Сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний. Так, во всем мире насчитывается более 200 млн больных СД, и, по самым оптимистичным прогнозам, это число должно удвоиться к 2025 г. Только в России в 2010 г. было зарегистрировано более 3,1 млн больных СД [2].

За период 2002-2010 гг. прирост распространенности СД 1-го типа составил 5,5%, СД 2-го типа  - 36,9%. Прирост заболеваемости СД составил 2,1% для СД 1-го типа и 44% для СД 2-го типа [1].

Наряду с этим увеличивается число пациентов с поздними осложнениями СД - синдромом диабетической стопы (СДС). Каждый год приблизительно у 4 млн человек развиваются диабетические язвы, встречающиеся у больных СД как 1-го, так и 2-го типа. Частота вновь выявленных случаев язв варьирует от 1,5 до 10% в различных группах населения. Язвы встречаются у 5-10% пациентов, страдающих СД. Почти в 85% наблюдений именно язвы приводят к ампутации. Среди всех нетравматических ампутаций нижних конечностей более чем 70% выполняются именно по причине СДС [4].

Эпидемиологические исследования показали, что примерно в 6-30% наблюдений при СД после первой ампутации производят ампутацию второй конечности в течение 1-3 лет. Ко времени ампутации смерть наступает уже в 10% случаев. В течение 5 лет после ампутации уровень смертности воз­растает: 30% пациентов умирают в течение 1 года, 50% - в течение 3 лет и 70% - в течение 5 лет после ампутации.

Осложнения, связанные с диабетической стопой, приводят к огромным тратам, как для общества, так и для самих пациентов с СД. 12-15% бюджета здравоохранения, выделенного на лечение диабета, тратится на решение проблем больных с СДС. В развивающихся странах последняя цифра вырастает до 40%. В исследованиях, опубликованных в 1994-2000 гг., стоимость лечения диабетических язв стопы, не требующих ампутации конечностей, составляет от 1150 до 35 758 долларов США (по ценам 2005 г.), с поправкой на инфляцию и обмен валют. Стоимость ампутации составляла 19 052-66 176 долларов США (по ценам 2005 г.) [4].

Большие затраты, связанные с инфекциями у больных СД, включая лечение ран (язв), обусловлены стоимостью противомикробных препаратов, длительностью курсов их применения, длительностью нахождения в стационаре или многократностью амбулаторных посещений врача, необходимостью применения разнообразных перевязочных средств и ортопедической поддержки. Это только часть общего объема затрат для этой категорий пациентов.

Следует отметить, что инфекции у больных с СДС протекают на фоне выраженной недостаточности иммунной системы. Это, безусловно, влияет и на динамику течения раневого процесса, темп закрытия раневого или язвенного дефекта.

Повышенная восприимчивость больных СД к инфекциям определяется двумя группами факторов, которые можно отнести к общим или местным причинам снижения противоинфекционной защиты. Общие нарушения иммунологической реактивности связаны с угнетением функций полиморфноядерных лейкоцитов (нарушение миграции, фагоцитоза, внутриклеточного киллинга, хемотаксиса), а также с нарушением функций макрофагов и лимфоцитов [3]. Вторая группа причин имеет значение при развитии осложнений СД: макро- и микрососудистых осложнений, автономной невропатии, а также при отсутствии адекватного контроля гликемии, что обусловливает предрасположенность к инфекциям и требует разработки средств ее коррекции.

Вместе с тем иммуномодулирующая терапия у больных с СДС представляет собой актуальную, нерешенную проблему.

Из разработанных в последние годы и успешно прошедших клинические испытания иммуномодулирующих препаратов можно отметить отечественный препарат полиоксидоний, хорошо зарекомендовавший себя в лечении широкого спектра заболеваний, сопровождающихся нарушением иммунологических показателей и интоксикацией.

Клиническая эффективность применения полиоксидония в комплексной терапии установлена при наличии хирургической инфекции ЛОР-органов, заболеваний легких и плевры, а также других форм тяжелой хирургической инфекции. Было показано отсутствие побочных реакций, положительное влияние препарата на клинические и биохимические показатели крови, положительная динамика параметров иммунного статуса.

В то же время эффективность полиоксидония в лечении ран и язв у больных с СДС до настоящего времени изучена недостаточно.

Цель нашего исследования - оценка эффективности применения полиоксидония (регистрационный №002935/02) у пациентов с СД 2-го типа и гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей.

