Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка, он остается одной из самых распространенных форм злокачественных новообразований. В России в структуре онкозаболеваемости и смертности рак желудка занимает 3-е и 2-е место соответственно. В связи с этим актуальны исследования, посвященные изучению и лечению этого заболевания. При этом рак желудка является одним из онкологических заболеваний, течение которых нередко сопровождается анемией и изменением показателей, характеризующих метаболизм железа.

Многочисленные ферменты и коферменты нуждаются в железе, например пероксидазы, каталаза, цитохромы, многие ферменты цикла Кребса, моноаминоксидаза и др. Общее содержание железа в организме составляет 3—3,5 г. Около 2,5 г (70%) находятся в эритроцитах или их предшественниках в костном мозге. В плазме содержится только около 2,5 мг железа. Ферритин является основным внутриклеточным белком, запасающим железо. Ферритин состоит из двух компонентов — апоферритина (белковой части) и небелковой части, содержащей мицеллу гидрофосфата Fe³⁺. Апоферритин — глобулярный белок, состоящий из 24 субъединиц, образующих оболочку вокруг полости, которая может вместить до 4500 атомов железа [11, 12]. Ферритин также способен связывать ионы других металлов, некоторые из них являются токсичными (алюминий, бериллий, медь). В отношении таких ионов ферритин действует как детоксикант. Существует прямая корреляция между концентрацией ферритина в сыворотке и запасами ферритина в тканях. Это подтверждено прямыми методами определения содержания железа (количественная флеботомия и биопсия костного мозга). Концентрация ферритина в сыворотке, равная 1 нг/мл, соответствует 8 мг депонированного железа. Ферритин печени играет роль депо железа для всего организма. Ферритин в слизистой оболочке тонкой кишки служит для переноса железа из просвета кишечника к трансферрину сыворотки; плацентарный ферритин переносит железо от материнского трансферрина к фетальному; ферритин ретикулоэндотелиальной системы адсорбирует железо, освобожденное при деструкции эритроцитов, с целью его реутилизации для синтеза гемоглобина. В физиологических условиях биосинтез апоферритина стимулируется железом. Ферритин синтезируется в клетках печени, селезенки, костного мозга, сердечной мышцы, легких, почек, щитовидной железы, плаценты, тонкой кишки, поджелудочной железы, в лейкоцитах. Эти клетки наиболее богаты ферритином [8].

Хорошо изучена железодепонирующая роль ферритина, которая позволяет организму сохранять железо в нетоксичной, растворимой, легкодоступной форме, из которой оно может быть мобилизовано для синтеза гемоглобина и негемовых железосодержащих белков. Определение концентрации ферритина в сыворотке крови является полезным в клинической практике неинвазивным индикатором запасов железа у больного.

Определение концентрации ферритина для оценки метаболизма железа у больного особенно целесообразно в комбинации с определением содержания трансферрина и железа. Транспорт ионов Fe в плазме крови происходит через образование комплекса железа с белком плазмы апотрансферрином с последующим образованием трансферрина. Для связывания с трансферрином железо должно быть окислено до Fe³⁺, что осуществляется церулоплазмином. Одна белковая молекула может перемещать максимально два иона Fe³⁺. Железо в сыворотке почти полностью связано с трансферрином. Снижение концентрации трансферрина отмечено при злокачественных новообразованиях [9, 10]. Доказано, что дефицит железа является наиболее частой причиной анемии, характерной для многих больных раком желудка. Железодефицитная анемия существенно ухудшает состояние больных и затрудняет проведение противоопухолевой терапии [9]. В то же время предполагается роль избытка железа в развитии злокачественного процесса [4, 6, 13].

В норме только одна треть мест связывания трансферрина занята железом. Дополнительное количество железа, которое может быть связано, именуют ненасыщенной (или латентной) железосвязывающей способностью (НЖСС). Сумма содержащегося в сыворотке железа и уровня НЖСС представляет собой общую железосвязывающую способность (ОЖСС), определяющуюся как максимальная концентрация железа, которое может связать трансферрин.

