Не вызывает сомнений факт, что современная хирургия достигла больших успехов, которые выражаются не только в показателях эффективности хирургических вмешательств, но и в значительном расширении арсенала показаний к ним. Основой тому является ряд факторов, в частности новационные подходы в техническом обеспечении операций и адекватная пред- и послеоперационная терапия. Однако, как и ранее, современная хирургия не может быть без разного рода послеоперационных осложнений [1]. Особого внимания заслуживают тромбогеморрагические, а среди них тромботические осложнения, вероятность неблагоприятных исходов при которых высокая [2]. В связи с этим важнейшей задачей является сведение их к минимуму. Один из путей решения проблемы — углубленное изучение патогенеза их происхождения, что позволит проводить своевременную адекватную профилактику, поскольку лечение зачастую оказывается неэффективным [3]. Данному вопросу посвящено множество исследовательских работ [4], что позволило разработать результативные схемы профилактических мероприятий. Между тем проблема далека от полноценного решения. К сожалению, до сих пор в хирургии мало изучен вопрос по реакции тканевой системы свертывания крови, неотъемлемой составляющей системы гемостаза. Именно она во многом определяет не только развитие угрожающих жизни осложнений, но и патогенез самих заболеваний [5].

Цель исследования — установление сопряженности изменений в гуморальном компоненте системы гемостаза с тканевым компонентом и обменом липидов при различных ургентных хирургических болезнях и обоснование для выделения нового синдрома под названием системный коагулопатический дистресс-синдром.

Решение поставленной задачи предполагает исследование состояния тканевого коагуляционно-литического компонента различных органов, что сопряжено с их биопсией. Выполнение полного объема исследований в клинике невозможно, поэтому в основу работы положены результаты экспериментальных и клинических исследований.

Опыты проведены на взрослых беспородных собаках, разделенных на группы: в 1-й (n=18) моделировали панкреонекроз путем инъекций по 0,5 мл аутожелчи в ткани поджелудочной железы в 12 точках, во 2-й (n=18) — каловый перитонит путем введения в брюшную полость 20% каловой взвеси, в 3-й (n=15) — острую обтурационную кишечную непроходимость путем лигирования тонкой кишки, в 4-й (n=16) — каловый перитонит, в послеоперационном периоде в терапию включали ремаксол (15 мл/кг). Выбранные заболевания охватывают весь возможный спектр воспалительного процесса брюшной полости, начиная с асептического и заканчивая гнойным.

В период наблюдения в контрольные этапы (1, 2, 3 и 5-е сутки) осуществляли лапаро- и торакотомию, биопсию печени, кишечника, почек, сердца, легких, поджелудочной железы, забор крови. В раннем послеоперационном периоде животным проводили обезболивающую (ненаркотические анальгетики: 1 мл 50% раствора анальгина или кеторол 0,5 мл внутримышечно 2—3 раза в сутки) и инфузионную терапию (внутривенные введения 5% раствора глюкозы и 0,89% раствора хлорида натрия из расчета 30 мл/кг массы животного).

Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными (Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных — приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.87, Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.97, приказ МЗ РФ от 19.06.03 № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики») и одобрены локальным этическим комитетом.

Для оценки гемостаза применяли следующие методики: время спонтанного свертывания крови по R. Lee и P. White (1913), время рекальцификации обычной плазмы по Bergerhof и Roka (1954), протромбиновое время плазмы по A. Quick (1966), тромбиновое время по R. Biggs и R. Macfarlane (1962), антитромбин III по A. Hensen и E. Loeliger (модификация К.М. Бишевского, 1963), эуглобулиновый фибринолиз H. Kowarzyk, L. Buluck (1954), естественный лизис кровяного сгустка по М.А. Котовщиковой и Б.И. Кузнику (1962), продукты деградации фибриногена и фибрина в плазме по Nanniga Guest (1958). Тканевые экстракты получали по методу В.П. Скипетрова (1965) [6, 7].