В исследование включены больные СД 2-го типа (n=62) обоего пола с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей, находившиеся на лечении в ГКБ №14 (Санкт-Петербург). Пациенты получали комплексное хирургическое лечение по единым стандартам. После проведения оперативного вмешательства в необходимом объеме, помимо инфузионной, детоксикационной и антибактериальной терапии, пациенты основной группы дополнительно к стандартному лечению получали препарат полиоксидоний по приведенной ниже схеме.

Все необходимые процедуры и обследования проведены на базе ГКБ №14 (Санкт-Петербург), за исключением иммунологического обследования, которое выполнено на базе НИИ гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург), и микробиологического исследования, которое проводилось в Российском научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена Мин­здрава РФ.

Критериями исключения стали:

- хронические заболевания в стадии декомпенсации (органические поражения ЦНС, декомпенсированные хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелые проявления хронической почечной и печеночной недостаточности, онкологические заболевания, получение иммуносупрессивной терапии, ВИЧ-инфекции);

- беременность и лактация (согласно требованиям инструкции по применению полиоксидония);

- индивидуальная непереносимость полиоксидония в анамнезе.

Базисная терапия включала антибактериальный препарат (в большинстве случаев цефтриаксон внутримышечно), инфузионную терапию, ежедневные перевязки марлевыми повязками с растворами бетадина, хлоргексидина.

Пациентам 1-й группы (n=27) помимо базисной терапии, назначали препарат полиоксидоний по следующей схеме: первые 3 дня в дозе 12 мг внутривенно капельно, затем в дозе 6 мг внутримышечно через день - 6 инъекций (курс 72 мг препарата).

Несколько пациентов 1-й группы (7 человек) были включены в исследование и обследованы в стационаре, однако выписаны до начала терапии полиоксидонием на амбулаторное лечение по независящим от исследователя причинам. Такие пациенты с послеоперационными ранами после выписки из стационара получали лечение полиоксидонием амбулаторно по схеме: первые 3 дня в дозе ­12 мг внутримышечно, затем в дозе 6 мг внутримышечно через день - 6 инъекций (курс 72 мг препарата). Лечение таких пациентов включало также антибактериальную терапию (для эмпирической терапии препаратом выбора был клиндамицин либо амоксиклав per os), разгрузку конечности, обработка раны еженедельно, перевязки атравматическими повязками.

Оценка клинических симптомов заболевания включала описание местного статуса (площадь раны, глубина раны по шкале Wagner-Armstrong после проведения первичной хирургической обработки, перифокальная воспалительная реакция, распространенность инфекционного процесса по шкале PEDIS, характер и количество раневого экссудата, сроки смены фаз раневого процесса). В оценку лабораторных показателей входили: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, микробиологическое исcледование и оценка иммунологических показателей.

Микробиологические исследования проводили в лаборатории клинической микробиологии РНИИТО им. Вредена МЗ России (Санкт-Петербург) и включали выделение, оценку аэробной микрофлоры из биоптатов гнойного очага и определение чувствительности микрофлоры к основным группам антимикробных средств.

Исследование иммунологических показателей проведено в лаборатории клинической иммунологии НИИ гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург) и оно заключалось в определении в сыворотке крови неспецифических иммуноглобулинов классов А, M,G, цитокинов в сыворотке: фактора некроза опухолей-α, ИЛ-1, ИЛ-2.

Все обследования проводили до включения пациентов в исследование и на 14-й день применения препарата.

Всего в исследование включены 62 больных СД 2-го типа с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей (табл. 1).

В 1-ю группу вошли 27 пациентов, которые в дополнение к основной терапии получали полиоксидоний. Нейропатическая форма СДС у 20 больных, нейроишемическая - у 7 пациентов. Этим больным были выполнены операции на стопе: 15 ампутаций в пределах стопы, 12 некрэктомий без ампутаций.

20 пациентов получали лечение полиоксидонием в стационаре в отделении гнойной хирургии. После выписки из стационара 7 пациентов с послеоперационными ранами получали лечение полиоксидонием амбулаторно.

Во 2-ю группу вошли 35 больных с гнойно-некротическими формами СДС, в том числе 23 больных участвовали в исследовании, находясь в отделении гнойной хирургии, 12 пациентов лечились амбулаторно. Этим больным выполнены операции на стопе: 11 ампутаций в пределах стопы, 24 некрэктомий без ампутаций.

