Введение
Перитонит — воспаление брюшины, развивающееся в результате интраабдоминального инфицирования. В России, согласно клиническим рекомендациям, используется классификация В.С. Савельева и соавт. [1, 2], которая выделяет первичный, вторичный и третичный перитонит.
Первичный перитонит возникает у 1—5% больных в результате бактериальной транслокации (например, через матку и маточные трубы у женщин), гематогенного распространения или ятрогенного загрязнения. Вторичный перитонит является наиболее распространенным, он возникает в результате прямого загрязнения брюшной полости выделениями из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей. Причиной перитонита наиболее часто является перфорация полого органа. Она может наблюдаться при травме органов брюшной полости, перфорации язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорации червеобразного отростка, несостоятельности межкишечных или желудочно-кишечных анастомозов.
Согласно мировой статистике, вторичный перитонит является причиной смерти 1% от всех больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии и второй по значимости причиной развития сепсиса. Общая смертность при вторичном перитоните колеблется от 6 до 35% [3]. Наиболее часто (в 60—65% случаев) перитонит возникает у пациентов мужского пола. До 30—40% перитонитов приходится на лиц пожилого и старческого возраста [1, 4].
Третичный перитонит определяется как тяжелая рецидивирующая или персистирующая внутрибрюшная инфекция, возникающая позже 48 ч после успешного хирургического лечения источника вторичного перитонита. Существует мнение, что в этом случае у пациента имеется персистирующая внутрибрюшная инфекция, которая не поддается лечению путем предыдущих операций. Смертность от третичного перитонита может достигать 30—64% [1, 5, 6].
Клиника перитонита складывается из сочетания симптомов основного заболевания и симптомов воспаления брюшины. Также известны многочисленные симптомы перитонита, которые выявляются при физикальном обследовании — пальпации, перкуссии и аускультации [1, 5].
При лабораторной диагностике у большинства пациентов с перитонитами отмечаются лейкоцитоз с преобладанием незрелых форм лейкоцитов или лейкопения в случае септического состояния, увеличение СОЭ, повышение уровня прокальцитонина, интерлейкинов, фактора некроза опухоли. Бактериологическое исследование патологического материала важно для определения микроорганизма, вызвавшего перитонит, и его чувствительности к антибактериальной терапии. «Золотым стандартом» инструментальной диагностики перитонита являются ультразвуковое исследование, рентгенография и компьютерная томография брюшной полости. Инвазивным методом инструментальной диагностики перитонита является лапароскопия, обладающая 86—100% точностью [7—9].
Лечение перитонита только хирургическое. Согласно национальным клиническим рекомендациям, необходимо проводить оперативное вмешательство в первые 2—6 ч с момента установления диагноза. Основными этапами операции являются: устранение источника перитонита, интраоперационная санация и дренирование брюшной полости, а также назиинтестинальная интубация кишечника [1].
При перитонитах возникают выраженные нарушения иммунитета и механизмов неспецифической резистентности организма пациента, от эффективной коррекции которых во многом зависят результаты лечения. В литературе достаточно широко описаны возможности применения при лечении пациентов с перитонитами ряда иммуномодуляторов, например тактивина, тималина, миелопида, имунофана [10], Галавита [11—13].
Эффективным иммуномодулятором является препарат аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит), который одобрен Минздравом России для применения в широкой практике [13]. Галавит имеет широкий спектр иммуномодулирующей активности, а также обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием. Препарат повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма, сокращает частоту, выраженность и длительность инфекций. Оценка эффективности препарата Галавит проводилась в экспериментальных и клинических исследованиях; препарат приводил к снижению общей летальности и прерыванию каскада патологических процессов, развивающихся при перитоните [11, 12, 14].
Цель исследования — оценка эффективности применения лекарственного препарата аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит) для профилактики развития вторичных осложнений на фоне сниженной реактивности у пациентов с перитонитами.
Материал и методы
В период с марта по апрель 2021 г. было проведено проспективное сравнительное нерандомизированное одноцентровое исследование. В исследование были включены 60 пациентов, проходивших лечение в ФГБУЗ «Клиническая больница №85» ФМБА России. Выборку формировали путем направленного отбора подходящих пациентов.
