Введение
Несостоятельность швов культи главного бронха является одним из наиболее грозных осложнений в раннем послеоперационном периоде после пневмонэктомии. В мире частота данного осложнения варьирует от 2 до 30%, при этом летальность составляет 50—70% [1]. На сегодняшний день важно как можно раньше спрогнозировать и выявить развитие несостоятельности культи главного бронха, чтобы своевременно начать комплекс лечебно-профилактических мероприятий.
На данный момент для прогнозирования осложнений после хирургических вмешательств применяют либо достаточно специфичные лабораторные маркеры (proBNP, ферритин, трансферрин и др.), которые не всегда присутствуют в арсенале врача, либо расчетные формулы, учитывающие большое количество показателей, что значимо затрудняет их быстрое и рутинное применение в клинической практике. Таким образом, необходим простой, быстрый и доступный параметр прогнозирования развития осложнений со стороны бронхиального шва для раннего назначения лечения и снижения частоты возникновения несостоятельности культи главного бронха после пневмонэктомии.
Одним из наиболее доступных маркеров осложнений и неблагоприятных исходов является С-реактивный белок (СРБ), который вырабатывается в ответ на инфекцию, ишемию, травму и другие воспалительные состояния [2, 3]. Известно и то, что низкий уровень сывороточного альбумина связан с плохим прогнозом и более высокой частотой развития осложнений [4]. Основываясь на этих знаниях, мы предположили, что отношение СРБ к альбумину можно использовать в качестве прогностического маркера развития осложнений со стороны культи главного бронха.
В последнее время соотношение СРБ/альбумин, комбинация маркеров системного воспаления и нутритивного статуса, широко изучалось в качестве независимого прогностического маркера осложнений и смертности после хирургических вмешательств у пациентов с инфекциями, злокачественными новообразованиями и другими заболеваниями [5, 6]. Однако исследований, посвященных использованию соотношения СРБ/альбумин как маркера осложнений и неблагоприятного исхода у пациентов после пневмонэктомии, в отечественной и зарубежной литературе нами обнаружено не было.
Учитывая риски, связанные с развитием несостоятельности, стратификация пациентов позволит рекомендовать внедрение последних разработок в области экспериментальных и клинических методов индукции заживления бронхиального шва после пневмонэктомии. Сочетание локальной ишемии и инфицирования культи бронха может быть основной причиной бронхоплевральной фистулы, поэтому предложено профилактическое применение ингаляций тобрамицина для защиты бронхов в первые 7 дней после операции [7, 8]. Введение низких доз стероидов за счет иммуносупрессии, улучшения микроциркуляции и уменьшения отека также способствует улучшению заживления бронхиального шва [9]. Перспективной в предотвращении несостоятельности бронхиального шва представляется возможность ингибирования матриксной металлопротеиназы, экспериментальные результаты которого показали положительные результаты в абдоминальной хирургии [10]. Кроме того, существуют экспериментальные исследования профилактики несостоятельности бронхиального шва в виде использования клеточной терапии, что представляет собой введение мезенхимальных стволовых клеток или мононуклеарных клеток, полученных из костного мозга [11].
Таким образом, учитывая риски, связанные с развитием несостоятельности бронхиального шва, необходимы дальнейшие исследования по максимально раннему выявлению и профилактике развития этого грозного осложнения.
Цель исследования — выявление связи между соотношением СРБ/альбумин и развитием несостоятельности бронхиального шва после пневмонэктомии.
Материал и методы
В период с января 2020 г. по декабрь 2022 г. на базе ГБУЗ «Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» проведен ретроспективный анализ 100 пациентов, которым выполнена пневмонэктомия с расширенной лимфодиссекцией по поводу рака легкого. Большей части исследуемых пациентов проведена пневмонэктомия слева — 68 (68%) человек, пневмонэктомия справа выполнена у 32 (32%) пациентов.
Критерии включения в исследование:
— основное онкологическое заболевание;
— планируемая пневмонэктомия с лимфодиссекцией;
— ASA II—III;
— нормальный дооперационный уровень общего белка и альбумина.
Критерии исключения:
— пневмонэктомия без лимфодиссекции;
— тяжелые кардиологические заболевания со снижением глобальной сократимости левого желудочка;
— любой другой объем оперативного вмешательства;
— наличие пневмонии и/или эмпиемы плевры как на стороне операции, так и с противоположной стороны;
— критические инциденты в раннем послеоперационном периоде, повлекшие резкое ухудшение состояния (тромбоэмболия легочной артерии, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и др.).
