Введение
Увеальная меланома (УМ) встречается относительно редко, однако является наиболее распространенной первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых, составляя примерно 3—5% всех случаев меланомы и 80% случаев глазной меланомы [1]. Заболеваемость УМ варьируется от менее 1 до более 9 случаев на 1 млн населения в год [2]. У 30—60% пациентов с УМ диагностируют метастазы в печени, что является неблагоприятным фактором прогноза [3—5]. УМ отличается от меланомы кожи более агрессивным клиническим течением и обладает резистентностью к современным схемам системного лекарственного противоопухолевого лечения [6]. Выживаемость пациентов данной группы после обнаружения метастазов в печени редко превышает 12 мес [6].
Высокая частота метастазирования, сопряженная с лекарственной резистентностью больных УМ, заставляет искать новые методы лечения пациентов данной категории. Одним их способов воздействия на опухоль при метастатическом поражении печени является регионарная химиотерапия, которая позволяет ограничить системную токсичность, одновременно увеличивая концентрацию цитостатичекого препарата в опухоли, и, таким образом, может играть важную роль в лечении больных с нерезектабельными опухолями печени.
По механизму введения агента регионарную химиотерапию печени разделяют на трансартериальную химиоэмболизацию, иммуноэмболизацию, радиоэмболизацию, инфузию в печеночную артерию и изолированную химиоперфузию печени (ИХП) [1, 7]. В первом случае химиопрепарат вводится в один из сосудов, кровоснабжающих печень, и попадает в системное русло, что ограничивает максимально применимую дозу. При проведении ИХП производится сосудистая изоляция печени, кровоснабжение осуществляется по замкнутому контуру, химиопрепарат не попадает в системное русло, таким образом, возможно применение более высоких, чем при химиоинфузии, доз цитостатиков.
Данные методы имеют важные преимущества при лечении метастазов в печени, которые заключаются в более точном воздействии на опухоль как на макроскопическом, так и на микроскопическом уровне.
Представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность ИХП в сочетании с иммунотерапией пембролизумабом.
Клиническое наблюдение
Пациентка Ц., 70 лет, ECOG 0 (т.е. она может выполнять все те же функции, что и до начала развития злокачественной опухоли), обратилась в консультативную поликлинику Костромского клинического онкологического диспансера с жалобами на слабость, снижение массы тела на 5 кг в течение последних 3 мес. Из анамнеза известно, что 15 лет назад была произведена энуклеация правого глаза по поводу УМ. Выполнена компьютерная томография органов живота с внутривенным болюсным контрастированием, при которой выявлены множественные билобарные образования в печени (рис. 1). Далее была осуществлена трепан-биопсия печени под УЗ-навигацией. Гистологическое заключение: метастатическая меланома. После анализа предшествующей медицинской документации и проведения комплексного обследования (МРТ головы, ПЭТ-КТ с ФДГ) установлен диагноз: «Увеальная меланома pT2N0MoG2. Состояние после энуклеации правого глаза. Прогрессирование заболевания — изолированное множественное билобарное метастатическое поражение печени».
Рис. 1. Компьютерные томограммы органов брюшной полости (аксиальная реконструкция) до ИХП.
Клиническая ситуация обсуждена на расширенном междисциплинарном консилиуме с участием ведущих сотрудников НМИЦ радиологии Минздрава России. Принимая во внимание клиническую ситуацию, отсутствие экстрапеченочного метастазирования, удовлетворительный функциональный статус пациентки, учитывая международные клинические рекомендации, совместный консилиум рекомендовал проведение изолированной перфузии печени с мелфаланом. Проведение ИХП одобрено решением локального этического комитета МРНЦ им. А.Ф. Цыба. Получено письменное информированное добровольное согласие пациентки на проведение рекомендованного консилиумом лечения.
Согласно решению консилиума, в 2020 г. пациентке выполнена запланированная процедура ИХП мелфаланом в дозе 100 мг в течение 60 мин через печеночную артерию в условиях кава-портокавального окольного кровообращения с оксигенацией и согреванием перфузата до 40°C (рис. 2). Техника выполнения подробно описана в [7].