Средний возраст пациентов в 1-й и 2-й группах составил 56,1±1,64 и 59,1±1,57 года соответственно. Продолжительность СД 9,6±1,38 и 11,0±1,42 года.

У пациентов 1-й группы площадь раны составила 17,1±3,08 см², 2-й группы - 16,4±3,98 см².

Глубина раны до сухожилия или капсулы сустава была у 13 (48,1%) пациентов 1-й группы и у 23 (65,7%) пациентов 2-й группы, глубина раны до кости или сустава была у 12 (44,4%) и у 8 (22,7%) соответственно (табл. 2).

В 1-й группе тяжелая инфекция была у 77% больных, у больных 2-й у - 68,57%. Для инфекционного процесса были характерны признаки воспаления и обильный рост микроорганизмов в 70,4% случаев (в 1-й группе) и в 80% случаев во 2-й группе. Ассоциации микроорганизмов в 1-й группе выделены у 59,25%; во 2-й группе - у 48,57%.

Таким образом, у больных обеих групп инфекционный процесс имел выраженный, распространенный характер, с обильным ростом микроорганизмов, в половине наблюдений обусловленный их ассоциациями.

При применении полиоксидония в комплексном хирургическом лечении больных СДС отмечено достоверное уменьшение площади послеоперационной раны с 17,1±3,08 до 10,7±2,35 см² (p=0,001) (табл. 3).

У пациентов 1-й группы отмечено снижение воспаления, что характеризовалось переходом выраженного воспаления в умеренное, умеренного в легкое. В контрольной группе таких существенных изменений было незначительно.

В обеих группах микробный пейзаж ран характеризовался присутствием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (табл. 4).

Увеличение частоты высеваемости Acinetobacter baumanii и Enterococcus faecalis обусловлено экзогенным внутригоспитальным загрязнением ран.

Отличительной особенностью микробного ком­понента ран 1-й группы было существенно меньшее увеличение частоты выделения MRSA. Наличие MRSA усугубляет течение СД, заживление ран при СДС.

Таким образом, снижение динамики инфицирования ран у больных 1-й группы может служить одним из факторов, способствующих заживлению ран.

Поскольку инфекция при СД протекает на фоне выраженной недостаточности иммунной системы, проанализирована динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G и цитокинов - ключевых механизмов в формировании воспалительного ответа.

Клинические признаки улучшения состояния пациентов и ран, соответствовали достоверным изменениям в состоянии иммунного статуса. В 1-й группе прослеживается тенденция к увеличению концентрации IgG в сыворотке крови с 16,9±0,90 до 19,5±1,39 мкмоль/л и IgA с 5,4±0,38 до 6,2±0,42 мкмоль/л. Это свидетельствовало об активизации иммунного ответа (табл. 5).

Интерлейкины - цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. ИЛ-1 продуцируется главным образом макрофагами и в меньшей степени дендритными клетками, эндотелиоцитами. Активная продукция ИЛ-1 наблюдается при воспалительных процессах, тканевых поражениях, инфекциях. Роль мембранной формы ИЛ-1α - передача активационного сигнала от макрофага Т-лимфоциту и другим клеткам при межклеточном контакте.

ИЛ-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, стимулирует синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

ФНО-α является аутокринным активирующим фактором для моноцитов/макрофагов.

На основании полученных данных отмечалась тенденция к снижению уровня провоспалительных цитокинов - ФНО-α и ИЛ-1 на фоне применения полиоксидония. Вместе с тем отмечена тенденция к увеличению уровня антивоспалительного цитокина ИЛ-2, способствующего выработке иммуноглобулинов, что подтверждается более выраженным увеличением уровня иммуноглобулинов классов A и G в сыворотке крови у пациентов 1-й группы.

К положительным результатам следует отнести отсутствие побочных эффектов при применении полиоксидония у тяжело больных с хирургическими инфекциями на фоне СД.

Таким образом, включение в послеоперационном периоде препарата полиоксидоний в терапию больных СДС с гнойно-некротическими поражениями нижних конечностей способствует уменьшению воспалительной реакции в области послеоперационных ран, переходу раневого процесса во вторую фазу, что определяет выраженное сокращение площади раневой поверхности. Наиболее вероятным механизмом, лежащим в основе уменьшения раневой поверхности, является противовоспалительное, иммуномодулирующее действие полиоксидония.