В зависимости от развития осложнений пациентов разделили на две группы: 1-ю (основную), в которую вошли пациенты с несостоятельностью культи главного бронха, 2-ю (контрольную) — без осложнений со стороны культи главного бронха.
В табл. 1 представлены характеристики предоперационного статуса обследованных пациентов.
Таблица 1. Характеристика предоперационного статуса пациентов
| Показатель | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=80) | p-value |
| Возраст, годы | 65 [61—68] | 68 [64—71] | 0,072 (Манна—Уитни) |
| Пол (м/ж) | 20/0 | 77/3 | 0,384 (χ2 Пирсона) |
| ИМТ, кг/м2 | 23,4 [20,3—26,3] | 23,1 [20,8—26,5] | 0,682 (Манна—Уитни) |
| ASA (II/III) | 9/11 | 37/43 | 0,481 (χ2 Пирсона) |
| ХОБЛ n, (%) | 7(20) | 18 (22,5) | 0,321 (χ2 Пирсона) |
| Стадии ХСН NYHA | |||
| I, n (%) | 2 (10) | 7 (8,8) | 0,281 (χ2 Пирсона) |
| II, n (%) | 1 (5) | 3 (3,75) | 0,431 (χ2 Пирсона) |
| Сахарный диабет, n (%) | 1 (5) | 3 (3,75) | 0,482 (χ2 Пирсона) |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ASA — американское общество анестезиологов; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХСН NYHA — хроническая сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
Всем пациентам в предоперационном периоде и через 24 ч после операции определяли маркеры воспаления (СРБ и уровень сывороточного альбумина).
Статистический анализ был выполнен на языке программирования Pyton 3.0 в Jupiter Notebook (Anaconda3) с использованием библиотек pandas, numpy, matplotlib, SciPy, PyNonpar, Scikit Learn. Для оценки количественных данных использовали критерий Манна—Уитни. Для качественной оценки статистической значимости факторов применялся метод сопряженных таблиц (χ2). Нулевые гипотезы отвергались при p-value <0,05.
Результаты
Несостоятельность культи главного бронха была выявлена у 20 пациентов, причем у 10 (14,7%) — после выполнения пневмонэктомии слева и у 10 (31%) — справа.
Половозрастные и антропометрические характеристики, а также соматический статус пациентов обеих групп достоверной статистической разницы не имели (p-value >0,05).
Показатели маркеров воспаления (СРБ и лейкоциты) и альбумина в дооперационном периоде представлены в табл. 2.
Таблица 2. Дооперационные лабораторные показатели
| Показатель | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=80) | p-value |
| Лейкоциты, 1012/л | 8,6 [7,2—10,8] | 7,8 [6,4—9,2] | 0,134 (Манна—Уитни) |
| СРБ, мг/л | 12,5 [7,8—38,1] | 8,9 [4,5—21,1] | 0,072 (Манна—Уитни) |
| Альбумин, г/л | 43,9 [38,7—45,5] | 45 [42,5—47,2] | 0,091 (Манна—Уитни) |
Показатели маркеров воспаления (СРБ и лейкоциты) и альбумина через 24 ч после операции представлены в табл. 3.
Таблица 3. Послеоперационные лабораторные показатели
| Показатель | 1-я группа (n=20) | 2-я группа (n=80) | p-value |
| Лейкоциты, 1012/л | 16,8 [14,9—20,1] | 15,1 [12,6—18,2] | 0,163 (Манна—Уитни) |
| СРБ, мг/л | 105,6 [86,2—152,3] | 38 [29,1—82,3] | 0,002 (Манна—Уитни) |
| Альбумин, г/л | 35,5 [31,2—38,9] | 40,1 [39—42,2] | 0,049 (Манна—Уитни) |
Установлена статистически значимая взаимосвязь между уровнями СРБ и альбумина с развитием несостоятельности швов культи главного бронха после пневмонэктомии (p-value <0,05).
Для интегральной оценки обоих показателей в развитии осложнений со стороны культи главного бронха первоначально проведен многофакторный линейный регрессионный анализ. Все пациенты были разбиты на тестовую и обучающую выборки. На основе формулы линейной регрессии: y=b0+b1X1+b2X2+bnXn и полученных коэффициентов бета (альбумин послеоперационный = (–0,0216); СРБ послеоперационный = 0,006629) и рассчитанного Intercept = 0,5691 была составлена прогностическая формула: ПК = 0,5691 + (–0,0216 × Альб)+(0,006629 × СРБ), где ПК — прогностический коэффициент, Альб — послеоперационный альбумин, СРБ — послеоперационный С-реактивный белок. При прогностическом коэффициенте, приближающемся к 1, риск развития несостоятельности увеличивается, при прогностическом коэффициенте 0 и менее риск минимальный. Чувствительность и специфичность на тестовые выборки составляли 100 и 95% соответственно. Вследствие того, что среднеквадратичная ошибка составляла 0,221, нами было решено отказаться от прогностической модели, основанной на многофакторной линейной регрессии.