Рис. 2. Схема канюляции и сформированных временных контуров искусственного кровообращения при выполнении ИХП.
Сплошная линия — перфузионный контур, пунктирная линия — контур окольного кровообращения, жирные линии — зажимы на сосудах, стрелки — направление тока жидкости, ¢ — центрифужный насос окольного кровообращения, ¥ — роликовый насос подачи в гастродуоденальную артерию, £ — кардиотом, § — оксигенатор, совмещенный с теплообменником, ◄ — чревная культя гастродуоденальной артерии, 
— общая печеночная артерия, 
— воротная вена.
Утечка из перфузионного контура в системный кровоток исключалась при помощи теста с флуоресцирующим красителем индоцианином зеленым, который вводили в перфузионный контур после начала перфузии и перед введением в контур химиопрепарата. При освещении светом с длиной волны 830 нм ткани и магистрали, в которые попадает перфузат, флуоресцируют. Если флуоресценция обнаруживается в магистралях шунтирующего контура или в тканях за пределами печени, то констатируется утечка из перфузионного контура и проводится поиск сообщения между перфузионным контуром и системным кровотоком. В данном наблюдении утечки не отмечено.
После операции пациентка находилась под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии в течение 3 сут. На 4-е сутки переведена в хирургическое отделение. Послеоперационный период протекал без осложнений со стороны области хирургического вмешательства, отмечена печеночная и гематологическая токсичность по National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0 II и IV степени соответственно. Полученные результаты ИХП представлены в таблице.
Непосредственные результаты ИХП мелфаланом
| Параметр | Значение |
| Длительность операции, мин | 340 |
| Время сосудистой мобилизации печени*, мин | 83 |
| Длительность перфузии, мин | 60 |
| Осложнения по Clavien—Dindo (III—IV) | Нет |
| Время нахождения в реанимации, койко-дни | 3 |
| Время нахождения в стационаре после операции, койко-дни** | 17 |
| АЛТ, АСТ в 1-е сутки, Ед/мл | 58/108 |
| АЛТ, АСТ на 2-е сутки, Ед/мл | 36/53 |
| Длительность цитолитического синдрома, сут | 5 |
| Длительность гематологической токсичности***, сут | 11 |
| Общая доза филграстима (30 млн Ед)**** | 7 |
Примечание. * — время, затраченное на мобилизацию печени и нижней полой вены от забрюшинного пространства и подготовку сосудов к канюляции; ** — обусловлено гематологической токсичностью; *** — IV степень по National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0; **** — вводили не более 30 млн Ед/сут.
Через 1 мес после выписки выполнена КТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием. Констатировано уменьшение таргетных очагов на 35%, что соответствует частичному ответу на полученное лечение по критериям RECIST 1.1. Учитывая неполный (частичный) ответ на ИХП, междисциплинарный консилиум с участием ведущих сотрудников НМИЦ радиологии Минздрава России назначил пациентке иммуноонкологическую терапию пембролизумабом в дозе 400 мг. Проведено 15 курсов. В период проведения иммуноонкологической терапии пациентке выполняли КТ органов груди и живота с внутривенным контрастированием несколько раз: на 6-й, 10-й, 15-й и 20-й месяцы после ИХП. При этом констатировано отсутствие изменений размеров таргетных очагов и отсутствие появления новых (рис. 3).
Рис. 3. Компьютерные томограммы органов брюшной полости (аксиальная реконструкция).
Сравнение результатов КТ до ИХП (справа) и через 15 мес после ИХП на фоне иммуноонкологической терапии пембролизумабом (слева). Стрелками обозначены таргетные очаги.
В настоящее время пациентка продолжает получать иммунотерапию с КТ-контролем каждые полгода.
