Введение
У пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией (КВИ), риск венозных тромбоэмболических событий (ВТЭС) составляет 9—26% [1—3], несмотря на профилактику, у пациентов в условиях отделения интенсивной терапии — до 21—31% [4, 5]. В реестре пациентов с КВИ в США тромботические осложнения возникли у 2,6% из 229 госпитализированных в некритическом состоянии и у 35,3% из 170 госпитализированных в критическом состоянии [1]. M.B. Malas и соавт. [5] отобрали для метаанализа 42 исследования с 8271 больным. Метаанализ показал, что среди всех госпитализированных по поводу КВИ частота тромбозов глубоких вен (ТГВ) составила в среднем 20% (в палате интенсивной терапии 28%), у умерших пациентов, по данным аутопсий, — 35%. Частота тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) составила в среднем 13% (в палате интенсивной терапии 19%), у умерших пациентов — 22%. По результатам вскрытий, микротромбы обнаруживают во многих системах и органах, включая легкие, сердце и почки, что позволяет предположить важную роль гиперкоагуляции в патогенезе полиорганной недостаточности при тяжелой форме КВИ [6].
С учетом этих тенденций предложено увеличить дозы и длительность фармакологической профилактики [7, 8] ВТЭС для больных КВИ. Однако такие схемы связаны с риском кровотечения, поэтому определение оптимального режима профилактики ВТЭС для пациентов с КВИ средней и тяжелой степени — по-прежнему не решенная проблема.
Частота ВТЭС у хирургических пациентов с КВИ недостаточно известна. У пациентов, перенесших операцию, уже есть факторы риска возникновения ВТЭС. КВИ еще больше может увеличивать этот риск, но степень этого влияния неизвестна, а масштабные проспективные данные отсутствуют.
Нужны надежные доказательства, позволяющие хирургам минимизировать риск ВТЭС у пациентов с КВИ. Такие доказательства должны выявить риск ВТЭС как по продолжительности времени между инфицированием и операцией, так и по наличию или отсутствию симптомов при оперативном лечении.
Цель исследования — определение частоты ВТЭС у пациентов с КВИ, стратифицированной по времени перенесения.
Материал и методы
Проспективно-ретроспективное исследование проведено в соответствии с принципами, установленными для наблюдательных исследований [9]. Мы воспользовались дизайном глобального проекта GlobalSurg-CovidSurg Week Data — Europe на основании опроса пациентов в возрасте от 18 лет [10], подвергшихся оперативному лечению в хирургических стационарах в ноябре 2020 г. Информированные согласия пациентов были получены. Данные собраны в рамках исследования, сосредоточенного на общей 30-дневной смертности с отчетами о легочных осложнениях у оперированных больных. Результаты этого исследования опубликованы ранее [11].
В исследование включены пациенты старше 18 лет, перенесшие плановую или экстренную операцию по любому показанию и по любой специальности. Исходные характеристики пациентов включали возраст, физический статус по ASA. Возраст был собран как категориальная переменная и разделен на две группы для анализа: 18—69 лет и 70 лет и более. Физический статус по ASA составлял 2 группы: 1—2 или 3—5 баллов. Собранные анамнестические данные включали сопутствующие респираторные заболевания (астму, хроническую обструктивную болезнь легких), застойную сердечную недостаточность, цереброваскулярные заболевания, хроническое заболевание почек, ишемическую болезнь сердца. Показания к операции классифицировали как доброкачественные заболевания, рак, акушерство, травма.
Положительный диагноз SARS-CoV-2 был основан на наличии у пациента одного или нескольких из следующих признаков: положительный результат ПЦР, мазок из носоглотки; положительный экспресс-тест на антигены КВИ; КТ грудной клетки, показывающая изменения в соответствии с протоколами, которые указывают на КВИ.
Основным критерием исхода было ВТЭС в течение 30 дней после операции, которое определялось наличием ТГВ или ТЭЛА. ТГВ нижних конечностей подтверждали сонографически; ТЭЛА была определена как симптоматическая, подтвержденная рентгенологически, или смертельная, обнаруженная при вскрытии или по клинической оценке.
Пациенты с отсутствующими данными о ВТЭС или КВИ исключены из анализа. Для сравнения групп с точки зрения категориальных данных использовали критерий χ2. Для первичного исхода ВТЭ в течение 30 дней после операции использован многомерный логистический регрессионный анализ для оценки связи КВИ и ВТЭС после операции, которая суммирована с использованием OR (95% ДИ). Многофакторный скорректированный анализ проведен на основе основного анализа для определения пациентов, у которых КВИ была связана с дополнительным риском послеоперационного ВТЭС, превышающего ожидаемый исходный риск. Это было сделано в 4 подгруппах: большое хирургическое вмешательство и небольшая операция, плановая хирургия и экстренная хирургия. Многопараметрический скорректированный анализ также адаптирован для 30-дневной смертности как исхода ВТЭС в качестве основной переменной. Анализ выполнен в программе Stata, версия 15.1.
