Введение

Необходимость в панкреатодуоденальной резекции (ПДР) возникает при опухолях головки поджелудочной железы (ПЖ), терминального отдела общего желчного протока, большого сосочка двенадцатиперстной кишки, редко — при осложнениях хронического панкреатита. Частота послеоперационных осложнений достигает 50—70% [1]. Наиболее тревожными являются так называемые специфические осложнения — панкреатический свищ (ПС) и аррозионное кровотечение [2].

ПС в хирургической панкреатологии является наиболее распространенным специфическим послеоперационным осложнением. Частота возникновения ПС после ПДР достигает 40—50% [3]. Именно поэтому одной из основных точек приложения работы Международной исследовательской группы по хирургии поджелудочной железы (ISGPS) была и остается проблема ПС.

В настоящее время не вызывает сомнений факт того, что наибольший риск возникновения ПС имеется в случаях, когда резекционные операции выполняются на «мягкой», не утратившей свою экскреторную активность ПЖ. Именно сохраненная ферментативная активность железы является главным предиктором послеоперационных осложнений. Прогнозирование вероятности возникновения послеоперационных осложнений, в частности ПС, ложится в основу действий, направленных на их профилактику.

Перспективным интраоперационным методом регистрации состояния паренхимы ПЖ, предложенным M. Laaninen и соавт. [4] в 2012 г., является определение соотношения функционирующих ацинарных структур и зон фиброза на основании результатов срочного гистологического исследования среза ПЖ. В работе показано, что количество специфических послеоперационных осложнений возрастает при доле функционирующих ацинарных структур более 40%.

Одной из наиболее значимых работ, посвященных прогнозированию возникновения ПС, является исследование M. Callery [5] и соавт., опубликованное в 2013 г., в котором оценивались ближайшие результаты лечения 445 больных, перенесших ПДР. На основании полученных данных была разработана 10-балльная прогностическая шкала возникновения послеоперационного ПС (Fistula Risk Score).

Цель настоящего исследования — определение возможности объективного прогнозирования возникновения ПС после ПДР, основанного на учете характера исходного заболевания, результатов предоперационной компьютерной томографии (КТ), интраоперационной пальпаторной оценки консистенции ПЖ и количества функционирующих ацинарных структур, определяемых при интраоперационном гистологическом исследовании.

Материал и методы

В отделении абдоминальной хирургии НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского была проведена ретроспективная оценка частоты возникновения ПС после ПДР, выполненных в 2016—2019 гг. За указанный период было выполнено 197 ПДР.

В исследование были включены больные, которым ПДР была осуществлена по поводу опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны. Пациенты, оперированные по поводу осложненных форм хронического панкреатита, из исследования исключались.

В результате была отобрана группа из 177 больных (90 мужчин, 87 женщин), перенесших ПДР: пилоросохраняющие — 154 пациентов; с резекцией желудка — 23. Средний возраст больных составил 59 (31—79) лет. По поводу протоковой аденокарциномы были оперированы 103 (58,2%,) больных, рака терминального отдела общего желчного протока, большого сосочка или самой двенадцатиперстной кишки — 38 (21,5%), кистозных опухолей — 20 (11,3%), нейроэндокринных опухолей — 16 (9,0%).

В комплексное обследование всех пациентов входила КТ с внутривенным контрастированием. При исследовании оценивали плотность дистального отдела ПЖ в артериальную и венозную фазы сканирования; вычисляли среднее арифметическое значение плотности в трех точках, избегая попадания в зону измерения кровеносных сосудов, протока ПЖ, парапанкреатической клетчатки. Структуру железы определяли на основании количественного коэффициента накопления — отношения значений плотности в артериальную и венозную фазы сканирования. При значении коэффициента более 1 железу относили к «мягкой» [6].

Срочное интраоперационное гистологическое исследование среза ПЖ было выполнено всем больным с целью определения радикальности объема резекции и количества функционирующих ацинарных структур. Для этого изготавливали криостатные срезы, окрашенные гематоксилином и эозином по стандартной методике. Для оценки количества ацинарных структур визуально определяли занимаемую ими площадь в полном срезе ткани ПЖ. Результат выражали в процентах от общей площади среза. Площадь ткани, занимаемой только протоками ПЖ и островками Лангерганса, при итоговом подсчете не учитывали.