В исследование были включены данные о 24 больных местно-распространенным раком желудка II—III стадии, которым были выполнены радикальные вмешательства: субтотальная резекция либо гастрэктомия в сочетании с расширенной лимфаденэктомией в объеме D2. Нами изучены лабораторные данные перед операцией и через 1, 3 и 7 сут после нее. В качестве группы сравнения (контрольной группы) использовали те же показатели обмена железа у 22 человек без онкологических заболеваний из числа сотрудников института. Исследование проводили в период с сентября по ноябрь 2013 г. В группе больных раком желудка было 20 мужчин и 4 женщины, в контрольной группе — 15 мужчин и 7 женщин. В сыворотке крови определяли уровень ферритина (в нг/мл), трансферрина (в г/л), железа и НЖСС (в мкмоль/л) с помощью анализатора Cobas Integra 400 plus (Roshe Diagnostics, Швейцария). Числовые показатели анализировали с помощью приложений Excel и Statistika 6.0. Статистическую значимость различий оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни (непараметрический критерий) и t-теста Стьюдента (параметрический критерий)

В обследованных группах не наблюдалось видимых различий в изучаемых показателях у мужчин и женщин. Результаты представлены в таблице. Полученные показатели обмена железа в двух сравниваемых группах заносили в приложение Statistika 6.0. и получали корреляционную матрицу, свидетельствующую о степени корреляционных связей между изучаемыми показателями.

На рис. 1 представлены полученные данные — матрицы с коэффициентами корреляции. Жирным курсивом выделены статистически значимые (p<0,05) коэффициенты. Как видно на рис. 1, у здоровых и больных имеет место высокая прямая корреляционная связь между уровнями трансферрина и НЖСС: k=0,90 и 0,87 соответственно.

Имеет место обратная корреляционная связь между содержанием железа и уровнем НЖСС в обеих группах: k= –0,6. Различия были найдены в коэффициентах корреляции между уровнями ферритина и трансферрина: до операции у больных имеется статистически значимая обратная корреляционная зависимость с k= –0,5; а также высокий коэффициент обратной корреляции между НЖСС и уровнем ферритина: k= –0,6. В контрольной группе этой зависимости не выявлено.

На рис. 2 показано, как изменялись изучаемые показатели обмена железа у больных до операции и в послеоперационном периоде по отношению к показателям в группе контроля.

У больных раком желудка до операции было снижено содержание железа в сыворотке на 96%. Остальные показатели (уровни трансферрина, ферритина и НЖСС) оставались в пределах нормы и были близки к средним значениям в группе сравнения. В 1-й день после операции все показатели остались в пределах нормы, но по сравнению со значениями до операции уровни трансферрина и НЖСС статистически значимо уменьшились в среднем на 74 и 83% соответственно. Ниже нормы оставались они и на 3-и сутки после операции. Содержание ферритина проявляло тенденцию к увеличению в 1-е и на 3-и сутки, хотя изменения не были достоверны, на 7-е сутки наблюдалось увеличение этого показателя на 160%, т. е. в 2,6 раза. Уровни трансферрина, железа и НЖСС оставались сниженными на 7-е сутки после операции на 78, 164 и 30% соответственно.

Представленные результаты свидетельствуют о существенном изменении содержания железа и белков системы обмена железа в ответ на операционный стресс и переливание плазмы и крови у больных. Максимальные изменения (уменьшение) уровня железа выявлены на 3-и сутки, а белковых компонентов системы обмена железа — на 7-е сутки. В дооперационном периоде не было отличий от аналогичных показателей у доноров того же возрастного интервала, все показатели были в пределах нормы, за исключением пониженного содержания железа в сыворотке у больных раком желудка и сниженного гемоглобина. После операции и трансфузий показатели были существенно измененными с 1-х до 7-х суток. Вероятно, был запущен механизм синтеза ферритина (возможно, в результате трансфузий, которые резко увеличили содержание железа за счет утилизированного из эритроцитов) или происходило высвобождение внутриклеточного ферритина в сыворотку, где он присоединил к себе железо. Этим можно объяснить резкое снижение содержания железа и ОЖСС. Учитывая детоксикационную роль ферритина, можно сделать вывод, что в послеоперационном периоде возрастает детоксикационная способность организма. Также известно цитотоксическое воздействие ферритина на многие типы клеток [7].

