в настоящее время протоколу и с соблюдением единого подхода к интра- и послеоперационному ведению, во 2-ю (контрольную) - 117 больных, находившихся на лечении до этого периода, когда диагностика и лечение органического гиперинсулинизма в нашей клинике находились на стадии развития.

Среди 245 пациентов мужчин было 68 (27,8%), женщин - 177 (72,2%). Средний возраст больных составил 44,7±4,6 года. По этим показателям обе группы были идентичными.

Наиболее часто опухоль локализовалась в головке поджелудочной железы (головка - 42%, тело - 30%, хвост поджелудочной железы - 28%). Статистической разницы между группами отмечено не было.

Размер опухоли колебался от 0,5 до 2,3 см и составил в среднем 1,7±0,48 см.

Постоянное чувство голода и необходимость частого приема пищи у 109 (47,5%) больных привели к развитию избыточной массы тела более 50% (ожирение III-IV степени).

Всем пациентам синдромальный диагноз устанавливали на основании анализа клинической картины заболевания, исследования уровня глюкозы крови и результатов пробы с голоданием. Вторым этапом проводили топическую диагностику опухоли. Для этой цели использовали неинвазивные методы исследования: УЗИ, КТ органов брюшной полости, а в основной группе также эндоскопическое УЗИ (эндоУЗИ). Из инвазивных методик применяли ангиографию с артериально-стимулированным забором крови (АСЗК) с последующим определением в ней уровня гормонов. При интраоперационной ревизии во всех наблюдениях обязательным было применение интраоперационного УЗИ (ИОУЗИ).

В контрольной группе не всем пациентам исследования выполняли в клиниках Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а методики обследования находились на стадии разработки.

В настоящее время мы используем следующий алгоритм дооперационного диагностического поиска: 1) синдромальный диагноз; 2) топический диагноз (УЗИ, эндоУЗИ, мультиспиральная компьютерная томография - МСКТ - по показаниям); при неясности диагноза или синдроме множественной эндокринной неоплазии - ангиография с АСЗК (сочетанное ангиографическое исследование) и сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.

Сравнительная характеристика различных методов диагностики представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, наиболее чувствительным методом дооперационной топической диагностики у наблюдавшихся нами больных была комбинация эндоУЗИ и сочетанного ангиографического исследования. Последние 5 лет использование МСКТ для диагностики инсулином позволяет поставить правильный диагноз у 74% больных. Интраоперационно наибольшая диагностическая ценность отмечена при ИОУЗИ.

Все пациенты были оперированы (табл. 2).

У каждого восьмого пациента оперативные вмешательства были повторными, что в результате изменения топографоанатомических взаимоотношений приводило к большей травматизации поджелудочной железы при ее мобилизации и, следовательно, влияло на непосредственные результаты лечения.

В послеоперационном периоде различные осложнения, связанные с хирургическим вмешательством, выявлены в 32,6% наблюдений, летальность составила 5,3%, причем в контрольной группе эти показатели были значительно хуже, чем в основной, - соответственно 40 и 25,7%, 7,7 и 3,1%.

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе опубликовано достаточно сообщений, в которых анализируются результаты хирургического лечения инсулином [7, 10, 11, 14, 16]. Однако в этих работах рассматривается небольшое количество больных [2, 10, 15, 16, 20]. Лишь немногие авторы [3, 10, 15, 16] проводят анализ тех или иных прогностических факторов, которые, по их мнению, влияют на частоту послеоперационных осложнений и летальность в данной группе пациентов.

На основании собственного опыта были выделены основные факторы, оказывающие наиболее значимое влияние на непосредственный исход хирургического лечения больных инсулинпродуцирующими НЭО поджелудочной железы. Мы также попытались определить наиболее рациональный алгоритм дооперационного обследования больных и разработать методику их ведения во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде, направленную на снижение частоты осложнений.

Как было отмечено выше, инсулинома примерно с одинаковой частотой локализуется во всех отделах поджелудочной железы. Однако при ее расположении в головке органа или крючковидном отростке осложненное течение послеоперационного периода наблюдали почти в 2 раза чаще, чем в случае левосторонней локализации опухоли (соответственно 44,8% против 24,5%). Такое различие может быть объяснено большей травматизацией органа при его ревизии, а также необходимостью выполнять технически сложные органосохраняющие операции. Прогнозирование более тяжелого послеоперационного периода должно заставить клинициста проводить целенаправленные профилактические мероприятия уже в дооперационном периоде. Но даже несмотря на такой подход, при данной локализации НЭО уменьшить частоту послеоперационного панкреатита не удалось, что может быть связано с преимущественной локализацией новообразований в глубине ткани поджелудочной железы. Благоприятная картина отмечена у пациентов основной группы с левосторонним расположением опухоли. В результате определения оптимального объема оперативного вмешательства количество осложнений у них с 35,5% снизилось до 5,6%. Выбор в пользу резекционных методик операции наиболее актуален при локализации образования в глубине ткани железы. При выполнении в такой ситуации органосберегающих оперативных вмешательств (энуклеация или эксцизия опухоли) частота осложнений значительно возрастает и составляет 30% против 12% в случае поверхностной локализации опухоли. При этом немаловажными факторами являются расположение новообразования в непосредственной близости от желчного и панкреатического протоков, а также магистральных сосудов.

