Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз поверхностных вен (ТПВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), на протяжении длительного времени не теряют статус важной и не до конца решенной медико-социальной проблемы. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что частота регистрации ВТЭО в общей популяции достигает 1,0—1,9 случая на 1000 населения в год (ТЭЛА — 0,5—0,7 случая; ТГВ — 0,5—1,2 случая) [1—7]. Официальные данные Российской Федерации несколько превышают среднемировые цифры и демонстрируют стабильную на протяжении последних нескольких лет заболеваемость нозологической формой «флебит и тромбофлебит» на уровне 1,5—1,6 случая на 1000 населения в год [8—10].

Медико-социальное значение ВТЭО подтверждается тем, что на территории Евросоюза от названных осложнений ежегодно погибает больше людей, чем от дорожно-транспортных происшествий, рака простаты и молочной железы, а также ВИЧ-инфекции, вместе взятых [7]. Важно, что однократно перенесенный эпизод венозного тромбоза или легочной эмболии значительно сокращает продолжительность предстоящей жизни [11]. Другим не менее серьезным последствием перенесенного венозного тромбоза становится формирование посттромботической болезни, признаки которой через 10—15 лет можно обнаружить у 20—40% пациентов, а тяжелые формы с наличием венозных трофических язв определяются в 3—4% случаев [12]. Более того, однократно перенесенный эпизод ВТЭО становится субстратом для повторного тромбобразования на протяжении длительного времени. Было показано, что кумулятивная частота рецидива ВТЭО находится на уровне 10% на протяжении первого года, увеличивается до 20% через 5 лет и достигает 30% через 10 лет с момента первичного тромботического события [13—17].

Базисным методом лечения ВТЭО является антикоагулянтная терапия, которую в соответствии с поставленными задачами и применяемыми препаратами принято делить на три фазы: инициальную (острую), длительную и продленную [18—20]. Основной целью использования антикоагулянтов являются остановка прогрессирования тромботического процесса, предотвращение развития симптоматической ТЭЛА (первичной или рецидивной), а также создание оптимальных условий для реканализации пораженного сосуда. Важно отметить, что антикоагулянт сам по себе не вызывает лизис тромба, поэтому такие суррогатные критерии, как изменение протяженности тромбоза при ультразвуковом исследовании или степени окклюзии русла легочной артерии при ангиопульмонографии, не должны использоваться для оценки эффективности терапии. По мнению экспертов Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH), основным показателем эффективного консервативного лечение является клиническое улучшение по симптомам и признакам ВТЭО [21]. Это важно учитывать в свете того, что отсутствие регресса тромба может присутствовать у 50% пациентов с ТГВ в раннем периоде и у каждого пятого больного в долгосрочном периоде наблюдения, а бессимптомная ТЭЛА может наблюдаться у 3—6% больных с тромбозом глубоких вен на фоне проведения адекватной антикоагулянтной терапии [22—24].