За физиологическую норму приняты показатели, исследованные у 15 здоровых животных.

Клинико-лабораторные исследования проведены у 17 пациентов с острым перитонитом, вызванным перфорацией полых органов или аппендицитом, у 17 — с тяжелым панкреатитом, у 18 — с острой кишечной непроходимостью, у 16 — с острым деструктивным холециститом. В основном больные оперированы. Объем и характер хирургических вмешательств определены патологией. В раннем послеоперационном периоде (до 6 сут) у больных оценивали состояние гуморального и тканевого компонентов системы гемостаза. В качестве объекта исследования последнего использовали ткани резецированных органов. В исследуемой группе (n=25) в послеоперационную комплексную терапию включен ремаксол (ежедневные внутривенные вливания 400 мл). За физиологическую норму приняты показатели, исследованные у 20 здоровых людей. К этой группе отнесли и 18 больных с хроническим калькулезным холециститом, и 17 пациентов, перенесших негативную аппендэктомию. Изменения гуморального компонента гемостаза у них существенно не различались от таковых у здоровых лиц, что с определенной степенью условности позволило отнести их по этому компоненту в группу здоровых.

Полученные цифровые данные обрабатывали общепринятыми методами статистики с определением достоверности различий между данными в группах на основе расчета критерия Стьюдента и χ². Вычисляли среднюю арифметическую выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (m). В каждой серии определяли достоверность различий (р) по отношению к исходному (норме), корреляционные связи между различными показателями по коэффициенту корреляции r. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками считали значимыми при вероятности безошибочного прогноза р=95% и более.

Состояние системы гемостаза изучалось во многих исследованиях, однако в основном они касаются гуморального компонента системы гемостаза. Фактически без внимания остаются вопросы, связанные с состоянием тканевой коагуляционно-литической системы. Между тем именно она во многом определяет общий статус этого гомеостатического звена [6, 8]. Настоящая работа в основном исследует тканевую систему свертывания крови.

В ранние сроки при всех исследованных ургентных болезнях живота возникают выраженные изменения в системе как гуморального, так и тканевого компонентов системы гемостаза. Причем спектр количественных изменений различен, качественный же имел во многом аналогичный характер. В рамках статьи невозможно представить изменения в этой важнейшей системе подробно при каждой болезни. Поэтому коротко остановимся только на модификациях в системе гемостаза на примере острого панкреатита.

Установлено, что уже на самых ранних сроках экспериментального острого панкреатита возникает гиперкоагулемия — время свертывания и рекальцификации обычной плазмы достоверно уменьшилось — соответственно на 10,6—12,7% (p<0,05) и на 11,7—13,8% (p<0,05). Антикоагулянтная активность снизилась на 14,8—16,7% (p<0,05). Выявлено угнетение фибринолитических свойств крови, о чем свидетельствовало уменьшение активности эуглобулинового и спонтанного фибринолиза — соответственно на 16,9—19,7% (p<0,05) и на 15,9—18,6% (p<0,05).

На следующих этапах экспериментального исследования указанные нарушения прогрессировали и через 4—5 сут время свертывания крови сократилось на 31,5—33,4%, время рекальцификации обычной плазмы — на 21,8—26%, толерантность плазмы к гепарину уменьшилась на 31,6—33,7%, каолиновое время — на 24,7—28,5%, протромбиновое и тромбиновое время — соответственно на 43,9—45,9 и 39,5—41%. Содержание антитромбина III снизилось на 28,6—30,5% (p<0,05). Угнетение эуглобулинового фибринолиза составило 25,6—29,2% (p<0,05), а спонтанного 45,8—47,5% (p<0,05). Содержание фибрина и ПДФ достоверно увеличилось — соответственно на 53,9—62,6 и 47,5—67,2% (p<0,05).

При остром панкреатите под влиянием экстрактов тканевых структур исследованных органов происходили статистически значимые изменения показателей свертывания крови (см. таблицу).