Обсуждение
Общепринятым лечением при изолированном поражении печени метастазами УМ в настоящее время является системная терапия (химиотерапия и иммунотерапия), резекция печени, трансартериальная химиоэмболизация через артерии печени [8]. Отдаленная выживаемость при хирургической резекции R0 составляет 38 мес, что является лучшими результатами лечения [9]. Однако до 90% метастазов УМ в печень являются нерезектабельными ввиду их билобарного расположения [10]. Недавний метаанализ, включивший 912 пациентов с нерезектабельными метастазами УМ в печень, показал, что выживаемость без прогрессирования была значительно выше в группе локальной химиотерапии по сравнению с химиотерапией, иммунотерапией и таргетной терапией [8]. К основным методам локальной терапии, применяемым при метастазах УМ в печень, относятся трансартериальная химиоэмболизация, радиоэмболизация и изолированная химиоперфузия печени [11]. Медиана общей выживаемости при применении трансартериальной химиоэмболизации через артерии печени составляет 14—18 мес [12—14]. Радиоэмболизация показывает медиану общей выживаемости в диапазоне 15—26 мес [15, 16]. В недавнем метаанализе было показано, что применение ИХП при метастатической УМ дает один из самых высоких показателей медианы общей выживаемости — 17,1—24 мес [17].
В период между 1994 и 1999 гг. проведено одно из первых исследований оценки эффективности ИХП при неоперабельных метастазах УМ. В работе H.R. Alexander и соавт., в которой применяли мелфалан в монорежиме, проанализированы результаты лечения 29 пациентов с метастазами УМ в печень. Общий уровень ответа составил 62%, 10% ответов были полными. Медиана выживаемости составила 12 мес, а общая выживаемость — 12,1 мес. При этом не было ни одного случая смерти, связанного с лечением. Самым частым осложнением являлось токсическое поражение печени — 65% случаев [6, 7, 20, 21].
В исследовании S.L. Noter и соавт., где ИХП применяли для лечения метастазов в печени меланомы глаза с использованием фиксированной дозы мелфалана (200 мг) получены аналогичные результаты: общий уровень ответа составил 50% (все частичные), медиана выживаемости — 6,7 мес, общая выживаемость — 9,9 мес. Последующие результаты этого центра у 19 пациентов с метастазами меланомы глаза, перенесших ИХП, были следующими: уровень ответа — 33%, медиана выживаемости — 8,2 мес, общая выживаемость — 10 мес [18]. В публикации группы под руководством R. Olofsson Bagge, посвященной долгосрочному наблюдению за 68 пациентами после ИХП мелфаланом, получены еще более многообещающие онкологические результаты, несмотря на более высокие показатели неблагоприятного послеоперационного течения. 30-суточная послеоперационная летальность составила 7% (по причине печеночной недостаточности), осложнения III и IV класса по Clavien—Dindo — 9,5%. В то же время ответ опухолевого поражения на лечение составил 67%, полный ответ — 20%, общая выживаемость — 24,4 мес: от 14 мес при прогрессировании через 8—12 нед после ИХП до 27 мес при полном ответе [19].
Наш опыт проведения ИХП при УМ насчитывает 38 пациентов со сроком наблюдения от 0 до 22 мес. Представленный клинический случай описывает наблюдение за первой пациенткой в серии исследований, соответственно, в этом случае период наблюдения наибольший.
На основании проведенных выше исследований общая частота ответа метастатического поражения печени меланомой глаза при проведении ИХП превышает 50%. Данные результаты превосходят результаты при системном лечении и других видах регионарной химиотерапии в ряде исследований. ИХП представляет собой многообещающую локорегионарную методику контроля метастазов УМ, потенциальные преимущества выживаемости при ее применении в настоящее время изучаются в рандомизированных клинических исследованиях [22—24].
Заключение
ИХП мелфаланом является безопасным методом регионарной химиотерапии, применение которого целесообразно у больных с изолированным нерезектабельным поражением печени метастазами УМ. Представленное клиническое наблюдение показывает высокую эффективность ИХП в сочетании с иммунотерапией, что выражается в 22-месячной ремиссии заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.