К инициальной фазе антикоагулянтной терапии относят первые 7 сут от момента начала лечения. Особенностью названного периода являются максимально высокий риск прогрессирования тромботического процесса (29 случаев на 100 человеко-лет [25]), а также повышенная вероятность выполнения инвазивных вмешательств (тромбэктомия, тромболизис), что требует введения наиболее эффективных и управляемых антикоагулянтов. В этот период широко применяется парентеральная терапия: постоянная внутривенная инфузия нефракционированного гепарина (НФГ) через инфузомат под контролем аЧТВ, подкожные инъекции низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или фондапаринукса в подобранных по массе тела дозах. Наиболее управляемой терапией считается внутривенная инфузия НФГ, обеспечивающая самое быстрое достижение терапевтического эффекта, сохраняющая возможность моментальной инактивации препарата с помощью протамина сульфата и допускающая выполнение любого объема оперативного вмешательства или тромболизиса. Фармакодинамические особенности НМГ также обеспечивают быстрое достижение лечебного уровня антикоагуляции (2—4 ч после инъекции), относительно короткий период полувыведения, а также возможность частичной инактивации с помощью протамина сульфата, что открывает широкие возможности для использования дополнительных методов лечения ВТЭО. Фондапаринукс в свою очередь не обладает перечисленными преимуществами гепаринов, но является одним из немногих лекарственных средств, допустимых к применению у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и при высоком риске ее развития. Как бы то ни было, но большинство пациентов с ВТЭО не нуждаются в дополнительном инвазивном вмешательстве, что позволяет начать лечение с таблетированных форм антикоагулянтов или быстро перейти на них. Широко применявшиеся ранее антагонисты витамина К (АВК) требуют совместного использования с парентеральными гепаринами на протяжении не менее 5 дней и до достижения целевого диапазона МНО [26]. Это связано с особенностями их фармакокинетики, в частности нарушением синтеза активных форм протеинов С и S, период полувыведения которых меньше такового для витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), что приводит к усилению тромбообразования и ассоциируется с риском развития варфариновых некрозов кожи в начальный период лечения. Появление прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), включающих оральный ингибитор тромбина дабигатран и бурно развивающуюся группу оральных ингибиторов фактора Ха (ксабанов), представленную на отечественном рынке двумя препаратами — ривароксабаном и апиксабаном, внесло определенные изменения в тактику инициальной антикоагулянтной терапии. Если применение дабигатрана требует предварительного подкожного введения НМГ на протяжении не менее 5 сут, то терапия ВТЭО ривароксабаном и апиксабаном может начинаться непосредственно с таблетированных форм [27]. При этом в рамках инициальной терапии ксабаны применяются в повышенных дозировках: ривароксабан 15 мг 2 раза в сутки на протяжении 21 дня и апиксабан 10 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней. Интересно, что в регистрационных исследованиях EINSTEN DVT и PE [28, 29] и AMPLIFY [30] допускалось введение НМГ на протяжении 24—48 ч до рандомизации пациентов, поэтому большинство больных получали 1—2 дозы эноксапарина перед переходом на ПОАК. Между тем в рамках проведенного позднее проспективного наблюдательного исследования XALIA [31], изучавшего эффективность и безопасность применения ривароксабана при лечении ВТЭО в условиях реальной клинической практики, 2/3 пациентов начинали лечение с орального антикоагулянта без предшествующей инъекции НМГ. При этом результаты применения ривароксабана в исследованиях EINSTEIN и XALIA существенно не различались. Таким образом, инициальная терапия ВТЭО у больных, не требующих инвазивного вмешательства, может проводиться с использованием ривароксабана и апиксабана, что особенно важно при лечении в амбулаторных условиях.

К фазе длительной антикоагулянтной терапии относят первые 3 мес от момента начала лечения, когда риск развития раннего рецидива ВТЭО стабилизируется на уровне 2—5 случаев на 100 человеко-лет [25]. Примечательно, что эта стабилизация наблюдается только на 5-й неделе от момента начала заболевания, в то время как в течение первого месяца частота рецидива достигает 19 случаев на 100 человеко-лет. Именно эти данные легли в основу предложенного режима использования ривароксабана — назначение увеличенной дозы препарата на протяжении первых 3 нед, в течение которых сохраняется повышенная угроза повторного ВТЭО. Все ПОАК и разработанные для них режимы применения прошли испытания в рамках регистрационных исследований III фазы и продемонстрировали сопоставимую эффективность и улучшенный профиль безопасности в сравнении с традиционной терапий НМГ с переходом на АВК [27]. Применение ривароксабана (20 мг 1 раз в сутки спустя 3 нед в исследованиях EINSTEIN), апиксабана (5 мг 2 раза в сутки спустя 1 нед в исследовании AMPLIFY) и дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки после предварительного введения НМГ в исследовании RE-COVER) в сравнении АВК ассоциировалось с достоверным снижением риска развития больших, небольших, но клинических значимых и малых кровотечений в различных комбинациях для разных препаратов. Следует отметить, что в рамках названных исследований применялась эталонная терапия непрямыми антикоагулянтами, при которой значение МНО находилось в пределах терапевтического диапазона на протяжении 60—70% всего времени. Между тем в условиях реальной клинической практики таких показателей достичь намного труднее. Это находит отражение в виде дополнительных преимуществ ПОАК перед стандартной терапией, что было продемонстрировано для ривароксабана в исследовании XALIA [31]. Улучшенный профиль безопасности, высокая эффективность, универсальный режим дозирования, отсутствие необходимости в лабораторном контроле — основные преимущества ПОАК, которые значительно упростили терапию ВТЭО и обеспечили популярность препаратов. В то же время наличие на рынке трех конкурирующих лекарственных средств создает предпосылки для поиска наилучшего из них, что непременно приводит к наивному сравнению цифр, полученных в регистрационных исследованиях. Следует иметь в виду, что подобное сравнение приводит к заведомо ложным заключениям, так как все исследования выполнены на разных выборках больных, поэтому приложение критериев включения и исключения одного исследования к другому может серьезным образом повлиять на результаты. Например, если отобрать больных из исследования EINSTEIN в соответствии с критериями AMPLIFY, то результаты демонстрируют дополнительное преимущество ривароксабана перед АВК по эффективности, которое отсутствовало в оригинальной работе [32]. Таким образом, в отсутствие прямых сравнений между ПОАК выбор препарата должен основываться на косвенных отличиях лекарственных средств у различных подгрупп пациентов, а также на удобстве режима дозирования. Так, например, ривароксабан и апиксабан сохраняют свой улучшенный профиль безопасности по сравнению с АВК у лиц пожилого возраста. Ривароксабан демонстрирует аналогичные свойства у лиц с нарушенной клубочковой фильтрацией и «хрупких» пациентов (сочетание преклонного возраста, низкой массы тела и нарушенной почечной фильтрации) [33, 34], может обеспечивать дополнительную защиту артериального русла при наличии стабильного атеросклеротического заболевания [35], а также показывает высокую эффективность и хороший профиль безопасности в сравнении с НМГ у больных с онкоассоциированными ВТЭО [36].