Полученные нами результаты, возможно, объясняют эффективность химиотерапии на аутокрови, широко применявшейся в нашем институте, а также эффективность антибиотикотерапии на аутокрови при лечении ряда инфекционных заболеваний [3, 5]. Изменения уровня ферритина и трансферрина в послеоперационном периоде имеют противоположную направленность. Эти изменения были противоположны и до операции, о чем свидетельствует обратная корреляционная связь между уровнями ферритина и трансферрина (см. рис. 1) (k= –0,5), но они были в пределах нормы. В послеоперационном периоде имеет место значимое снижение в сыворотке содержания трансферрина как негативного белка острой фазы воспаления (ферритин  — позитивный белок острой фазы). Чем можно объяснить это снижение? Во-первых, гепатотоксичностью применяемого во время операции наркоза, в результате чего клетки печени снижают синтез трансферрина; во-вторых, операционным стрессом и переливанием крови, которые стимулируют синтез ферритина, но, возможно, ингибируют синтез трансферрина. На рис. 3 представлена гистограмма изменений уровня белков трансферрина и ферритина в послеоперационном периоде по отношению к показателям до операции у больных раком желудка. График над столбиками гистограммы показывает сумму абсолютных значений изменений уровня ферритина и трансферрина (в %). Мы полагаем, что эту величину можно назвать детоксикационным индексом: на 7-й день этот индекс у больных имеет максимальное значение.

С целью выяснения причины реакции металлопротеинов на острое воспаление мы сопоставили полученные данные с результатами экспериментального исследования Г.Н. Зацепиной и соавт. [1, 2], в котором было доказано значимое изменение, а именно увеличение мембранных потенциалов клеток крови (гиперполяризация мембран лимфоцитов и эритроцитов) на 5—7-е сутки после операционного стресса (повреждения) у млекопитающих на 70—150% дооперационного значения. Сравнение этих данных с полученными нами результатами позволяет предположить связь между изменениями мембранного потенциала лейкоцитов и эритроцитов и выбросом в кровь ферритина. Можно думать, что выход ферритина в кровь из клеток сопровождается гиперполяризацией мембран лимфоидных клеток, а гиперполяризация мембран эритроцитов может ингибировать выход железа из этих клеток. В итоге наблюдается резкое снижение уровня железа и повышение уровня сывороточного ферритина.

Таким образом, в дооперационном периоде у обследованных нами больных белковые показатели обмена железа сыворотки находились в пределах нормы, а содержание железа в сыворотке было снижено на 19% нижней границы нормы у мужчин и оказалось почти в 2 раза ниже по сравнению со значениями в контрольной группе. В послеоперационном периоде статистически значимо (p<0,05; t-тест Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни) по отношению к показателям в контрольной группе был повышен уровень ферритина (максимально на 160%), а уровень трансферрина и железосвязывающая способность снижены во все периоды наблюдения, что сопровождалось максимальным снижением уровня железа на 3-и сутки.

Значительное снижение (до 300%) общей железосвязывающей способности можно объяснить захватом железа белком ферритином, уровень которого резко возрастает к 7-м суткам после операции. Среди изученных показателей подтверждена высокая прямая корреляционная связь (k=0,90) между уровнем трансферрина и ненасыщенной железосвязывающей способностью. У больных имеет место значимая обратная корреляционная связь между уровнями ферритина и трансферрина (k= –0,52), которую наблюдали во все сроки (1—7-е сутки) послеоперационного периода. Послеоперационное увеличение уровня ферритина может иметь детоксикационное значение и являться одним из механизмов, объясняющих эффективность интраоперационной аутоплазмохимиотерапии. Возможно, послеоперационные изменения обмена железа обусловлены изменением на 7-е сутки мембранного потенциала клеток крови. При исследовании обмена железа у больных раком желудка следует учитывать состояние больного до и после операции.