На следующем этапе исследования был рассмотрен интегральный показатель предсказания развития несостоятельности швов культи главного бронха после пневмонэктомии как отношение послеоперационного уровня С-реактивного белка к послеоперационному уровню сывороточного альбумина. Были получены убедительные доказательства того, что именно данный комплексный показатель имеет наибольшие межгрупповые различия по критерию Манна—Уитни с p-value <0,001.
На рисунке представлен график BoxPlot, графически отображающий существенные межгрупповые различия по отношению уровня СРБ к уровню сывороточного альбумина.
График BoxPlot зависимости несостоятельности культи бронха от соотношения СРБ (мг/л) к альбумину (г/л).
Составлена прогностическая формула на основе отношения уровней сывороточного СРБ и альбумина:
ПК=СРБ/Альб,
где ПК — прогностический коэффициент, СРБ — уровень С-реактивного белка (мг/л) через 24 ч после операции, Альб — уровень сывороточного альбумина (г/л) через 24 ч после операции.
При ПК >2,6 риск развития несостоятельности культи главного бронха после пневмонэктомии расценивается как высокий, при ПК <2,6 — как низкий, с чувствительностью метода 90% и специфичностью 97,5%. Odds Ratio данной прогностической формулы 351 [доверительный интервал 46,3—2661,5], p-value <0,001.
Обсуждение
В настоящем исследовании изучалось прогностическое значение доступных лабораторных маркеров и оценивалась важность нескольких периоперационных лабораторных переменных как предикторов послеоперационного развития несостоятельности культи главного бронха после пневмонэктомии. Основные результаты настоящего исследования заключались в том, что бремя развития несостоятельности бронхиального шва после пневмонэктомии связано с более высоким уровнем СРБ и более низким уровнем альбумина.
Развитие несостоятельности культи бронха остается наиболее тяжелым осложнением, которое может возникнуть после пневмонэктомии, приводящим к стойкой эмпиеме, аспирации жидкости из плевральной полости и пневмонии оставшегося контралатерального легкого. В последнее десятилетие значительное улучшение хирургической техники, антибиотикотерапии и послеоперационного ведения пациента привело к снижению частоты развития данного осложнения после пневмонэктомии с 28 до примерно 4%, при этом летальность составляет 50—70% [1, 12].
Патофизиология несостоятельности швов культи главного бронха многофакторна и, по данным литературы, чаще всего к факторам риска относят технические ошибки, как правило, при ручном ушивании культи бронха; неизлеченную инфекцию легких в предоперационном периоде; деваскуляризацию культи бронха после агрессивной диссекции лимфатических узлов; создание чрезмерно длинной культи бронха; проведение неадъювантной химиолучевой терапии; использование стероидов и продленную искусственную вентиляцию легких в послеоперационном периоде, которые приводят к ишемическим изменениям в культе бронха [13, 14].
Ишемия и провоспалительные состояния представляют собой два тесно взаимосвязанных процесса, увеличивающих риск развития несостоятельности швов культи главного бронха после пневмонэктоми, которая является операцией высокого риска и патогенетически сопровождается выраженным операционным стрессом. Он состоит из двух компонентов: нейроэндокринного ответа на мощную афферентную стимуляцию и воспалительной реакции как результата разрушения клеточной массы с массивным выходом цитокинов, что обязательно приводит к развитию нейтрофильного лейкоцитоза и усилению синтеза острофазных белков, в частности СРБ. Именно СРБ является реагентом острой фазы, который вырабатывается печенью и индуцируется несколькими цитокинами. Предыдущие исследования показали, что высокие уровни СРБ коррелируют с сепсисом и смертностью у пациентов в критическом состоянии [15—18].
Повышенная продукция провоспалительных цитокинов, в частности СРБ, достигает своего максимума в первые 24 ч после хирургической агрессии и поддерживается на высоком уровне в течение последующих 48—72 ч. Именно им отводят предпочтительную роль в развитии системной воспалительной реакции, которую мы можем наблюдать в раннем послеоперационном периоде [19, 20].