В соответствии с современными рекомендациями фаза длительной антикоагулянтной терапии должна продолжаться не менее 3 мес [18, 20]. Это обусловлено тем, что более ранняя отмена антикоагулянтов ассоциируется с повышенным риском рецидива ВТЭО [37]. В то же время по истечении этого срока опасность повторных тромботических событий после прекращения приема препарата не зависит от длительности предшествующей терапии и достоверно не отличается при продолжительности лечения, равной 3, 6, 12 или 27 мес. Иначе говоря, пациент оказывается защищен от возврата заболевания лишь до тех пор, пока принимает антикоагулянт, а после завершения терапии риск рецидива ВТЭО возвращается к некоему исходному индивидуальному уровню. В связи с этим современные рекомендации не предлагают использовать ограниченную известным лимитом времени (6, 12, 24 мес) продленную терапию. Вместо нее гайдлайны рассматривают проведение неограниченной по времени продленной терапии (вторичной профилактики ВТЭО). Следует особо отметить отсутствие термина «пожизненная» терапия в современных рекомендациях. Принципиальное отличие «продленной на неопределенный срок» от «пожизненной» антикоагулянтной терапии заключается в том, что первая требует регулярной индивидуальной оценки пользы и риска и может быть прекращена в любой момент времени, когда угроза возникновения геморрагических осложнений начнет превышать пользу от уменьшения риска рецидива ВТЭО. Именно это индивидуальное балансирование между пользой и вредом составляет на сегодняшний день наибольшую сложность для клинициста при лечении пациента с ВТЭО, в том числе в связи с отсутствием унифицированных шкал/критериев для этой оценки и недостаточной освещенностью данной проблемы в современных клинических рекомендациях.

Известно, что продленная антикоагулянтная терапия с помощью АВК ассоциируется с 5-кратным снижением риска развития рецидива ВТЭО ценой 2,5-кратного увеличения опасности возникновения большого кровотечения, в том числе внутричерепного кровоизлияния [38]. При этом летальность от геморрагических осложнений при продленной антикоагулянтной терапии превышает таковую от рецидива ВТЭО после завершения лечения [3]. До появления ПОАК подобные неблагоприятные последствия длительного применения антикоагулянтов заставляли клиницистов искать альтернативные способы для вторичной профилактики ВТЭО. В частности, были изучены эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в этом вопросе. Исследования продемонстрировали, что длительное применение АСК ассоциируется со снижением риска рецидива ВТЭО на 35% ценой недостоверной тенденции к увеличению опасности больших кровотечений в 1,3 раза [40]. На основании этих данных ацетилсалициловая кислота стала препаратом выбора для пациентов с одновременно повышенным риском рецидива ВТЭО и кровотечения или низким риском рецидива, не желающих оставаться без вторичной защиты.