На основании изученных данных литературы и опыта работы отделения было выбрано 4 фактора риска (предиктора), влияющих на возможность возникновения ПС [6—9]:

1) характер опухолевого поражения ПЖ. Фактором риска считали наличие нейроэндокринной или кистозной опухоли ПЖ, рака терминального отдела общего желчного протока или большого сосочка двенадцатиперстной кишки;

2) КТ-признаки. «Мягкой» считали железу при коэффициенте накопления более 1;

3) интраоперационная визуальная и пальпаторная оценка ПЖ. «Мягкая» железа определялась по совокупности визуально сохраненной «дольчатости» железы и ее пальпаторной оценке;

4) доля функционирующих ацинарных структур при срочном гистологическом исследовании среза ПЖ. Фактором риска служило наличие 40% и более функционирующих ацинарных структур в срезе ПЖ.

Периоперационное ведение больных проводилось по единой схеме, изложенной ранее [1]; ПДР выполнялась со строгим соблюдением принципа экстрафасциальной мобилизации. Среднее количество удаленных лимфатических узлов при ПДР у больных протоковой аденокарциномой составило 27 (13—53). Медикаментозная профилактика включала синтетические аналоги соматостатина в течение 7 сут в дозировке 0,1 мкг 3 раза в сутки.

Диагностику и стратификацию клинически значимого ПС осуществляли согласно рекомендациям ISGPS, модифицированным в 2016 г. [10].

Статистическую обработку полученных данных и предиктивное моделирование проводили с использованием среды для статистических вычислений R 3.5.3 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия) с применением дополнительных пакетов rms 5.1-4, car 3.0-5, epitools 0.5-10 сторонних разработчиков. Оценка границ 95% доверительных интервалов (ДИ) для бинарных переменных проводилась по модифицированному методу Уилсона. Пошаговый отбор на основании значений p или информационных критериев не осуществлялся в связи с высоким риском получения смещенных оценок [11, 12]. Производился контроль мультиколлинеарности предикторов, критическим для их включения в итоговую прогностическую модель было значение фактора инфляции дисперсии (VIF) меньше 5 [13], кроме того, для выявления ассоциированных переменных (факторов риска) проводилась иерархическая кластеризация матрицы попарных расстояний Хефдинга. Отобранные факторы риска включались в бинарную логистическую регрессионную модель без взаимодействий. Для оценки диагностических характеристик использовали чувствительность, специфичность, предсказательную ценность положительного результата, предсказательную ценность отрицательного результата, отношение правдоподобия для положительного результата и отношение правдоподобия для отрицательного результата, для указанных показателей оценивались 95% точные ДИ.

Результаты

Клинически значимый ПС возник у 47 из 177 больных, перенесших ПДР (26,6%, 95% ДИ 20,6—33,5). Умерли 8 (4,5%) больных.

КТ-признаки, свидетельствующие о «мягкой» ПЖ, были выявлены у 30 (16,9%, 95% ДИ 12,1—23,2) из 177 оперированных больных. «Мягкая» ПЖ по данным интраоперационной визуальной и пальпаторной оценки была обнаружена у 54 (30,5%, 95% ДИ 24,2—37,6) больных. Гистологическое исследование среза ПЖ показало наличие более 40% функционирующих ацинарных структур у 77 (43,5%, 95% ДИ 36,4—50,9) пациентов.

При исследовании коллинеарности отобранных переменных наиболее ассоциированными предикторами являлись доля функционирующих ацинарных структур и пальпаторная оценка ПЖ, при этом не было обнаружено переменных с фактором инфляции дисперсии, превышающим 5 (установленное пороговое значение). Таким образом, оценка коллинеарности показала отсутствие значимой корреляции факторов риска между собой, что позволило включить каждый из них в прогностическую модель вероятности возникновения ПС.

Был проведен однофакторный и многофакторный анализ влияния выбранных факторов риска на вероятность возникновения ПС. В табл. 1 отражены эффекты факторов риска, полученные в однофакторных и многофакторной моделях прогнозирования вероятности ПС. В однофакторных моделях была выявлена однонаправленная ассоциация значений предикторов и шансов развития ПС. Многофакторная модель свидетельствовала о том, что характер ассоциации сохранился для таких предикторов, как пальпаторная оценка ПЖ, количество функционирующих ацинарных структур и КТ-признаки.

Таблица 1. Оценка эффекта факторов риска при одно- и многофакторных моделях прогнозирования

Table 1. Evaluation of the effect of risk factors in single- and multi-factor forecasting models

Предиктор	Однофакторные модели		Многофакторная модель
	ОШ (95% ДИ)	p	ОШ (95% ДИ)	p
Диагноз	1,67 (0,85—3,29)	0,1350	0,68 (0,28—1,55)	0,3758
КТ-признаки	5,37 (2,51—11,75)	<0,0001	2,62 (1,06—6,57)	0,0371
Ацинарные структуры (>40%)	5,08 (2,36—11,98)	<0,0001	2,45 (0,96—6,52)	0,0630
Пальпаторная оценка	4,91 (2,44—10,15)	<0,0001	2,71 (1,13—6,59)	0,0260

Примечание. ОШ — отношение шансов.