Избыточная масса тела больного также оказывала негативное влияние на течение послеоперационного периода. Причиной этого являются как трудности при проведении топической диагностики, так и более выраженные проявления метаболического синдрома. В группе оперированных нами пациентов с ожирением III-IV степени частота послеоперационных осложнений составила 38%, что на 12% выше, чем у больных с нормальной массой тела. По этому показателю между группами пациентов статистической разницы отмечено не было.

Немаловажны, с нашей точки зрения, точная дооперационная топическая диагностика опухоли и использование при интраоперационной ревизии ультразвукового исследования (ИОУЗИ). В отличие от ряда зарубежных клиницистов [7, 15], мы считаем необходимой дооперационную топическую диагностику инсулином. Вопрос о необходимости выполнения ИОУЗИ большинством хирургов [2, 13, 15, 23] решен практически однозначно.

При правильно поставленном дооперационном диагнозе частота осложнений снижается практически в 2 раза, это объясняется меньшей травматизацией железы во время интраоперационной ревизии и зачастую отсутствием необходимости в поиске множественных НЭО. Начиная с 1989 г. в нашей клинике ИОУЗИ является обязательным при оперативных вмешательствах по поводу НЭО поджелудочной железы. До этого времени 80 пациентов были оперированы без использования данной методики. ИОУЗИ позволяет не только наименее травматично выявить опухоль, но и определить ее топографоанатомические взаимоотношения с панкреатическим протоком и магистральными сосудами. Это способствовало тому, что в 25% наблюдений хирурги склонились в пользу резекционных методов лечения, в 45% был определен наименее безопасный доступ для энуклеации опухоли. Частота послеоперационных осложнений зависела от точности дооперационной диагностики и применения ИОУЗИ: при наличии топического диагноза частота послеоперационных осложнений составила 20%, при его отсутствии - 48%, при положительном и отрицательном результатах ИОУЗИ - соответственно 20 и 42%. Статистической разницы между 1-й и 2-й группой отмечено не было.

Несомненно, на ближайшие результаты оперативного лечения влияет и сам характер операции. Как видно из табл. 3,

Для улучшения непосредственных результатов хирургических операций, уменьшения частоты послеоперационных осложнений и летальности начиная с 1997 г. всем больным основной группы применяем следующий алгоритм обследования и лечения: 1) комплексное дооперационное обследование для уточнения локализации опухоли; 2) проведение интраоперационной ревизии с обязательным ИОУЗИ; 3) прецизионная техника выполнения операции; 4) обработка раневой поверхности поджелудочной железы фибриновым клеем (последние 3 года); 5) тщательная коррекция уровня глюкозы крови с первых суток послеоперационного периода; 6) ведение пациентов в послеоперационном периоде как больных с острым деструктивным панкреатитом; 7) обязательное применение аналогов соматостатина (октреотид).

Кроме этого, для профилактики флеботромбоза и тромбоэмболии легочной артерии во всех наблюдениях использовали гепарин, а с 1997 г. - низкомолекулярные антикоагулянты (фраксипарин или клексан). Дозы колебались в зависимости от массы тела больного, риска развития осложнений и лабораторных показателей. В ближайшем послеоперационном периоде тромбоэмболия ветвей легочной артерии была отмечена только у одного больного основной группы, что потребовало установки кава-фильтра.

Для профилактики инфекционных осложнений применяли комбинации антибиотиков широкого спектра действия, а в последние годы - цефалоспорины третьего поколения или фторхинолоны. При ожирении III-IV степени дозу препарата увеличивали в 2 раза.

Использование данного подхода к послеоперационному ведению больных позволило снизить количество послеоперационных осложнений и летальность соответственно в 1,6 и 2,6 раза (табл. 4).

При инсулинпродуцирующих опухолях поджелудочной железы операцией выбора является их энуклеация, выполняемая наиболее часто. Это связано с тем, что инсулинома в большинстве наблюдений обладает наименьшим потенциалом злокачественности, а отдаленные функциональные результаты лучше при минимальной по объему операции. Как видно из наших данных и сведений, приводимых другими хирургами [10, 18], наибольшее число осложнений наблюдается именно после этого типа операции. Для снижения частоты осложнений в последнее время мы используем прецизионную технику выполнения операции - выделение опухоли по ее границе с помощью биполярной коагуляции или ультразвукового скальпеля. При невозможности идентификации стенки новообразования для этой цели используем ультразвуковой контроль. В настоящее время от эксцизии (атипичная резекция) инсулиномы практически отказались в пользу энуклеации новообразования.

