Введение
В течение длительного периода времени пандемия новой коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19 — COronaVIrusDisease 2019) являлась чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения. Несмотря на ее официальное завершение в 2022 г., COVID-19, по данным Всемирной организации здравоохранения, продолжает создавать значительную нагрузку на систему здравоохранения: к концу 2024 г. зарегистрировано более 776 млн подтвержденных случаев заболевания COVID-19, в том числе более 7 млн случаев смерти, при этом в августе-октябре 2024 г. количество новых еженедельных случаев увеличилось на 10%, еженедельных смертей — на 11% [1]. Сохраняющиеся проблемы острых осложнений на этапе госпитализации по поводу COVID-19 и ограничения краткосрочного дальнейшего наблюдения широко описаны в литературе, в основном они ограничены периодом 1 год от начала заболевания [2—6].
Представляется актуальным и практически значимым получение данных об осложнениях и исходах за более длительный период наблюдения больных, перенесших COVID-19, особенно с необходимостью госпитального лечения.
Цель исследования — оценить отдаленные исходы в течение 3-летнего наблюдения пациентов после госпитального лечения по поводу COVID-19 в рамках проспективного регистра.
Материалы и методы
Исследование ТАРГЕТ-ВИП (проспекТивный госпитАльный РеГистр пациЕнТов с предполагаемыми либо подтвержденными коронаВИрусной инфекцией (COVID-19) и внебольничной Пневмонией (TARGET-VIP) зарегистрировано в международной базе клинических исследований https://clinicaltrials.gov/ (NCT04522076). Согласно протоколу исследования, в регистр включены все пациенты (n=1130), госпитализированные в ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Минздрава России с предполагаемым либо подтвержденным диагнозом COVID-19 и/или внебольничной пневмонией в период с 06.04.2020 по 02.07.2020. Дизайн исследования подробно изложен в предыдущих публикациях [7, 8].
В соответствии с протоколом исследования через 30—60 сут, 6, 12, 24 и 36 мес после выписки из стационара с пациентами или их родственниками (при невозможности общения с пациентом) осуществлялись телефонные контакты с целью уточнения жизненного статуса, получения информации о динамике клинической характеристики, развитии событий (нефатальные инфаркт миокарда (ИМ) или мозговой инсульт (МИ), госпитализация, перенесенные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), повторное заболевание COVID-19), статусе вакцинации против SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2, коронавирус 2, вызывающий тяжелый острый респираторный дистресс-синдром).
Для проспективного постгоспитального наблюдения выбраны 849 пациентов, выписанных из стационара с установленным диагнозом COVID-19 (коды МКБ U07.1 и U07.2) и проживающих в Москве или Московской области. Этот этап исследования выполнен сотрудниками ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России [9—12].От последующего наблюдения отказались 13 (1,5%) человек. Жизненный статус (жив/умер) за 3 года наблюдения уточнен у всех 836 (100%) пациентов, продолживших наблюдение (возраст 60,2±14,7 года, мужчин 51,2%); ответили на вопросы при телефонном контакте 818 (97,8%) пациентов, а 18 (2,2%) — отказались отвечать на вопросы. Средняя длительность наблюдения после выписки из стационара составила 3,2±0,7 года.
Статистический анализ. Использованы методы описательной статистики. Для количественных данных описательная статистика представлена в виде средних значений и стандартного отклонения (M±SD). Статистическая значимость различий числовых данных оценивалась с помощью t-теста Стьюдента. Использовали методы многофакторного анализа и логистической регрессии с определением, соответственно, отношения рисков (ОР) и отношения шансов (ОШ), 95% доверительного интервала (ДИ). Метод многофакторного анализа (модель Кокса) применяли с целью определения ОР для событий «смерть от всех причин», «повторный случай COVID-19». Метод логистической регрессии, без учета времени до наступления события, использовали для событий «комбинированная конечная точка», «госпитализация», «развитие нового хронического неинфекционного заболевания», развитие ОРВИ. Кардиоваскулярной мультиморбидностью (КВММ) считали наличие у пациента двух сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и более из числа: артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), фибрилляция предсердий (ФП). Некардиальной мультиморбидностью считали наличие двух заболеваний и более из числа следующих: сахарный диабет (СД), болезни органов дыхания (БОД), хроническая болезнь почек (ХБП), онкопатология. Кривые выживаемости построены с помощью метода Каплана—Мейера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для выполнения статистического анализа использовался программный пакет Stata 14.0.