По результатам проведенного анализа для каждого из 16 сочетаний 4 факторов риска была определена вероятность возникновения ПС. Пошаговое определение наличия или отсутствия каждого из 4 факторов риска позволяет получить показатель вероятности возникновения ПС (табл. 2).

Таблица 2. Оценка вероятности развития панкреатического свища при различных сочетаниях предикторов (%)

Table 2. Assessment of the probability of developing pancreatic fistula with various combinations of predictors (%)

Предиктор		Пальпаторная оценка
		–		+
		КТ-признаки
Непротоковая аденокарцинома	Доля ацинарных структур более 40%	Нет	Да	Нет	Да
Нет	Нет	11	24	25	47
	Да	23	44	45	68
Да	Нет	8	18	19	37
	Да	17	35	36	60

С учетом частоты ПС в исследуемой группе из 177 больных, которая составила 26,6% (47 ПС у 177 больных), показатели вероятности возникновения ПС, представленные в табл. 2, можно разбить на две группы: менее 26,6% и более 26,6%. Учитывая отсутствие среди показателей варианта 26,6%, за пороговое значение было принято 30%. Вероятность возникновения ПС при отсутствии всех факторов риска составила 11%. Наличие в табл. 2 показателя вероятности 8% при наличии только фактора риска по исходному заболеванию, объясняется группой из 13 больных, о которой было сказано выше.

Очевидно, что наибольшего внимания заслуживают показатели, превышающие вероятность исхода 30%. Их можно разбить на три группы значений: 35—37, 44—47, 60—68%. Оценки диагностических характеристик полученной модели прогнозирования риска возникновения ПС для пороговых значений 30, 40 и 60% представлены в табл. 3.

Таблица 3. Диагностические характеристики полученной модели прогнозирования возникновения панкреатического свища (точные 95% ДИ для соответствующих характеристик)

Table 3. Diagnostic characteristics of the obtained model for predicting the occurrence of pancreatic fistula (exact 95% confidence interval for the corresponding characteristics)

Характеристика	Пороговое значение
	30%	40%	60%
Чувствительность	0,66 (0,51—0,79)	0,47 (0,32—0,62)	0,09 (0,02—0,20)
Специфичность	0,77 (0,69—0,84)	0,82 (0,75—0,88)	1,00 (0,97—1,00)

Отраженные в табл. 3 значения чувствительности и специфичности демонстрируют, что для больных с показателем вероятности ПС 30 и 40% чувствительность метода составила 66 и 47% соответственно. Иными словами, на практике, установив вероятность возникновения ПС в 30%, выявили 66% больных в этой группе, что отражает чувствительность метода. Показатель специфичности свидетельствует о том, что у 77% пациентов этой группы разовьется ПС. В целом схожая ситуация с несколькими отличиями наблюдается для значения вероятности 40%.

Отдельного внимания заслуживает группа больных с показателем вероятности развития ПС более чем 60%. Чувствительность метода для этой группы рассчитана как низкая — 0,09. Иными словами, на практике, при использовании показателя прогноза будут выявлены 9% больных, при этом имеется риск упустить 91% больных, у которых вероятность развития ПС идентична. Однако с учетом 100% специфичности можно утверждать, что у всех больных этой группы разовьется ПС и своевременно принять профилактические меры.

Полученная в работе прогностическая модель может быть представлена номограммой (см. рисунок). В номограмме имеется шкала баллов (0—100). Наличие или отсутствие каждого из предикторов определяет итоговую сумму баллов. Каждому значению суммы баллов соответствует определенное значение логистической функции и вероятности возникновения, которые определяются путем проведения вертикальной линии (нормали) от шкалы с суммой баллов к соответствующим шкалам логистической функции и вероятности.

Номограмма для оценки риска развития панкреатического свища.

Nomogram for assessing the risk of developing pancreatic fistula.

По номограмме фактору риска «непротоковая аденокарцинома» баллы присваиваются при отсутствии предиктора, т.е. при наличии протоковой аденокарциномы. Данная ситуация обусловлена группой из 13 больных, у которых имелся фактор риска по исходному заболеванию при отсутствии всех остальных и не было отмечено ПС в послеоперационном периоде.

Пример определения вероятности ПС по номограмме. Пациент с диагнозом «нейроэндокринная опухоль головки ПЖ». КТ-признаки и пальпаторная оценка свидетельствуют о наличии «мягкой» железы. Доля функционирующих ацинарных структур в срезе железы при срочном морфологическом исследовании — 80%. Обратившись к номограмме по шкале «непротоковая аденокарцинома», получаем 0 баллов, по шкале «ацинарные структуры» — 90 баллов, «КТ-признаки» — 97 баллов, «пальпаторная оценка» — 100 баллов. Сумма баллов составляет 287. Отмечаем данную сумму баллов на шкале «сумма баллов» и проводим от этого значения вертикальную линию к шкале вероятности. Получаем значение 0,6. Вероятность развития ПС у этого больного составляет 60%.