Результаты
В исследование включены 682 пациента из 5 стационаров г. Симферополя, оказывавших плановую и неотложную помощь в период пандемии в ноябре 2020 г. В табл. 1 представлена стратификация пациентов по срокам перенесенной КВИ и рискам ВТЭС.
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование, по статусу КВИ
| Показатель | Без предоперационного диагноза КВИ, n=650 (%) | Периоперационная КВИ, перенесенная за 7 дней до или в течение 30 дней после операции, n=9 (%) | Недавняя КВИ, перенесенная за 1—6 нед до операции, n=11 (%) | Отдаленная КВИ, перенесенная за 7 нед и более до операции, n=12 (%) |
| *Возраст, лет: | ||||
| до 70 | 533 (82) | 4 (44,4) | 8 (72,7) | 10 (83,3) |
| 70 и старше | 117 (18) | 5 (55,6) | 3 (27,3) | 2 (16,7) |
| Пол: | ||||
| мужской | 291 (44,7) | 7 (77,7) | 6 (54,5) | 8 (67) |
| женский | 359 (55,3) | 2 (22,3) | 5 (54,5) | 4 (33) |
| *Оценка по шкале ASA, баллы: | ||||
| 1—2 | 493 (75,8) | 6 (66,6) | 8 (72,7) | 8 (80) |
| 3—5 | 158 (24,2) | 3 (33,4) | 3 (27,3) | 2 (20) |
| *Сопутствующие заболевания дыхательной системы | 57 (8,7) | 0 | 2 (18,1) | 1 (8,3) |
| *Застойная сердечная недостаточность | 22 (3,3) | 7 (77,7) | 9 (81,8) | 10 (83,3) |
| *Цереброваскулярные заболевания | 21 (3,2) | 7 (77,7) | 8 (72,7) | 9 (75) |
| *Ишемическая болезнь сердца | 58 (8,9) | 7(77,7) | 9 (81,8) | 10 (83,3) |
| *Хроническая болезнь почек | 15 (2,3) | 5 (55,6) | 7 (63,6) | 10 (83,3) |
| *Показания к операции: | ||||
| неопухолевые заболевания | 368 (56,6) | 5 (55,6) | 5 (45,4) | 7 (58,4) |
| злокачественные заболевания | 177 (27,3) | 2 (22,2) | 4 (36,3%) | 2 (16,6%) |
| акушерство | 21 (3,2) | 1 (11,1) | 0 | 0 |
| травма | 84 (12,9) | 1 (11,1) | 2 (18,1) | 3 (25) |
| *Объем операции: | ||||
| большая | 278 (42,7) | 5 (55,6) | 5 (45,4) | 5 (41,6) |
| небольшая | 372 (57,3) | 4 (44,4) | 6 (54,5) | 7 (58,4) |
| *Характер операции: | ||||
| плановая | 396 (60,9) | 4 (44,4) | 7 (63,6) | 5 (41,6) |
| экстренная | 254 (39,4) | 5 (55,6) | 4 (36,4) | 7 (58,4) |
Примечание. КВИ — коронавирусная инфекция, * — p≤0,05.
На рисунке представлены результаты обобщая исходные данные пациентов, представленных в исследовании.
Обобщенные данные о пациентах, стратифицированных по статусу коронавирусной инфекции (КВИ), частоте венозных тромбоэмболических событий (ВТЭС) и летальности.
В целом частота послеоперационных ВТЭС у больных с КВИ разного статуса составила 28,1% (9/32). Из этих 9 пациентов у 2 (22,2%) наблюдали только ТЭЛА, у 5 (55,5%) — только ТГВ и у 2 (22,2%) и то, и другое. Полное описание частоты ВТЭС в зависимости от характеристик пациента и оперативных характеристик представлено в табл. 2.