Результаты
За 3 года наблюдения умерли 63 (7,54%) пациента. Причинами смерти были ССЗ — 25 (39,7%) пациентов, COVID-19 — 9 (14,3%), другие — 23 (36,5%). В 6 (9,5%) случаях причина смерти неизвестна. Нефатальные ИМ и МИ зарегистрированы в 8 (0,96%) и 9 (1,1%) случаях, госпитализированы по разным причинам 270 (32,3%) пациентов. Общее количество случаев госпитализации составило 426, следовательно, 156 (36,6%) госпитализаций были повторными. Доля пациентов с двумя случаями госпитализации и более составила 13,0% (109 из 836). Повторные случаи COVID-19 были у 174 (20,8%) пациентов, а доля пациентов с наличием по меньшей мере одного ОРВИ была наибольшей из всех регистрируемых событий — 72,2% (604 из 836). Зарегистрировано 103 случая впервые диагностированных ССЗ и хронических некардиальных заболеваний.
За 3 года наблюдения у больных с КВММ по сравнению с пациентами без ССЗ частота случаев смерти была в 7,4 раза выше (25,2 и 3,4%; p=0,001), также была выше частота нефатальных ИМ (3,1 и 0,5%; p=0,016) и МИ (3,1 и 0,5%; p=0,015), случаев госпитализации по любой причине (54,0 и 33,0%; p=0,001). Напротив, у больных без ССЗ чаще регистрировались случаи ОРВИ (в 1,4 раза). Различий в частоте повторных случаев COVID-19 между группами сравнения не было. Сходные результаты получены при сравнении пациентов с КВММ и с одним ССЗ: в группе с КВММ была выше частота случаев смерти в 7,2 раза (p=0,001), нефатальных МИ в 3,1 раза (p=0,003), госпитализаций по любой причине в 1,6 раза (p=0,001). При этом у пациентов с одним ССЗ случаи ОРВИ регистрировались в 1,3 раза чаще (p=0,001). Статистически значимых различий в частоте нефатального ИМ не было.
На рисунке представлена кривая Каплана—Мейера для события «смерть от всех причин» за период наблюдения, из которой следует, что наиболее высокая частота развития смертельных исходов имела место в 1-й год, особенно в первые месяцы после выписки из стационара. Это подтверждается тем, что за 1-й год наблюдения было зарегистрировано 32 (50,8%) из 63 случаев смерти, за 2-й и 3-й годы — 17 (27,0%) и 14 (22,2%) соответственно.
Кривая Каплана—Мейера для события «смерть от всех причин» за 3 года наблюдения.
Из данных табл. 1 и 2 следует, что более высокий риск смерти от всех причин, а также комбинированной конечной точки (в общей сложности было 99 событий) за 3 года наблюдения ассоциирован с факторами возраста (ОР=1,054; p<0,001 и ОШ=1,033; p=0,003), КВММ (ОР=2,576; p=0,004 и ОШ=3,622; p<0,001), некардиальной мультиморбидности (ОР=2,188; p=0,012 и ОШ=1,975; p=0,039). Кроме того, более высокий риск смерти (в 4,2 раза выше) ассоциирован с фактором пребывания в реанимационном отделении (ОР=4,202; p<0,001). Меньший риск смерти у пациентов с наиболее выраженным поражением легких КТ 3—4 во время референсной госпитализации (ОР=0,512; p=0,02) был, по-видимому, обусловлен тем, что некоторые лица из этой когорты умерли на госпитальном этапе, а у выживших и выписавшихся из стационара суммарный риск фатального исхода на амбулаторном этапе был существенно ниже.