Сывороточный альбумин — еще один белок, вырабатываемый печенью, является отрицательным реактантом острой фазы и отрицательно коррелирует с воспалительными процессами [21]. Гипоальбуминемия часто встречается у тяжелобольных пациентов, а уровень сывороточного альбумина во многих работах связан с повышенной смертностью у пациентов с острыми заболеваниями [4]. В метаанализе 90 когортных исследований, проведенном J. Vincent и соавт., гипоальбуминемия была предиктором неблагоприятных исходов, таких как смертность, заболеваемость и длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, причем связь между гипоальбуминемией и неблагоприятными клиническими исходами оказалась независимой как от статуса питания, так и от степени воспалительной реакции воспаления [22]. Однако гипоальбуминемия может быть вызвана не только предшествующими заболеваниями или общими состояниями, такими как заболевания печени, поражение почек, недоедание, но и при повреждении гликокаликса и миграции альбумина через сосудистую стенку [23, 24].
В медицинской литературе на русском и английском языках ранее не было исследований, в которых рассматривались бы ассоциация и прогностическое значение соотношения СРБ/альбумин у пациентов с развитием несостоятельности культи главного бронха после пневмонэктомии. Поэтому мы стремились оценить прогностическую роль этого соотношения у пациентов с несостоятельностью швов культи главного бронха.
Соотношение СРБ/альбумин недавно стало маркером негативного прогноза или смертности в различных группах пациентов [5, 6, 25, 26]. В текущем исследовании мы обнаружили, что соотношение СРБ/альбумин в первые 24 ч после операции было связано с более высокой вероятностью развития несостоятельности швов культи главного бронха.
В сочетании СРБ и альбумин могут быть более ценными прогностическими маркерами исходов при различных заболеваниях, предоставляя информацию как о воспалении, так и о нутритивном статусе больного. Соотношение СРБ/альбумин широко изучалось как независимый прогностический маркер у пациентов с инфекциями, злокачественными новообразованиями и другими заболеваниями [25]. M. Kim и соавт. сообщили, что соотношение СРБ/альбумин при поступлении прямо коррелировало с прогнозом у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком, получавших раннюю целенаправленную терапию [26].
G. Briassoulis и соавт. продемонстрировали, что модифицированный нутриционный индекс, включающий СРБ и более чувствительный, чем альбумин, транстиретин (СРБ × фибриноген/трансферрин × транстиретин), наряду с СРБ и интерлейкином-10, увеличивался у детей, не выживших в отделении интенсивной терапии [27]. В нашем исследовании модель, использующая соотношение послеоперационных уровней СРБ/альбумин, как интегральный показатель имела большую точность, чем многофакторный линейный регрессионный анализ со среднеквадратичной ошибкой 0,221.
Несмотря на то что существует множество систем оценки, используемых для прогнозирования осложнений у пациентов в критическом состоянии, соотношение СРБ/альбумин является ценным, поскольку оно относительно простое и легкое в использовании в условиях послеоперационного контроля больных.
Ограничения
Имеется ряд ограничений для нашей работы. Во-первых, это исследование имело ретроспективный характер, проводилось в одном лечебном учреждении и включало небольшое число пациентов.
Во-вторых, мы не смогли в должной мере провести множественный линейный регрессионный анализ, так как среднеквадратичная ошибка была очень большой.
Необходимы крупные многоцентровые исследования, чтобы подтвердить эти результаты и установить соотношение СРБ/альбумин в сыворотке крови в качестве полезного маркера для прогнозирования несостоятельности швов культи главного бронха после пневмонэктомии.
Заключение
Таким образом, отношение СРБ/альбумин — недорогой и легко измеряемый лабораторный параметр, позволяющий точно стратифицировать пациентов в соответствии с их риском развития несостоятельности бронхиального шва после пневмонэктомии. Получена прогностическая формула:
ПК=СРБ/Альб.
При ПК >2,6 риск развития несостоятельности культи главного бронха после пневмонэктомии расценивается как высокий, при ПК <2,6 — как низкий, с чувствительностью метода 90% и специфичностью 97,5%.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Жихарев В.А., Порханов В.А., Корячкин В.А., Иванова М.П.
Сбор и обработка материала — Жихарев В.А., Бушуев А.С., Зима В.С.
Статистический анализ данных — Бушуев А.С., Зима В.С.
Написание текста — Жихарев В.А., Бушуев А.С., Зима В.С.
Редактирование — Порханов В.А., Корячкин В.А., Иванова М.П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.