Таблица 2. Частота ВТЭС в зависимости от характеристики пациентов, заболеваний и операционных факторов
| Показатель | Отсутствие ВТЭС, n=668 (%) | Верифицированная ВТЭС, n=19 (%) |
| *Возраст, лет: | ||
| до 70 | 521 (78) | 9 (64,2) |
| 70 и старше | 147 (22) | 5 (35,8) |
| Пол: | ||
| мужской | 329 (49,3) | 6 (42,9) |
| женский | 339 (50,7) | 8 (57,1) |
| *Оценка по шкале ASA, баллы: | ||
| 1—2 | 498 (74,5) | 6 (42,9) |
| 3—5 | 170 (25,5) | 8 (57,1) |
| *Сопутствующие заболевания дыхательной системы | 72 (10,7) | 3 (21,4) |
| *Застойная сердечная недостаточность | 25 (3,7) | 2 (14,2) |
| *Цереброваскулярные заболевания | 27 (4) | 1 (7,1) |
| *Ишемическая болезнь сердца | 63 (9,4) | 3 (21,4) |
| *Хроническая болезнь почек | 19 (2,8) | 2 (14,2) |
| *Показания к операции: | ||
| неопухолевые заболевания | 389 (58,2) | 6 (42,9) |
| злокачественные заболевания | 139 (20,8) | 4 (28,5) |
| акушерство | 51 (7,6) | 0 |
| травма | 78 (11,6) | 4 (28,5) |
| *Объем операции: | ||
| обширная | 454 (68) | 11 (78,6) |
| небольшая | 214 (32) | 3 (21,4) |
| *Характер операции: | ||
| плановая | 462 (69,1) | 6 (42,9) |
| экстренная | 206 (30,9) | 8 (57,1) |
Примечание. ВТЭС — венозные тромбоэмболические события, * — p≤0,05.
В скорректированном анализе значимыми факторами послеоперационных ВТЭС были периоперационная и недавняя (1—6 нед до операции) КВИ, пневмония, возраст более 70 лет, физический статус по ASA 3—5 баллов, хроническое заболевание почек, операции по поводу злокачественных новообразований и травм, обширное оперативное вмешательство, экстренная операция.
Дальнейшие исследования показали, что при анализе группы пациентов с плановой операцией продемонстрирована более сильная связь между периоперационной и недавней КВИ и ВТЭС; этот эффект чуть меньше у пациентов, перенесших неотложную операцию. Анализ подгрупп с обширным вмешательством показал аналогичный риск послеоперационных ВТЭС с анализом у пациентов с периоперационной, недавней (1—6 нед) или давней (более 7 нед) КВИ, хотя значительного эффекта у пациентов, перенесших малую операцию, не наблюдалось.
У пациентов с предоперационной КВИ наличие симптомов было связано с увеличением частоты ВТЭС по сравнению с пациентами без продолжающихся симптомов. Текущие симптомы были связаны с общей частотой послеоперационных ВТЭС по сравнению с пациентами, у которых не было симптомов или у которых симптомы к моменту операции разрешились — 4,6% против 0,8%.
В целом уровень 30-дневной послеоперационной летальности составил 2,1% (15 из 682). После стратификации данных по КВИ и послеоперационным ВТЭС нескорректированные анализы показали рост показателей смертности от КВИ и ВТЭС. В скорректированном анализе ВТЭС были независимо и прочно связаны с 30-дневной летальностью.
Обсуждение
Наше исследование показало, что КВИ связана с увеличением частоты послеоперационных ВТЭС у пациентов с периоперационной и недавней КВИ. У пациентов с предоперационной КВИ и сохраняющимися симптомами выявлен повышенный уровень послеоперационных ВТЭС независимо от того, когда до операции был поставлен диагноз. Легочные проявления КВИ часто ассоциировались с послеоперационными ВТЭС, вероятно, из-за сочетания КВИ с более тяжелым течением послеоперационного периода, подразумевающего инфекцию и длительную неподвижность. Смертность была самой высокой у пациентов с КВИ и ВТЭС, а в скорректированном анализе КВИ и ВТЭС были независимо связаны с 30-дневной смертностью. Однако мы не смогли экстраполировать эти результаты далее из-за отсутствия данных о пред- и послеоперационной профилактике ВТЭС антикоагулянтами.
В настоящее время существует концепция профилактики ВТЭС у больных КВИ [12, 13] (табл. 3).
Таблица 3. Рекомендации по профилактике ВТЭС у больных КВИ
| Состояние больного | Американская ассоциация пульмонологов (ААП) | Международное общество тромбоза и гемостаза (МОТГ) |
| Критическое | Профилактические дозы НМГ | Профилактические дозы НМГ. Дозу можно уменьшить вдвое, если пациент в группе высокого риска; дозу можно увеличить на 50% при ожирении |
| Некритическое | Профилактические дозы НМГ или фондапаринукс | Профилактические дозы НМГ |
| После выписки | Продленная профилактика не рекомендуется | Профилактические дозы НМГ/НОАК в течение 30 дней, если есть высокий риск тромбоза и низкий риск кровотечения |
| Амбулаторные пациенты | Рутинная профилактика не рекомендуется | Рутинная профилактика не рекомендуется |
Примечание. НМГ — низкомолекулярные гепарины, НОАК — новые оральные антикоагулянты.