Таблица 1. Параметры регрессии Кокса для смерти от всех причин (63 события)
| Фактор | ОР | p | 95% ДИ для ОР | |
| Возраст, на 1 год | 1,065 | <0,001 | 1,037 | 1,094 |
| Пол (женский=реф.) | 2,077 | 0,007 | 1,224 | 3,525 |
| Кардиоваскулярная мультиморбидность | 2,576 | 0,004 | 1,348 | 4,922 |
| Некардиальная мультиморбидность | 2,188 | 0,012 | 1,188 | 4,029 |
| Пребывание в реанимационном отделении | 4,202 | <0,001 | 2,196 | 8,038 |
| Степень поражения легких КТ 3—4 | 0,512 | 0,020 | 0,291 | 0,899 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал.
Таблица 2. Параметры логистической регрессии для комбинированной конечной точки (смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт, операция реваскуляризации) (99 событий)
| Фактор | ОШ | p | 95% ДИ для ОШ | |
| Возраст, на 1 год | 1,033 | 0,003 | 1,011 | 1,055 |
| Пол (женский=реф) | 1,433 | 0,137 | 0,892 | 2,301 |
| Кардиоваскулярная мультиморбидность | 3,622 | <0,001 | 2,057 | 6,375 |
| Некардиальная мультиморбидность | 1,975 | 0,039 | 1,036 | 3,766 |
| Пребывание в реанимационном отделении | 1,856 | 0,071 | 0,948 | 3,634 |
| Степень поражения легких КТ 3—4 | 0,769 | 0,286 | 0,474 | 1,247 |
Примечание. Здесь и в табл. 3, 4, 6: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Из результатов, представленных в табл. 3, следует, что более высокая вероятность госпитализации по любой причине ассоциирована с более старшим возрастом (на 2,3% с каждым годом жизни, p=0,001), наличием ССЗ (в 1,59 раза больше; p=0,014) и хронических некардиальных заболеваний (в 1,51 раза больше; p=0,013). Риск развития новых ССЗ и хронических некардиальных заболеваний у пациентов, перенесших COVID-19 (табл. 4), был ассоциирован только с более старшим возрастом (на 2% с каждым годом жизни, p=0,03), при этом не было статистически значимой ассоциации с наличием в анамнезе ССЗ и некардиальных заболеваний на этапе включения в регистр.
Таблица 3. Параметры логистической регрессии для события «госпитализация по любой причине» за 3 года наблюдения после выписки из стационара (254 пациента с наличием по меньшей мере одного события)
| Фактор | ОШ | p | 95% ДИ для ОШ | |
| Возраст, на 1 год | 1,023 | 0,001 | 1,010 | 1,037 |
| Пол (женский=реф) | 0,857 | 0,333 | 0,628 | 1,171 |
| Наличие ССЗ* | 1,593 | 0,014 | 1,097 | 2,314 |
| Некардиальные хронические заболевания** | 1,510 | 0,013 | 1,093 | 2,086 |
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5:* — наличие любого сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) из следующих: артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий. Здесь и в табл. 4: ** — наличие любого некардиального заболевания из следующих: сахарный диабет, болезни органов дыхания, хроническая болезнь почек, онкопатология в анамнезе.
Таблица 4. Параметры логистической регрессии для события «развитие нового сердечно-сосудистого заболевания и хронического некардиального заболевания» (103 события)
| Фактор | ОШ | p | 95% ДИ для ОШ | |
| Возраст, на 1 год | 1,020 | 0,030 | 1,002 | 1,039 |
| Пол (женский=реф) | 0,793 | 0,285 | 0,518 | 1,213 |
| Наличие ССЗ* | 0,699 | 0,166 | 0,421 | 1,160 |
| Некардиальные хронические заболевания** | 1,087 | 0,715 | 0,693 | 1,706 |
В табл. 5 представлены данные многофакторного анализа, указывающие на то, что риск повторного COVID-19 у пациентов был в 1,53 раза выше при наличии ССЗ (ОР=1,626; p=0,011), но в 1,83 раза (на 45,4%) ниже у вакцинированных против SARS-CoV-2 (ОР=0,546; p<0,001). Таким образом, показана статистически значимая ассоциация риска повторного случая COVID-19 с наличием ССЗ, а также подтверждена высокая эффективность вакцинопрофилактики повторных случаев COVID-19.