Критерии включения: возраст старше 18 лет; стационарное лечение в исследовательском центре с подтвержденным диагнозом перитонит (К65 по МКБ-10); подписание формы информированного согласия. Критерии невключения: прием на момент скрининга или в предшествующие 3 мес других лекарственных средств с иммуномодулирующим эффектом; противопоказания для назначения аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит) согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению; наличие на момент включения в исследование дополнительных гнойно-септических осложнений перитонита.
Были сформированы две равночисленные группы (по 30 пациентов в каждой). В основную группу вошли пациенты с перитонитом, получавшие аминодигидрофталазиндион натрия в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение 10 сут в форме внутримышечных инъекций; в контрольную группу — пациенты с перитонитом, получающие только стандартную терапию, которая не включала прием изучаемого препарата.
Собирали клинико-демографические данные, включающие пол, возраст больных, жалобы на момент осмотра, анамнез настоящего заболевания, результаты общего осмотра, сопутствующие заболевания/состояния, перенесенные хирургические вмешательства. При включении пациента в исследование и на 10-е сутки наблюдения проводили лабораторное обследование: клинический анализ крови (уровень гемоглобина), биохимический анализ крови (уровень общего белка, мочевины, креатинина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартанаминотрансферазы (АСТ)), иммунологический анализ крови (T-лимфоциты (CD3+), T-хелперы (CD4+), B-лимфоциты (CD19+), натуральные киллеры (NK-клетки, CD16+/CD56+), активированные лимфоциты (CD3+/HLA-DR+), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), иммуноглобулины E (IgM) и G (IgG)). Однократно при технической возможности при включении в исследование производили бактериологический анализ патологического материала для определения возбудителя перитонита и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Кроме того, на момент включения и на 10-е сутки наблюдения выполняли инструментальное обследование: ультразвуковое исследование брюшной полости, рентгеновскую компьютерную томографию брюшной полости согласно назначению врача. Оценку состояния реанимационных пациентов на момент включения в исследование осуществляли по следующим шкалам: Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessment (Сепсис-обусловленная степень полиорганной недостаточности, SOFA) [15] и Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (Диагностические критерии острых и хронических физиологических нарушений, APACHE II) [16]. Наблюдение за участником исследования происходило в течение 30 сут.
Первичным показателем эффективности лечения (исходом) являлось число пациентов с зарегистрированными дополнительными гнойно-септическими осложнениями в течение 30 сут. Вторичным — количество дней госпитализации (койко-дней). Дополнительными поисковыми переменными эффективности являлись показатели биохимического анализа крови и иммунограммы. Показателем безопасности являлось число участников исследования с нежелательными явлениями на фоне профилактического приема аминодигидрофталазиндиона натрия.
Для анализа данных использовали методы описательной статистики. Статистический анализ количественных переменных в зависимости от распределения производили с использованием критериев Стьюдента, однофакторного дисперсионного анализа, Вилкоксона, Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса. Категориальные данные сравнивали с помощью критериев χ2 Пирсона. Рассчитывали отношение рисков и шансов, а также 95% доверительные интервалы (ДИ) к ним. Определяли медиану и 1-й и 3-й квартили (Me [Q1; Q3]). Уровень статистической значимости для сравнения групп по основному исходу был установлен на уровне 0,05 и приведен с описательными целями. Влияние потенциальных прогностических факторов на исходы было проанализировано с помощью множественной логистической регрессии.
Результаты
В основную и контрольную группы вошли по 30 пациентов. Статистических различий между группами по клинико-демографическим характеристикам на момент включения не было. Средний возраст пациентов в основной группе составил 57,63±16,31 года, в контрольной — 54,53±12,91 года (p=0,418). По полу распределение в группах было следующим: в основной группе — 20 (66,7%) мужчин и 10 (33,3%) женщин, в контрольной — 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин (p=0,188). Сопутствующие имели место у 7 (23,3%) пациентов основной группы и 6 (20%) — контрольной (p=0,754). При госпитализации в реанимационное отделение были определены 18 (60%) пациентов основной группы и 15 (50%) — контрольной (p=0,436). Среди попавших в реанимационное отделение больных по шкале SOFA: 15 (83,3%) пациентов основной группы и 12 (80%) — контрольной группы имели оценку <4 баллов, по 3 (16,7 и 20% соответственно) пациента в обеих группах — >4 баллов, различия между группами были статистически незначимы (p=1,000); по шкале APACHE II: 10 (55,6%) пациентов основной группы и 9 (60%) — контрольной имели оценку <10 баллов, 3 (16,7%) пациента основной группы и 2 (13,3%) — контрольной: от 11 до 20 баллов, 5 (27,8%) пациентов основной группы и 4 (26,7%) — контрольной: от 21 до 30 баллов, пациентов, набравших >30 баллов, не было ни в одной группе (p=0,955).