Пациенты с COVID-19, у которых диагностировано ВТЭС, должны лечиться в соответствии с действующими рекомендациями, с учетом практических преимуществ НМГ в стационарных условиях и НОАК в амбулаторных условиях [7]. В настоящее время ни ААП, ни МОТГ не рекомендуют измерять уровень D-димера для скрининга ВТЭ или для определения интенсивности профилактики или лечения [7, 12].
Как показывает наше исследование, у пациентов, нуждающихся в неотложной операции, частота послеоперационных ВТЭС выше. Анализ выявил, что у плановых пациентов дополнительный риск ВТЭС при наличии КВИ был выше по сравнению с пациентами без КВИ и с неотложными пациентами, хотя он и не реализовался. Без данных о режимах антикоагулянтной профилактики ВТЭС между плановыми и экстренными пациентами следует воздержаться от однозначных выводов.
Анализ также продемонстрировал больший дополнительный риск у пациентов, перенесших обширную операцию.
У госпитализированных пациентов с КВИ, получающих лечебную антикоагулянтную терапию, наблюдали улучшение результатов и снижение потребности в поддержке витальных функций [13]. Это подчеркивает проблему антикоагулянтной терапии при КВИ, которая еще более сложна для прооперированных пациентов.
Хирургические пациенты представляют собой иную когорту. Основная причина их госпитализации редко связана с КВИ. Пациенты подвергаются операции, которая увеличивает риск интра- и послеоперационного кровотечения и запускает каскад воспалительных реакций, которые изменяют гемодинамику и коагуляцию. Кроме того, прооперированные пациенты часто переживают период ограниченной подвижности перед, во время и после операции. Эти различия требуют определения риска ВТЭС для хирургических пациентов с целью не только обеспечения базового понимания периоперационного риска в условиях КВИ, но и создания схем лечения и профилактики ВТЭС специально для хирургических больных с активной или предшествующей КВИ. В целом полученные нами результаты находятся в тренде, обозначенном международным исследованием [14], лишь показатели смертности у нас чуть выше.
Наше исследование имеет несколько ограничений:
— мы не собирали информацию о режимах послеоперационной профилактики ВТЭС и ранее вводимых антикоагулянтах по поводу сопутствующих заболеваний (например, фибрилляции предсердий);
— исследование не включало пациентов, у которых диагностировано бессимптомное ВТЭС. Клиническая значимость бессимптомного дистального ТГВ пока не определена и может привести к гипердиагностике [2]. Диагностика ВТЭС в нашем исследовании была основана на инструментальном подтверждении; полагаем, что их частота в нашем исследовании является репрезентативной;
— частота КВИ в ноябре 2020 г. и общая частота ВТЭС у хирургических пациентов были относительно низкими; некоторые аналитические действия выполнены на небольшой выборке пациентов, и их следует интерпретировать с осторожностью;
— существует вероятность того, что некоторым пациентам, перенесшим КВИ, так и не был поставлен формальный диагноз, хотя они и были инфицированы. Такая ошибка могла привести к недооценке разницы между группами.
Несмотря на ограничения этого исследования, недавняя и периоперационная КВИ может быть независимым фактором риска послеоперационных ВТЭС. Считаем важным строго придерживаться стандартной профилактики ВТЭС в хирургии, включая фармакологическую.
Заключение
Пациенты, перенесшие операцию при периоперационной КВИ, имеют повышенный риск послеоперационных ВТЭС по сравнению с пациентами, уже перенесшими КВИ без сохраняющихся симптомов и не болевших КВИ. Значимыми факторами послеоперационных ВТЭС были периоперационная и недавняя КВИ, пневмония, возраст старше 70 лет, физический статус по ASA 3—5 баллов, хроническое заболевание почек, операции по поводу злокачественных новообразований и травм, обширное оперативное вмешательство, экстренная операция. Послеоперационное ведение больных должно включать стандартные назначения и процедуры для снижения риска ВТЭС согласно имеющимся рекомендациям.
Следует продолжить исследования для выработки оптимальных протоколов профилактики и лечения ВТЭС у хирургических пациентов в условиях КВИ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.