Таблица 5. Параметры регрессии Кокса для события «повторный случай COVID-19» (172 события)
| Фактор | ОР | p | 95% ДИ для ОР | |
| Возраст, на 1 год | 0,998 | 0,705 | 0,985 | 1,010 |
| Пол (женский=реф) | 0,947 | 0,728 | 0,695 | 1,289 |
| Наличие ССЗ* | 1,626 | 0,011 | 1,117 | 2,366 |
| Некардиальная мультиморбидность | 0,827 | 0,521 | 0,463 | 1,477 |
| Пребывание в реанимационном отделении | 1,460 | 0,160 | 0,861 | 2,476 |
| Степень поражения легких КТ 3—4 | 0,768 | 0,108 | 0,556 | 1,060 |
| Вакцинация от SARS-CoV-2 с датой до повторного COVID-19 | 0,546 | <0,001 | 0,399 | 0,748 |
Из данных табл. 6 следует, что более низкая заболеваемость ОРВИ за 3 года наблюдения ассоциирована с более старшим возрастом (ОШ=0,973; p<0,001), мужским полом (ОШ=0,529; p<0,001), наличием некардиальной мультиморбидности (ОШ=0,514; p<0,017) и анамнезом пребывания в реанимационном отделении (ОШ=0,570; p<0,034). Соответственно, больше подвержены риску заболевания ОРВИ лица более молодого возраста, женщины, не имевшие некардиальной мультиморбидности и анамнеза лечения в реанимационном отделении по поводу COVID-19. Данные результаты, вероятно, прежде всего объясняются большей социальной активностью лиц более молодого возраста и, соответственно, с более высоким риском заражения вирусными инфекциями.
Таблица 6. Параметры логистической регрессии для события «заболевание ОРВИ» за 3 года наблюдения (604 пациента с наличием по меньшей мере одного события)
| Фактор | ОШ | p | 95% ДИ для ОШ | |
| Возраст, на 1 год | 0,973 | <0,001 | 0,960 | 0,987 |
| Пол (женский=реф) | 0,529 | <0,001 | 0,379 | 0,738 |
| Кардиоваскулярная мультиморбидность | 0,803 | 0,334 | 0,515 | 1,252 |
| Некардиальная мультиморбидность | 0,514 | 0,017 | 0,297 | 0,890 |
| Пребывание в реанимационном отделении | 0,570 | 0,034 | 0,339 | 0,958 |
| Степень поражения легких КТ 3—4 | 1,157 | 0,384 | 0,833 | 1,607 |
Обсуждение
С момента начала пандемии COVID-19 проводятся исследования, включая медицинские регистры, в которых у пациентов, перенесших COVID-19, оцениваются исходы не только на госпитальном этапе и в первые месяцы после выписки из стационара, но и в отдаленном периоде наблюдения [2, 3, 9—21]. Следует отметить работу H. Zhang и соавт., в которой оценены отдаленные исходы после COVID-19 через 3 года наблюдения у 1359 пациентов [16]. Доля умерших от всех причин составила 4,8% (65 пациентов), причем во время эпидемической волны в 2022 г., обусловленной штаммом омикрон, 72% пациентов повторно переболели COVID-19, что привело к существенному росту количества госпитализаций: с 12,4% (168 случаев) за 2 года наблюдения до 30,0% (408 случаев) за 3 года.