По уровню гемоглобина пациенты обеих групп были разделены на 2 подгруппы: с уровнем гемоглобина 120 г/л и менее и уровнем гемоглобина >120 г/л. В основной группе оказалось 9 (30%) пациентов с уровнем гемоглобина 120 г/л и менее и 21 (70%) — с гемоглобином >120 г/л, в контрольной группе — 10 (33,3%) и 20 (66,7%) пациентов соответственно (p=0,780). Исходные результаты биохимического анализа крови и иммунограммы пациентов в основной и контрольной группах отражены в табл. 1.
Таблица 1. Исходные результаты биохимического анализа крови и иммунограммы у пациентов обеих групп (Me [Q1; Q3])
| Показатель | Группа | p* | |
| основная | контрольная | ||
| Общий белок, г/л | 67,9 [59,55; 79,15] | 67,55 [60,7; 78,9] | 0,979 |
| Мочевина, ммоль/л | 6,00 [3,10; 3,20] | 6,50 [3,20; 9,70] | 0,755 |
| Креатинин, мкмоль/л | 88,70 [75,55; 126,65] | 93,50 [79,70; 126,65] | 0,709 |
| АЛТ, ммоль/л | 28,00 [23,00; 48,50] | 26,00 [20,50; 36,50] | 0,564 |
| АСТ, ммоль/л | 30,00 [18,50; 56,50] | 26,00 [18,50; 39,00] | 0,450 |
| CD3+, % | 1,39 [0,89; 1,99] | 1,21 [0,84; 1,99] | 0,625 |
| CD4+, % | 1,75 [1,23; 2,66] | 1,84 [1,23; 2,60] | 0,871 |
| CD19+, % | 0,28 [0,16; 0,57] | 0,24 [0,16; 0,39] | 0,657 |
| CD16+/CD56+ | 0,174 [0,11; 0,09] | 0,154 [0,23; 0,23] | 0,515 |
| CD3+/HLA-DR+ | 0,08 [0,05; 0,14] | 0,07 [0,05; 0,14] | 0,722 |
| IgG, BAU/мл | 7,70 [5,30; 11,88] | 8,55 [5,63; 12,1] | 0,574 |
| IgE, BAU/мл | 49,15 [16,56; 152,75] | 49,15 [16,9; 151] | 0,929 |
| ЦИК, усл.ед. | 87,50 [54,00; 191,00] | 92,00 [57,00; 189,00] | 0,790 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: * — критерий Манна—Уитни.
Результаты бактериологического анализа на флору и ее чувствительность к антибактериальным препаратам оказались сопоставимы у пациентов обеих групп наблюдения (табл. 2, 3).
Таблица 2. Данные бактериологического анализа на флору у пациентов обеих групп
| Флора | Статистика | Группа наблюдения | |
| основная (n=22) | контрольная (n=23) | ||
| Escherichia coli | Количество | 11 (50%) | 11 (50%) |
| Pseudomonas aeruginosa | Количество | 5 (22,7%) | 4 (17,4%) |
| Enterococcus faecalis | Количество | 2 (9,1%) | 2 (8,7%) |
| Klebsiella oxytoca | Количество | 2 (9,1%) | 2 (8,7%) |
| Proteus mirabilis | Количество | 1 (4,5%) | 1 (4,3%) |
| Несколько микроорганизмов | Количество | 1 (4,5%) | 3 (13%) |
Таблица 3. Данные бактериологического анализа на чувствительность к антибактериальным препаратам
| Чувствительность к антибактериальным препаратам | Статистика | Группа | |
| основная (n=22) | контрольная (n=23) | ||
| Цефбактам | Количество | 5 (22,8%) | 7 (30,4%) |
| Ампициллин/сульбактам | Количество | 2 (9,1%) | 2 (8,7%) |
| Тигециклин | Количество | 1 (4,5%) | 1 (4,3%) |
| Цефтриаксон | Количество | 3 (13,6%) | 3 (13%) |
| Пиперациллин/тазобактам | Количество | 1 (4,5%) | 2 (8,7%) |
| К нескольким препаратам | Количество | 10 (45,5%) | 8 (34,8%) |
Развитие дополнительных гнойно-септических осложнений при перитонитах было зарегистрировано у 3 (10%) пациентов основной группы и 7 (23,3%) — контрольной (p=0,166). Отношение рисков составило 0,556 (95% ДИ 0,208—1,481), а отношение шансов — 0,365 (95% ДИ 0,085—1,576). Зарегистрированные осложнения представлены в табл. 4. По результатам многофакторной бинарной логистической регрессии выявлено, что только исходный уровень АЛТ в биохимическом анализе крови являлся маркером основного исхода, а отношение шансов и 95% ДИ при ее проведении практически не изменились.