Появление прямых оральных антикоагулянтов кардинальным образом изменило представления о балансе пользы и риска продленной антикоагулянтной терапии. Эффективность и безопасность всех доступных ПОАК в рамках вторичной профилактики ВТЭО были изучены в исследованиях с различными компараторами: в сравнении с АВК для лечебной дозы дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки) в исследовании RE-MEDY [41], в сравнении с плацебо для лечебной дозы дабигатрана (150 мг 2 раза в сутки) в исследовании RE-SONATE [41], для лечебной дозы ривароксабана (20 мг 1 раз в сутки) в исследовании EINSTEIN Extension [28], для лечебной (5 мг 2 раза в сутки) и профилактической (2,5 мг 2 раза в сутки) доз апиксабана в исследовании AMPLIFY Extension [42], в сравнении с ацетилсалициловой кислотой для лечебной (20 мг 1 раз в сутки) и профилактической (10 мг 1 раз в сутки) доз ривароксабана в исследовании EINSTEIN Choice [43]. Было показано, что дабигатран в сравнении с АВК обладает сходной эффективностью и безопасностью, что лечебные дозы всех ПОАК, а также профилактическая доза апиксабана в сравнении с плацебо значительно снижают риск развития рецидива ВТЭО, не увеличивая при этом опасность возникновения больших кровотечений, а также что лечебная и профилактическая дозы ривароксабана достоверно не различаются между собой и по своей эффективности обе существенно превосходят ацетилсалициловую кислоту, не уступая ей в плане безопасности (табл. 1).

Выявленные закономерности изменили парадигму продленной антикоагулянтной терапии ВТЭО, продемонстрировав высокий профиль безопасности ПОАК и сместив баланс пользы и риска в сторону пользы. Более того, они открыли возможность использования пониженных (профилактических) доз ривароксабана и апиксабана, применение которых ассоциируется с тенденцией к более низкой частоте развития кровотечений (см. табл. 1). Стоит отметить, что пониженные дозы ПОАК во всех исследованиях начинали применяться спустя 6 мес и более после первичного эпизода ВТЭО, что нашло отражение в официальных инструкциях к препаратам. Таким образом, раннее использование пониженных доз является прямым нарушением инструкции. Более того, для апиксабана профилактическая доза является единственно приемлемой в рамках продленной терапии, а для ривароксабана обе дозировки — 20 и 10 мг официально разрешены к использованию. При этом оптимальный режим назначения ривароксабана должен основываться на величине индивидуального риска рецидива ВТЭО. Эта особенность делает продленную терапию более гибкой и позволяет увеличивать или уменьшать дозировку препарата в зависимости от обстоятельств, определяющих опасность повторного тромбообразования.

Несмотря на благоприятный профиль безопасности, продленная антикоагулянтная терапия ВТЭО с помощью ПОАК не является абсолютно безобидной, поэтому вопрос определения показаний к ней сохраняет свою актуальность. На сегодняшний день решение этой задачи базируется на учете индивидуальных пользы и риска, которые определяются соотношением вероятности возникновения рецидива ВТЭО при завершении терапии и кровотечения при ее продлении. Опасность развития повторного тромботического события зависит в первую очередь от характеристик первичного эпизода.

В зависимости от условий возникновения все ВТЭО традиционно делятся на клинически спровоцированные (хирургическими и нехирургическими факторами) и неспровоцированные [18, 20]. Особняком стоят онкоассоциированные тромбозы, которые иногда относят к группе осложнений, спровоцированных большими персистирующими факторами [44].

Венозные тромбоэмболические осложнения, спровоцированные хирургическими факторами, включают все тромботические события, возникшие в пределах 3 мес от момента выполнения большого оперативного вмешательства и характеризуются минимальной опасностью рецидива, которая оценивается на уровне 0,7% в год [45]. Современные рекомендации в подобных случаях предписывают строгое ограничение длительности антикоагулянтной терапии 3—6 мес [18, 20]. Продление лечения сверх установленного периода не уменьшает и без того низкий риск рецидива ВТЭО, но может увеличивать опасность кровотечения.