При исследовании влияния факторов свертывания крови тканей кишечника на показатели коагуляционно-литической системы крови установлено, что они потенциируют явления гиперкоагулемии и угнетения фибринолитической активности, ранее выявленные в плазме крови. Так, время рекальцификации сократилось на 22,5—26% (p<0,05), угнетение эуглобулинового фибринолиза составило 22,9—26,6% (p<0,05). Отмечено также достоверное уменьшение продолжительности каолинового, протромбинового и тромбинового тестов на 15,3—26,2% (p<0,05). Только с 5-х суток исследования отмечена тенденция к некоторому восстановлению патологических изменений свертывающей системы крови под влиянием тканевых факторов кишечника.

Тканевые экстракты печени обусловливали достоверное уменьшение по сравнению с нормальными значениями времени рекальцификации на 22—25,5% (p<0,05), каолинового времени на 21,5—24,4% (p<0,05), протромбинового — на 20,2—23,7% (p<0,05), тромбинового — на 19,5—20,3% (p<0,05). Эуглобулиновый фибринолиз под влиянием тканевых экстрактов был угнетен на 20,4—23% (p<0,05). Отметим, что в последующем выявленные нарушения системы свертывания крови под действием тканевых факторов печени усугублялись, особенно на 4—5-е сутки. На этих сроках наблюдения время рекальцификации снизилось на 40,1—44,9% (p<0,05), эуглобулиновый фибринолиз — на 42,6—50,5% (p<0,05), тенденции к восстановлению не выявлено.

Отмечено существенное влияние на систему гемостаза и со стороны тканей почек. Время рекальцификации под их действием сократилось на 15,8—18,4% (p<0,05), а каолиновое, протромбиновое и тромбиновое время — соответственно на 15,9—18,7, 15,4—17,7 и 15,7—17,9% (p<0,05). Угнетение эуглобулинового фибринолиза составило 18,9—23,2% (p<0,05). На всех следующих этапах наблюдения выявленные явления гиперкоагулемии и угнетение фибринолитических свойств крови продолжали прогрессировать, не обнаруживая тенденции не только к уменьшению, но и к стабилизации.

Выявлены существенные влияния на систему гемостаза и со стороны тканей легких. Тканевые факторы этого органа приводили к значительным изменениям в свертывающей системе крови. Время рекальцификации относительно нормы достоверно замедлилось на 18,4—21,3% (p<0,05), каолиновое, протромбиновое и тромбиновое — соответственно на 18,81—21,74, 18,95—21,69 и 19,35—21,88% (p<0,05). Эуглобулиновый фибринолиз был угнетен на 19,37—22,99% (p<0,05). На следующих этапах экспериментального исследования эти патологические явления продолжали усугубляться, достигнув пика на конечном этапе наблюдения.

Изменения в тканевой коагуляционно-литической системе отмечены и в тканях сердца. Так, время рекальцификации под действием экстракта тканей сердца уменьшилось на 16,5—19,2% (p<0,05). Каолиновое время достоверно сократилось на 17—20,3% (p<0,05), протромбиновое и тромбиновое — соответственно на 16,4—18,5 и 16,7—19,6% (p<0,05). Эуглобулиновый фибринолиз на фоне экстракта сердечной мышцы уменьшился на 16,9—21,5% (p<0,05). При динамическом наблюдении оказалось, что под влиянием этих факторов патологические модификации в свертывающей системе крови увеличились на 22,02—41,56%, различались по сравнению с нормальными значениями (p<0,05).

Таким образом, экспериментально показано, что при всех исследованных ургентных болезнях живота расстройства в гуморальном компоненте системы гемостаза неминуемо сопровождаются изменениями коагуляционно-литической системы тканей различных органов, причем расположенных не только в брюшной полости, но и за ее пределами. Это указывает на системные тканевые гемокоагуляционные модификации.