Полученные показатели риска возникновения ПС после ПДР позволили сформировать три группы больных:

— 1-я группа — пациенты с риском возникновения ПС менее 30% (среднее значение в исследуемой выборке);

— 2-я группа — риск развития ПС 30—60% (группа больных, сочетающая достаточно высокие показатели чувствительности при высокой специфичности);

— 3-я группа — риск ПС более 60% (наиболее тревожная группа, в которой у 100% больных развивается ПС).

Пациентов 2-й и 3-й групп следует относить к группе высокого риска возникновения ПС. Они нуждаются в раннем, иногда интраоперационном, выполнении целенаправленных диагностических мероприятий и превентивной медикаментозной терапии послеоперационного панкреатита, который приводит к ПС. При отсутствии эффекта от консервативных методов оправдано использование агрессивных способов лечения, позволяющих добиться абортивного течения панкреатита и свести к минимуму проявления ПС.

Результаты статистического анализа, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы с прогностической целью в хирургических клиниках, специализирующихся на лечении заболеваний ПЖ.

Обсуждение

В 80—90-х годах прошлого века, благодаря стремительному развитию анестезиологии и реаниматологии, появлению качественного шовного материала и электрокоагуляционных методов гемостаза, резекционные операции на ПЖ перестали сопровождаться непомерной летальностью и начали успешно выполняться в специализированных отделениях. Однако послеоперационные осложнения всегда омрачали работу даже самых успешных клиник [14, 15].

В течение длительного времени четкое определение понятия «панкреатический свищ» отсутствовало, что не позволяло адекватно оценить частоту этого осложнения в различных клиниках. В 2005 г. ISGPS было принято определение ПС. В зависимости от тяжести клинических проявлений и необходимых лечебных манипуляций свищи были разделены на 3 типа: А, В, С.

В 2016 г., после череды модификаций, было принято решение учитывать лишь клинически значимые ПС типа В и С. Свищи типа А, не влияющие в послеоперационном периоде на состояние больного, были исключены из структуры послеоперационных осложнений [10].

Очевидно, что полностью избежать возникновения ПС после ПДР невозможно из-за физиологических особенностей ПЖ [15]. Однако на основании предоперационных данных и интраоперационной картины возможно предположить вероятность развития ПС.

Исходя из полученных показателей, целесообразно выделить 3 группы риска возникновения ПС: менее 30, 30—60 и более 60%. Говоря о профилактических и лечебных мерах, необходимо понимать, что они направлены прежде всего на борьбу с послеоперационным панкреатитом, который, в свою очередь, является патогенетической причиной возникновения ПС [16, 17].

Мы считаем, что при риске возникновения ПС менее 30% показана стандартная медикаментозная профилактика с применением синтетических аналогов соматостатина.

Группа больных с риском 30—60% требует проведения комплекса медикаментозной профилактики в полном объеме. При завершении операции у этих больных следует оценить целесообразность дополнительного дренирования зоны панкреатодигестивного анастомоза. При возникновении на протяжении первых суток после операции клинических проявлений эндогенной интоксикации, прогрессирующей гиперамилаземии показано применение экстракорпоральных методов детоксикации, что позволяет добиться абортивного течения панкреатита. Однако следует учитывать, что экстракорпоральная детоксикация (ультрагемофильтрация, плазмасепарация и др.), начатая тотчас после операции, несет в себе угрозу возникновения внутрибрюшного кровотечения. Поэтому для начала этих превентивных мер требуются веские объективные показания, которые оправдывают имеющийся риск кровотечения.

В наиболее тяжелой группе больных с риском возникновения ПС, приближающимся к 100%, может быть рассмотрен вопрос о выполнении панкреатэктомии. Объективно аргументированное определение показаний к агрессивным методам лечения является залогом защиты хирурга при возникновении «страхового» случая или юридического конфликта.

С дальнейшим накоплением опыта и набором клинического материала точность и предсказательная ценность метода прогнозирования будет возрастать. В настоящее время мы проводим рандомизированное исследование по изучению методов профилактики и лечения ПС, основанное на оценке факторов риска его возникновения, о результатах которого будет доложено в последующих публикациях.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.Г., А.Г., А.К., С.Б.

Сбор и обработка материала: Д.Г., Г.Г., Д.К., А.К., Ю.Г.

Статистическая обработка: Д.Г.

Написание текста: Д.Г., А.К.

Редактирование: Д.Г., А.К., Г.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.