Клинически спровоцированные нехирургическими факторами ВТЭО включают тромботические события, ассоциированные со всеми известными факторами риска, кроме оперативного вмешательства: беременностью, родами, приемом эстрогенсодержащих препаратов, травмами с иммобилизацией, любыми формами пониженной активности, включая госпитализацию в стационар, длительный авиаперелет, постельный режим более 3 сут, острое терапевтическое заболевание. Риск рецидива после отмены антикоагулянтов при таких тромботических событиях существенно превышает таковой для спровоцированных хирургическими факторами ВТЭО и достигает 4,2% в год [45]. Но рекомендации расценивают эти цифры как недостаточно высокие для продления лечения и призывают завершать использование антикоагулянтов по истечении стандартных 3—6 мес [18, 20].

Клинически неспровоцированными ВТЭО считаются такие тромботические события, развитие которых не удается связать с воздействием какого-либо известного триггера. Иначе говоря, они возникают неожиданно для больного на фоне полного благополучия, характеризуются максимальной частотой рецидива после отмены антикоагулянта, достигающей 7,4% в год и достоверно превышающей цифру для объединенной группы спровоцированных хирургическими и нехирургическими факторами тромбозов (3,3%) [45]. Это диктует показание к увеличению длительности антикоагулянтной терапии сверх 3 мес на срок, определяемый соотношением индивидуальной пользы и риска.

Основными факторами риска рецидива ВТЭО после завершения терапии считаются характер первичного эпизода (ТЭЛА, проксимальный ТГВ, дистальный ТГВ), повышенный уровень D-димера, мужской пол, наличие остаточной венозной обструкции, продолжение приема эстрогенсодержащих препаратов, антифосфолипидный синдром. Дополнительными факторами риска могут служить возраст, ожирение, сниженная функция почек. Важно, что любые варианты наследственной тромбофилии и наличие постоянного кава-фильтра достоверным образом не влияют на риск рецидива ВТЭО после отмены антикоагулянта [46, 47].

Что касается характеристик первичного эпизода ВТЭО, то ТЭЛА представляет большую угрозу, чем проксимальный ТГВ, который в свою очередь несет больший риск возврата заболевания, чем дистальный тромбоз. Важно, что повторный эпизод ВТЭО часто повторяет сценарий первичного, поэтому у 2/3 больных с легочной эмболией рецидив протекает также по типу ТЭЛА, но ассоциируется с повышенной летальностью [48].

Повышенный уровень D-димера до или после отмены антикоагулянта является независимым предиктором повторного тромботического события [49]. При этом время измерения показателя не имеет значения, но его величина прямым образом коррелирует с риском рецидива. Несмотря на высокую положительную предсказательную ценность, отрицательная предиктивная способность D-димера оказывается низкой, а его нормальный уровень не гарантирует отсутствия повторного тромботического эпизода, частота развития которого может достигать 6,7% в год [50].

Неполная реканализация вен и наличие остаточной венозной обструкции через 3 мес антикоагулянтной терапии являются достоверным предиктором рецидива ВТЭО [51]. Между тем на сроке свыше 3 мес названный критерий теряет достоверное влияние на шанс повторного тромбообразования. Более того, на сегодняшний день не существует однозначного определения остаточной венозной обструкции. Исследования, берущие в расчет наличие тромботических масс, занимающих 40% и более от диаметра сосуда, демонстрируют более сильное влияние на риск рецидива ВТЭО, чем работы, апеллирующие к утолщению венозной стенки до 2—4 мм при максимальной компрессии. Интересно, что у больных с неполной реканализацией риск развития рецидива ВТЭО может достигать 23% в год за счет субклинических и бессимптомных форм повторного тромбоза [52].

Большинство из перечисленных факторов риска входит в состав известных предсказательных моделей, позволяющих оценить индивидуальный шанс рецидива ВТЭО (табл. 2).

Что касается риска кровотечения на фоне продленной антикоагулянтной терапии, то на сегодняшний день отсутствуют валидные инструменты для его оценки. Рекомендации АССР в редакции 2016 г. предлагают учитывать общее количество известных факторов риска, на основании которых рассчитывается возможная вероятность возникновения геморрагических осложнений за 1 год антикоагулянтной терапии (табл. 3)

Таким образом, рекомендации АССР в качестве основы для определения показаний к продлению антикоагулянтной терапии сверх стандартного 3-месячного периода предлагают использовать характеристику первичного эпизода ВТЭО в комбинации с индивидуальным риском кровотечения (табл. 4).