Как видно из табл. 4, изменение интраоперационного обследования, техники выполнения операции способствовали снижению общего числа осложнений, прежде всего таких грозных, как деструктивный панкреатит с исходом в панкреатический свищ и абсцесс брюшной полости и забрюшинной клетчатки.

Снизить частоту осложнений в 2,5 раза позволила обработка фибриновым клеем [6] зоны энуклеации опухоли или линии резекции поджелудочной железы (табл. 5)

В комплексе послеоперационного лечения больных, оперированных на поджелудочной железе, не последнее место занимает антиферментная и цитостатическая терапия, крайне важно также использование синтетических аналогов соматостатина. У большинства пациентов контрольной группы схемы профилактики и дозы препаратов значительно варьировали. В 157 наблюдениях (основная группа и частично контрольная) использовали аналоги соматостатина - октреотид по схеме: 200 мкг за 2 ч до операции, далее 200 мкг каждые 8 ч в течение первых 3-7 дней (в зависимости от травматичности оперативного вмешательства); далее снижали суточную дозу до 300 мкг (при отсутствии осложнений до 10-х суток). При использовании этой схемы профилактики деструктивный панкреатит встречался достоверно реже (24% против 44,3%).

Еще одним нежелательным моментом в послеоперационном периоде у больных, оперированных по поводу органического гиперинсулинизма, является транзиторная гипергликемия [4, 9, 12]. Данное состояние развилось в первые 2-5 сут после удаления опухоли у 86,5% больных контрольной группы и у 75% больных основной (в некоторых наблюдениях уровень глюкозы крови повышался до 18 ммоль/л). У этих пациентов нормальный уровень глюкозы крови поддерживали дополнительным введением инсулина по лабораторным показателям глюкозы. У 52 из них контролировать показатели глюкозы в пределах нормальных цифр не представлялось возможным на протяжении первых 3-10 дней после операции. Это привело к более высокой частоте послеоперационных осложнений и прежде всего гнойно-некротических (табл. 6).

Таким образом, нами были выделены две группы факторов, влияющих на течение послеоперационного периода у больных с инсулинпродуцирующими опухолями поджелудочной железы.

Положительное влияние на исходы хирургического лечения оказывают:

- комплексное дооперационное обследование с определением точной топической локализации опухоли;

- тщательная интраоперационная ревизия с обязательным ИОУЗИ;

- прецизионная техника выполнения операции;

- использование фибринового клея для обработки раневой поверхности;

- выполнение дистальной резекции поджелудочной железы в случае расположения инсулиномы в глубине ее ткани и левосторонней локализации;

- тактика послеоперационного ведения пациентов как больных с острым деструктивным панкреатитом;

- обязательное использование аналогов соматостатина в интра- и послеоперационном периоде;

- тщательная коррекция уровня глюкозы крови с первых суток послеоперационного периода.

Факторы, оказывающие отрицательное влияние на исходы хирургического лечения и приводящие к увеличению частоты послеоперационных осложнений:

- расположение опухоли в толще ткани головки поджелудочной железы;

- избыточная масса тела пациента;

- отсутствие дооперационного топического диагноза;

- пренебрежение ИОУЗИ во время интраоперационной ревизии;

- необходимость выполнения энуклеации опухоли в случае ее расположения в глубине ткани поджелудочной железы и прилежания к панкреатическому протоку;

- некорригируемая послеоперационная транзиторная гипергликемия.

Таким образом, одной из основных проблем в лечении пациентов с органическим гиперинсулинизмом является улучшение непосредственных результатов хирургического лечения и как следствие - снижение частоты послеоперационных осложнений и летальности. Для этой цели должен использоваться комплексный подход к до-, интра- и послеоперационному ведению данной группы больных на основании определения факторов прогноза результатов лечения. С нашей точки зрения, протокол ведения пациентов выглядит так: комплексное дооперационное обследование для уточнения локализации опухоли; проведение тщательной интраоперационной ревизии с обязательным ИОУЗИ и определением объема оперативного вмешательства; прецизионная техника выполнения операции; обработка раневой поверхности поджелудочной железы фибриновым клеем; тщательная коррекция уровня глюкозы крови; ведение пациентов в послеоперационном периоде как больных с острым деструктивным панкреатитом с обязательным использованием аналогов соматостатина. Такой алгоритм обследования и лечения больных инсулиномами позволил снизить послеоперационную летальность более чем в 2,5 раза. При всех отрицательных прогностических моментах оперативное вмешательство на сегодня является единственным радикальным методом лечения данного заболевания, при этом частота послеоперационных осложнений остается довольно высокой и достигает 25%.