Таблица 4. Зарегистрированные гнойно-септические осложнения у пациентов обеих групп
| Группа | Гнойно-септические осложнения |
| Основная (n=3) | Парадивертикулярный инфильтрат с абсцедированием |
| Забрюшинная флегмона | |
| Сепсис | |
| Контрольная (n=7) | Гнойный оментит. Флегмона передней брюшной стенки. Сепсис |
| Сепсис | |
| Парадивертикулярный инфильтрат с абсцедированием | |
| Абсцесс брюшной полости | |
| Периаппендикулярный абсцесс | |
| Абсцесс брюшной полости | |
| Перфорация дивертикула с абсцедированием |
При анализе вторичной переменной (количество дней госпитализации) было выявлено, что пациенты в обеих группах находились на стационарном лечении схожее количество койко-дней: в основной группе Me [Q1; Q3] была равна 5,00 [3,00; 7,00] койко-дня, а в контрольной — 7,00 [3,75; 10,75] койко-дня (p=0,108).
В основной группе в биохимическом анализе уровень общего белка статистически значимо снизился (p<0,001), уровни мочевины (p=0,820), АЛТ (p=0,673), АСТ (p=0,762) не изменились, уровень креатинина статистически значимо снизился (p=0,014). В иммунограмме уровни CD3+ (p<0,001), CD4+ (p=0,036), CD19+ (p<0,001), CD16+/CD56+ (p<0,001), CD3+/HLA-DR+ (p<0,001), IgG (p<0,001) статистически значимо повысились, в то время как уровни IgE и ЦИК статистически значимо снизились (p<0,001).
В контрольной группе в биохимическом анализе уровень общего белка статистически значимо снизился (p<0,001), уровни мочевины (p=0,922), АЛТ (p=0,905), АСТ не изменились (p=0,516), а уровень креатинина статистически значимо снизился (p=0,026). В иммунологическом анализе уровни CD3+ (p=0,289), CD4+ (p=0,230), CD16+/CD56+ (p=0,728), CD3+/HLA-DR+ (p=0,715), IgG (p=0,35) и ЦИК (p=0,904) статистически значимо не изменились, а уровни CD19+ (p=0,030) и IgE статистически значимо снизились (p=0,021).
Учитывая полную сопоставимость групп исследования, провели сравнение количественных переменных по результатам 10 сут лечения. Статистически значимых различий по биохимическим показателям выявлено не было. Однако были статистические различия по показателям иммунограммы. Так, CD3+, CD4+, CD19+, CD16+/CD56+, CD3+/HLA-DR+, IgG у пациентов основной группы были выше, а уровень ЦИК — ниже, чем в контрольной группе (табл. 5).
Таблица 5. Результаты биохимического анализа крови и иммунограммы на 10-е сутки лечения
| Показатель | Группа наблюдения | p* | |
| основная | контрольная | ||
| Общий белок, г/л | 50,70 [48,30; 61,15] | 51,70 [48,10; 60,00] | 0,803 |
| Мочевина, ммоль/л | 4,60 [3,10; 9,40] | 4,60 [3,55; 9,40] | 0,969 |
| Креатинин, мкмоль/л | 64,50 [44,90; 102,70] | 64,50 [42,95; 102,70] | 0,708 |
| АЛТ, ммоль/л | 35,00 [19,00; 56,00] | 33,00 [16,50; 54,00] | 0,708 |
| АСТ, ммоль/л | 22,20 [20,90; 48,00] | 26,50 [20,95; 54,00] | 0,674 |
| CD3+, % | 2,00 [1,50; 2,37] | 1,60 [1,05; 1,94] | 0,028 |
| CD4+, % | 2,03 [1,89; 3,02] | 1,54 [0,92; 2,23] | 0,023 |
| CD19+, % | 1,32 [1,08; 1,65] | 0,22 [0,11; 0,34] | <0,001 |
| CD16+/CD56+ | 1,24 [1,03; 1,55] | 0,14 [0,08; 0,24] | <0,001 |
| CD3+/HLA-DR+ | 1,15 [1,04; 1,54] | 0,10 [0,04; 0,14] | <0,001 |
| IgG, BAU/мл | 17,00 [13,75; 20,35] | 8,70 [6,25; 10,8] | <0,001 |
| IgE, BAU/мл | 29,40 [10,00; 98,00] | 25,20 [10,80; 45,70] | 0,548 |
| ЦИК, усл.ед. | 64,00 [42,00; 105,00] | 95,00 [74,00; 130,00] | 0,012 |
Нежелательных явлений в процессе профилактического приема препарата аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит) в течение 30 сут приема не наблюдалось.