Установлено, что и в клинике у больных с острыми заболеваниями органов брюшной полости также выявлены заметные отклонения состояния в гуморальном компоненте гемокоагуляционной системы. В тканях ряда резецированных органов удалось исследовать и коагуляционно-литические изменения в тканевой системе. При остром перитоните в тканях резецированной тонкой и толстой кишки, а также в червеобразном отростке на фоне системных изменений в гуморальном компоненте системы гемостаза, которые характеризовались как гиперкоагулемия и угнетение фибринолиза, выявлены выраженные расстройства коагуляционно-литической системы. Так, под влиянием экстракта тканей кишечника время рекальцификации сократилось на 23,3±0,8% (p<0,05). В этих моделированных условиях отмечено уменьшение продолжительности каолинового, протромбинового и тромбинового тестов соответственно на 16,1±0,9, 18,3±1,1, 19,6±0,8% (p<0,05). Отмечено угнетение эуглобулинового фибринолиза на 17,3±1,4% (p<0,05).

Интересные сведения получены и при остром холецистите. В тканях воспаленного желчного пузыря и тканях печени, которые частично вынужденно резецированы во время холецистэктомии, отмечены существенные нарушения в коагуляционно-литической системе гемостаза. Тканевые экстракты воспаленного желчного пузыря по сравнению с нормой приводили к сокращению времени рекальцификации на 23,9±0,9% (p<0,05), каолинового времени — на 26,1±1,2% (p<0,05), протромбинового — на 19,4±1,0% (p<0,05), тромбинового — на 21,3±1,1% (p<0,05). Эуглобулиновый фибринолиз под влиянием тканевых экстрактов органа был угнетен на 18,6±1,3% (p<0,05).

Во многом аналогичной направленности изменения регистрировались и со стороны коагуляционно-литической системы тканей печени, непосредственно находящиеся в зоне контакта с воспаленным желчным пузырем. Существенные изменения гемокоагулирующих свойств отмечены у больных с острым перитонитом, острым панкреатитом, острой кишечной непроходимостью и в тканях брюшины.

Таким образом, при ургентной патологии живота изменения в гуморальном компоненте системы гемостаза сопряжены с модификациями и тканевого коагуляционно-литического звена. Само наличие в тканях комплекса гемокоагулирующих и фибринолитических агентов позволило В.П. Скипетрову (1967, 1968) выдвинуть концепцию о существовании в организме коагуляционно-литической системы тканей, функционирующей сопряженно с гуморальной системой свертывания крови.

Однако до настоящего времени не выяснены механизмы такого рода патофизиологических явлений. Один из факторов модификаций гуморального компонента системы гемостаза по внешнему пути связывается с поступлением в кровоток фрагментов клеточных мембран [8].

Нашими многочисленными экспериментальными и клинико-лабораторными исследованиями показано, что при различных ургентных болезнях живота в различных органах, вовлеченных прямо в патологический процесс или же находящихся вне его, а также в форменных элементах крови (тромбоцитах, эритроцитах) возникают существенные нарушения липидного метаболизма, одним из проявлений которого выступают изменения фосфолипидного состава клеток. Наиболее значимой их характеристикой является высокая реактивность, которая регистрируется уже в 1-е сутки. Установлено и другое. Нарушения липидного обмена обусловлены активизацией в тканях процесса перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипаз. Эти сведения создали научную платформу для определения нового синдромокомплекса в хирургии — системного мембранодестабилизирующего дистресс-синдрома [9].

Принимая во внимание значимость указанного синдромокомплекса в изменении агрегационной активности форменных элементов крови, и прежде всего тромбоцитов, а также продукции тканевого тромбопластина — основного триггера свертывания крови по внешнему пути, становится очевидной роль этого синдрома в гемокоагуляции.

Полученный фактический материал расширяет представления о диалектической взаимосвязи указанных процессов и создает научную основу для определения нового синдромокомплекса в хирургии, названного системным коагулопатическим дистресс-синдромом.