С учетом отсутствия универсальных валидированных инструментов для индивидуального определения оптимальной длительности антикоагулянтной терапии в литературе появляются альтернативные подходы к стратификации ВТЭО по риску рецидива. Так, для исследований EINSTEIN была предложена собственная классификация провоцирующих тромбоз факторов с их подразделением на большие и малые, персистирующие и транзиторные (табл. 5).

Выделение ВТЭО, спровоцированных малыми персистирующими факторами риска, кажется недостаточно рациональным, так как сложно представить венозный тромбоз, «спровоцированный» ожирением, сердечной недостаточностью или наследственной тромбофилией. Однако объединенный анализ исследований по продленной терапии ВТЭО лечебной или профилактической дозой ривароксабана продемонстрировал, что после завершения антикоагулянтной терапии (группы плацебо и АСК) подобные больные имеют риск рецидива ВТЭО, сопоставимый с таковым при клинически неспровоцированном тромбозе (отношение рисков — OP) — 0,81; 95% доверительный интервал — ДИ 0,56—1,16), а длительное применение антикоагулянта ассоциируется с достоверным уменьшением этой опасности [44] (табл. 6).

Таким образом, на основании выполненного анализа авторы сделали заключение, что продленное использование ривароксабана у больных с наличием ВТЭО, спровоцированного малыми транзиторными или персистирующими факторами риска, позволяет достоверно уменьшить угрозу рецидива заболевания на 75% и более, не влияя на опасность кровотечения. Аналогичные результаты были получены при изучении результатов лечения спровоцированных эпизодов ВТЭО в условиях реальной клинической практики [59]. По результатам анализа страховых заявок было выявлено, что 76% больных с наличием спровоцированных (в соответствии с описанными ранее критериями) тромботических событий получали лечение ривароксабаном сверх стандартных 3 мес (в среднем еще 3 мес дополнительно), что нашло отражение в снижении риска рецидива ВТЭО на 44% (ОР 0,56, 95% ДИ 0,34—0,91) без увеличения угрозы кровотечения (ОР 0,87; 95% ДИ 0,51—1,49). Интересно, что максимальная польза была вновь продемонстрирована для группы пациентов с наличием ВТЭО, спровоцированных малыми персистирующими факторами: снижение риска рецидива на 73% (ОР 0,27; 95% ДИ 0,11—0,63) при отсутствии достоверного увеличения опасности кровотечения (ОР 0,64; 95% ДИ 0,30—1,39). Таким образом, повторно была подтверждена польза продленной терапии ривароксабаном у названной категории больных. И это неудивительно, учитывая, что упомянутые пациенты, по сути, относятся к стандартной группе клинически неспровоцированных ВТЭО, но отягощены дополнительными индивидуальными факторами риска рецидива заболевания. Более важно, что продленная антикоагулянтная терапия с помощью ривароксабана у таких больных не увеличивает опасность кровотечения, что определяет однозначное доминирование пользы над риском.

Подводя итог, можно заключить, что появление ПОАК сделало терапию венозных тромбоэмболических осложнений более простой и безопасной, что неминуемо изменяет парадигму длительности лечения, так как угроза больших и фатальных кровотечений отступает на второй план. Последние исследования показывают, что не только больные с клинически неспровоцированными тромбозами, но и лица с тромбозами, спровоцированными малыми персистирующими и транзиторными факторами риска, могут иметь преимущество от длительного использования ПОАК, в частности — ривароксабана. Современные рекомендации призывают регулярно измерять индивидуальную пользу и риск продленной антикоагулянтной терапии с использованием доступных инструментов, а также избегать «пожизненного» назначения препаратов.

Статья подготовлена к публикации при участии фармацевтической компании «Байер». Мнение авторов может не совпадать с позицией компании.

The article was prepared for publication with the participation of the «Bayer» pharmaceutical company. The opinion of the authors may not coincide with the position of the company.

PP-XAR-RU-0091−1

Сведения об авторах

Лобастов К.В. — е-mail: lobastov_kv@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5358-7218

Автор, ответственный за переписку: Лобастов К.В. — е-mail: lobastov_kv@mail.ru