Обсуждение
В рамках настоящего наблюдательного исследования Галавит показал возможность снижения частоты развития вторичных гнойно-воспалительных осложнений на фоне сниженной реактивности у пациентов с перитонитом в 2 раза по сравнению со стандартной терапией, что является клинически значимым результатом. Однако по причине наблюдательного характера исследования и малой выборки статистически значимые различия по выбранным параметрам эффективности не были найдены, что и не являлось целью исследования. Так, основной исход был зарегистрирован у 3 (10%) пациентов в основной группе и у 7 (23,3%) — в контрольной (p=0,166). Отношение рисков составило 0,556 (95% ДИ 0,208—1,481), отношение шансов — 0,365 (95% ДИ 0,085—1,576). Результаты многофакторной бинарной логистической регрессии выявили, что исходный уровень АЛТ в биохимическом анализе крови являлся маркером данного исхода. Пациенты находились на госпитализации (койко-дни) примерно одинаковое количество дней в обеих группах.
Вместе с тем были получены достоверные, статистически значимые доказательства повышения аминодигидрофталазиндионом натрия (Галавит) активности клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с перитонитами. В основной группе статистически значимо повысились уровни субпопуляций T- и B-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD19+, CD16+/CD56+, CD3+/HLA-DR+), уровень IgG, а уровни IgE и ЦИК статистически значимо снизились. В то время как в контрольной группе значительной положительной динамики по иммунологическим показателям не было. Уровни CD3+, CD4+, CD16+/CD56+, CD3+/HLA-DR+, IgG и ЦИК статистически значимо не изменились, а уровни CD19+ (p=0,03) и IgE статистически значимо снизились. Более того, основная и контрольная группы статистически значимо различались между собой на 10-е сутки лечения по всем иммунологическим показателям, кроме IgE.
Нежелательных явлений в течение 30 сут профилактического приема аминодигидрофталазиндиона натрия не было.
Наблюдательные исследования имеют ряд ограничений, такие как отсутствие контроля за вмешивающимися факторами в виде рандомизации, а также наличие пропущенных данных. Кроме того, небольшая выборка пациентов не позволила выявить статистически значимые различия между группами по основным показателям эффективности. Достаточно широкие ДИ отношения шансов даже при применении множественной логистической регрессии и учета собранных факторов свидетельствуют о том, что могли иметь место дополнительные факторы, влияющие на результат. Эти факторы остались за рамками настоящего наблюдательного исследования и требуют проведения дополнительных исследований. Однако следует отметить, что достоверность данных в исследовании обеспечивалась посредством тщательного сбора результатов анализов, регистрации наиболее частых вмешивающихся факторов, достаточной продолжительности последующего наблюдения и мер по достижению полной записи данных.
В целом результаты настоящего наблюдательного исследования непосредственно применимы к популяции пациентов с перитонитами. Показано, что аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит) обладает иммунокорригирующим действием и способствует профилактике развития гнойно-воспалительных осложнений у пациентов с перитонитами. При его применении в комплексном лечении отмечались коррекция иммунологического статуса в виде достоверного повышения активности T-лимфоцитов, T-хелперов, B-лимфоцитов, натуральных киллеров, уровня иммуноглобулина G, снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, что оказало благоприятные клинические результаты. Кроме того, препарат характеризовался хорошей переносимостью.
Заключение
Аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит) эффективен для профилактики развития дополнительных осложнений на фоне сниженной реактивности у пациентов с перитонитом и более чем двукратно снижает частоту развития гнойно-септических осложнений. Препарат безопасен для профилактики вторичных осложнений у пациентов с перитонитом, поскольку нежелательных явлений в течение терапии не наблюдалось.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.