В рамках исследования ТАРГЕТ-ВИП нами опубликованы данные об исходах за 12 и 24 мес наблюдения [9, 10]у пациентов группы с КВММ [11], при сравнении с результатами 3-летнего наблюдения сохраняется статистически значимая ассоциация факторов возраста, КВММ и некардиальной мультиморбидности, пребывания в реанимационном отделении по поводу COVID-19 с более высоким риском смерти от всех причин, в том числе в совокупности с развитием сердечно-сосудистых событий (нефатальных ИМ и МИ, операций реваскуляризации). Сходные данные приводятся и в зарубежных исследованиях [13, 18—20].
По данным многоцентрового проспективного регистра CORE-19, у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, доля умерших от всех причин составила 4,8% и ассоциирована с более старшим возрастом, пребыванием в отделении интенсивной терапии [22], что сходно с результатами нашей работы. Обращает на себя внимание также наличие ассоциации смертности с наличием ХБП [6]. В течение 3 мес наблюдения после COVID-19 риск смерти при наличии ХБП возрастал в 4,88 раза (p<0,001) и был наиболее высоким. В ходе 1-годового наблюдения снижалась летальность в целом в группе пациентов, перенесших COVID-19, при том, что в группе пациентов с ХБП число умерших возрастало в 8,36 раза (p=0,012). В нашем исследовании подобные данные о влиянии ХБП на летальность у пациентов, перенесших COVID-19, не получены.
За 3 года наблюдения в рамках регистра ТАРГЕТ-ВИП доля случаев смерти от всех причин была невысокой, при этом более 1/2 (50,8%) смертельных исходов имели место в 1-й год после выписки из стационара. Данные о высокой летальности в первые месяцы наблюдения подтверждаются результатами отечественного регистра АКТИВ: за первые 3 мес — 1,88%, а суммарно за 12 мес — 3,08%, кроме того, отмечалась высокая частота госпитализаций — 18,8% [2]. В метаанализе Z. Ramzi и соавт., включившем 91 исследование, показано, что доля умерших от всех причин после госпитального лечения по поводу COVID-19 в течение 1 года составила 7,51%, увеличивалась с возрастом пациентов [13].
Полученные нами данные согласуются с результатами длительных наблюдений, сделанных рядом зарубежных авторов [16—20]. Так, например, в работе M. Cai и соавт. по результатам 3-летнего проспективного наблюдения большого числа (135 161) пациентов, перенесших COVID-19 амбулаторно (85%) или с госпитализацией (15%), риск смерти от всех причин был выше в 1-й год наблюдения и снижался на 2-й и 3-й годы. При этом через 3 года после включения в исследование сохранялся повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [17].
В исследовании авторов из Швеции у 185 пациентов через 24 мес после выписки из стационара после лечения по поводу COVID-19 доля умерших от всех причин составила 2,2%, причем 21,0% из выживших повторно госпитализированы по разным причинам. В отличие от полученных нами и другими авторами данных, в исследовании шведских авторов не было значимой разницы исходов между группами пациентов, лечившихся в реанимационном отделении по поводу COVID-19 и перенесших инфекцию с меньшей тяжестью клинического течения.
В нашем исследовании частота развития новых ССЗ и некардиальных заболеваний была относительно невысокой как за 2 (9,2%), так и за 3 (12,3%) года наблюдения [10]. В работе Г.П. Арутюнова и соавт. у 18% пациентов, перенесших COVID-19, за 12 мес наблюдения выявлены новые случаи ССЗ (АГ, ИБС) и СД [3]. При сравнении заболеваемости в постковидном периоде в регистре АКТИВ показано, что АГ, СД, ИБС у пациентов, перенесших COVID-19, регистрировались чаще в возрастных рамках от 47 до 70 лет. В настоящее время в ряде исследований подтверждается связь вновь возникших АГ, ИБС и СД в течение 12 мес после COVID-19 [14—18].