Системный коагулопатический дистресс-синдром — это совокупность патологических процессов организма, важнейшей составляющей которого является нарушение фосфолипидного бислоя мембран клеток крови и клеток органов вследствие оксидативных и индуцированных фосфолипазой явлений, приводящее к коагулопатическому состоянию.

Несомненно, этот синдром и лежит в основе тяжелейших осложнений раннего послеоперационного периода — флеботромбозов и тромбоэмболий. Полагаем, что данный синдром уже на самых начальных этапах ургентной патологии вследствие высокой концентрации тканевого тромбопластина на локальном уровне из-за мембранодеструктивных процессов может проявляться в виде микротромбозов сосудов микроциркуляторного русла, тем самым внося определенный вклад в патогенез и прогрессирование болезни.

Не вызывает сомнений, что основы системного коагулопатического дистресс-синдрома представляют тот фундамент, на котором должны строиться принципы коррекции, а целесообразнее — профилактики тромбогеморрагических осложнений в хирургии.

Экспериментальными и клинико-лабораторными исследованиями установлено, что наиболее рациональными являются схемы комплексной терапии, включающие не только антикоагулянты, но и препараты, обладающие мембраностабилизирующей активностью [10]. С этой целью мы применили прямой антикоагулянт фраксипарин и ремаксол, оказывающий антиоксидантное действие.

В начале эффективность такого рода терапии апробировали в эксперименте при самой тяжелой модели — каловом перитоните. Полученные данные говорят о том, что применение фраксипарина и ремаксола в раннем послеоперационном периоде существенно влияет на гемокоагуляционное состояние. Комбинированная терапия значительно уменьшает гиперкоагулемические сдвиги и угнетение фибринолитических процессов. Отметим, что ее положительный эффект оказался более выраженным, чем при применении только антикоагулянта.

Установлен весьма интересный факт влияния антикоагулянтной и антиоксидантной терапии на коагуляционно-литическое состояние тканевых структур вне кровотока. Отмечено положительное действие этой схемы терапии на состояние тканевой системы гемостаза всех исследованных органов, причем эффективность ее была выше, чем при применении только антикоагулянта.

Заслуживает особого внимания действие комбинированной терапии на состояние коагуляционно-литической системы тканей кишечника и брюшины. Установлены снижение коагуляционного потенциала, повышение антикоагулянтной и фибринолитической активности их тканевых структур (locus minoris resistencia). Подчеркнем, что такое влияние комбинированной терапии наблюдается в самые ранние сроки послеоперационного периода, когда риск нарушения микроциркуляции, а также флеботромбозов и тромбоэмболий наиболее высокий. Эффективность же только антикоагулянтной терапии по отношению этого объекта при остром перитоните заметно меньше.

Во многом аналогичные данные по гемостазкорригирующей эффективности предложенной схемы получены у больных с острым перитонитом, острой кишечной непроходимостью, острым панкреатитом.

Особый интерес вызывают и данные об эффектах влияния на состояние свертывающей системы крови только ремаксола (ежедневные внутривенные вливания 400 мл) в составе комплексной терапии у пациентов с острым тяжелым панкреатитом и механической желтухой. Назначение препарата уже в самые ранние сроки приводит к существенной модуляции исследованных гемостатических показателей, что, безусловно, имеет определенное значение в лечении этих тяжелых патологий и профилактике их прогрессирования. Гемостазкорригирующий эффект ремаксола следует связать и с его гепатопротекторной способностью [10].

Полученные данные доказывают значимость коагуляционно-литической системы тканей пораженных органов и органов-мишеней в регуляции агрегатного состояния крови при ургентных болезнях живота. Это предопределяет необходимость включения в профилактику тромбоэмболических осложнений не только антикоагулянтов, но и мембранопротекторов (в частности, антиоксиданта).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.