У пациентов с КВММ за 36 мес, по сравнению с результатами за 24 мес, доля умерших от всех причин и частота госпитализаций увеличилась незначительно — с 19 до 25,2% и с 49,7 до 54% соответственно, при этом была статистически значимо выше, чем у пациентов без ССЗ [11, 13] и с одним ССЗ по данным настоящей работы, что обусловлено клинической тяжестью группы пациентов с КВММ [22].Напротив, у больных без ССЗ сохраняется более высокая частота случаев ОРВИ, чем у пациентов с КВММ [11]. Других работ по оценке ассоциации КВММ и отдаленных исходов у больных, перенесших COVID-19, нами не найдено.
По данным регистра ТАРГЕТ-ВИП, за 3 года наблюдения более высокий риск повторных случаев COVID-19 был статистически значимо ассоциирован с наличием ССЗ, а более низкий — с вакцинацией против SARS-CoV-2. По данным многофакторного анализа, у вакцинированных пациентов, перенесших COVID-19, риск повторного случая COVID-19 был в 1,83 раза меньше, чем у невакцинированных лиц, что согласуется с результатами наших предыдущих публикаций [10, 12]. Эффективность вакцинопрофилактики повторного развития COVID-19 подтверждается зарубежными авторами [18, 19].
Заключение
Проспективное наблюдение пациентов в рамках регистра ТАРГЕТ-ВИП выявило, что за 3 года доля умерших от всех причин составила 7,5%, наиболее высокая частота смертельных исходов зарегистрирована в течение 1-го года после выписки из стационара. Случаи госпитализации и повторного заболевания COVID-19 остаются наиболее частыми событиями, а наиболее редкими — инфаркт миокарда и мозговой инсульт по сравнению с результатами за 24 мес. В группе с кардиоваскулярной мультиморбидностью по сравнению с пациентами без или с одним сердечно-сосудистым заболеванием частота случаев смерти была выше более чем в 7 раз, что обусловлено клинической тяжестью пациентов с кардиоваскулярной мультиморбидностью.
За 3 года наблюдения отмечается статистически значимая ассоциация возраста, кардиоваскулярной мультиморбидности и некардиальной мультиморбидности, факта пребывания в реанимационном отделении по поводу COVID-19 с более высоким риском смерти от всех причин, в том числе в совокупности с развитием сердечно-сосудистых событий (нефатальных инфаркта миокарда и мозгового инсульта, операцией реваскуляризации). Более высокая частота повторных госпитализаций за 3 года наблюдения ассоциирована с возрастом, наличием сердечно-сосудистых заболеваний и некардиальных заболеваний. Наличие зарегистрированных сердечно-сосудистых и некардиальных заболеваний на этапе включения в регистр не оказывало влияния на появление новых случаев данной патологии. Риск развития новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний и некардиальных заболеваний был статистически значимо ассоциирован только с более старшим возрастом.
У пациентов с наличием сердечно-сосудистых заболеваний был в 1,5 раза выше риск повторных случаев заболевания COVID-19, но почти в 2 раза ниже — у перенесших COVID-19 пациентов, вакцинированных против SARS-CoV-2, что указывает на высокую эффективность вакцинопрофилактики. Больше подвержены риску заболевания острыми респираторными вирусными инфекциями лица более молодого возраста, не имевшие некардиальной мультиморбидности. Данное отличие, возможно, объясняется большей социальной активностью молодых пациентов и, соответственно, более высоким риском заражения вирусными инфекциями.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Драпкина О.М., Карпов О.Э., Лукьянов М.М., Марцевич С.Ю., Пулин А.А., Кутишенко Н.П.; сбор и обработка материала — Лукьянов М.М., Смирнов А.А., Марцевич С.Ю., Пулин А.А., Кутишенко Н.П., Андреенко Е.Ю., Воронина В.П., Диндикова В.А., Дмитриева Н.А., Кудрявцева М.М., Лерман О.В., Окшина Е.Ю., Кузина Н.Н., Нефедова Д.А.; статистическая обработка — Кляшторный В.Г., Лукьянов М.М., Смирнов А.А.; написание текста — Лукьянов М.М., Смирнов А.А.; научное редактирование — Лукьянов М.М., Смирнов А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.